专利名称：镇痛化合物、组合物及其应用的制作方法
镇痛化合物、组合物及其应用相关申请的交叉参考本申请在35U. S. C. § 119(e)的规定下对2010年3月10日提交的美国临时申请61/312，482号和2010年8月31日提交的61/378，781号享有优先权，在此将这些申请的全部内容引入作为参考。发明背景
疼痛被定义为不悦的感官和情感体验。但是，疼痛可提供信息并且具有作用。例如，伤害性疼痛通常指示创伤(例如，组织损伤)，并且这种疼痛一般导致动物或人的逃避或保护行为，从而免除其自身或防止其自身进一步暴露于伤害。但是，炎症、细胞和神经元损伤以及源自创伤或疾病的其他过程可导致慢性病理疼痛状态和敏感性增强——被称为痛觉增敏，其中疼痛的感知被放大。在这种情况下，需要治疗疼痛和痛觉增敏的新化合物、新方法和新发明。在一些情况下，如外科手术，可能需要伤害性疼痛的减少或消除，并可应用施予镇痛。已知多种化合物和药物有效减轻伤害性疼痛，并且一些为诸如阿片样物质(opioids)的镇痛剂。手术后，源自手术的疼痛，例如如切口位置处或附近的疼痛是常见的。在这种情况下，需要减轻疼痛，因此需要治疗手术后和切口疼痛的新化合物、新方法和新发明。给予阿片样物质治疗疼痛众所周知，并且是常用的药物治疗。不幸的是，对阿片样物质的抗性(快速耐受性)和阿片样物质引起的痛觉增敏可通常在治疗过程中产生。在这种患者中，需要逐渐升高的阿片样物质剂量以提供可接受的疼痛减轻水平。给予这些升高剂量却可造成不利副作用，暗含阿片样物质相关的安全问题。阿片样物质给予相关的副作用可包括呼吸抑制、便秘、恶心和呕吐。安全问题包括产生依赖性的可能性、治疗停止后遭受撤退反应(停药withdrawal)和滥用的可能性。快速耐受性是重复给予药物如麻醉性镇痛剂导致该药物效力的迅速出现和显著降低的现象。在阿片样物质引起的痛觉增敏中，延长给予阿片样物质还导致疼痛反而增加或对被认为与原创伤或伤害无关的刺激的过敏性。阿片样物质引起的快速耐受性和阿片样物质引起的痛觉增敏已被很好地记录于伤害感受动物模型和人临床试验中。这些现象显示对于疼痛治疗巨大的临床挑战，因此需要治疗疼痛和/或减轻痛觉增敏和抗性的新化合物、新方法和新发明。活性氧物质(ROS)和活性氮物质(RNS)是高活性小分子，其包含，例如，氧离子和自由基如过氧基、羟基和其他物质如过氧亚硝酸根(00N0_)。过氧亚硝酸根是超氧基(02_)与一氧化氮(_N0)之间相互作用的产物。在细胞中，ROS和RNS作为正常代谢的副产物正常形成，但其也对多种疾病的发病机理具有重要影响，包括影响肺、中枢神经系统和骨骼肌的疾病。此外，在压力时间期间(如，例如，缺氧)，ROS和/或RNS水平可显著增加，其可导致细胞组分损伤。过氧亚硝酸根的活性已在阿片制剂引起的抗伤害(疼痛)抗性(快速耐受性)的产生中得到暗示(Muscoli et al. ,2007, J Clin Invest 117:3530-3539)。在 2007，Muscoli提出，过氧亚硝酸根形成是麻醉性镇痛剂快速耐受性产生的的关键途径。之前在减少过氧亚硝酸根的损害效应方面的尝试集中在类黄酮和更简单的酚类，其中一些已被证明在给予动物和人类时无效或有毒(Olmos et al. ,2007,Med Res Rev27:1-64 ；Choi et al.，2002, Phytother Res 16:232-235)。因此，共同需要减少活性氧/氮物质如过氧亚硝酸根的水平或活性的新化合物、新方法和新发明。因此，需要保持或延长阿片样物质的镇痛而无需阿片样物质剂量增加的化合物、组合物和方法。类似地，需要对于阿片样物质治疗剂量节省的化合物、组合物和方法。本发明满足这些需求。发明概述本发明包括根据式I所示的化合物或其盐
权利要求
1.根据式I所示的化合物或其盐
2.权利要求I所述的化合物，其中R1和R2是CH3。
3.权利要求I所述的化合物，其中所述根据式I所示的化合物选自(S)-2-(2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(R) -2- (2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(R) -2- (2-羟基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (4-氟-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (3，5-二氯-2-羟基-4-甲基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (5-叔丁基-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (2-羟基-4-甲氧基羰基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (5-乙磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (4-氯-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(R) -2- (2-羟基-5-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸、(S) -2- (2-羟基-5-氯苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S)-2-(2-羟基-5-氯苯基氨基)-噻唑啉-5，5-二甲基-4-羧酸、(S)-2-(2-羟基-5-甲基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (2-羟基-5-甲基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2-(2-羟基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (2-羟基-4-甲氧基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (4-氯-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (2-羟基-5-硝基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S) -2- (2-羟基-5-硝基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(S) -2- (5-乙磺酰基-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(S)-2-(5-乙磺酰基-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸、(R)-2-(2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸甲酯、(S)-2-(2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(R)-2-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸甲酯、(S) -2- (4-氯-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、(R) _2_ (4-氯-2-羟基苯基氨基)-噻唑啉-4-羧酸和(R) -2- (2-羟基苯基氨基)-噻唑啉_5，5- 二甲基-4-羧酸甲酯、其混合物和其盐。
4.制备根据式I所示的化合物或其盐的方法，所述方法包括 a)使根据式A所示的化合物
5.制备根据式I所示的化合物或其盐的方法，所述方法包括 使根据式A所示的化合物
6.在需要的对象中减少实现疼痛减轻所需的麻醉性镇痛剂剂量的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种根据式I所示的化合物或其盐的步骤，
7.权利要求6所述的方法，其中所述化合物以治疗性给药方案或预处理给药方案给予。
8.权利要求6所述的方法，其中所述对象是人。
9.在需要的对象中延长麻醉性镇痛剂的作用或镇痛效力持续时间的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种根据式I所示的化合物或其盐的步骤，
10.权利要求9所述的方法，其中所述化合物以治疗性给药方案或预处理给药方案给予。
11.权利要求9所述的方法，其中所述对象是人。
12.在需要的对象中防止快速耐受性的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种根据式I所示的化合物或其盐的步骤，
13.权利要求12所述的方法，其中所述以化合物治疗性给药方案或预处理给药方案给予。
14.权利要求12所述的方法，其中所述对象是人。
15.在需要的对象中减少活性氧物质和活性氮物质的活性水平的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种根据式I所示的化合物或其盐的步骤，
16.权利要求15所述的方法，其中所述活性氧物质是过氧亚硝酸根。
17.权利要求15所述的方法，其中所述对象出现选自如下的至少一种疾病的症状中风、心肌梗塞、慢性心力衰竭、循环性休克、慢性炎性疾病、癌症、神经生成性疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病、麻醉性镇痛剂快速耐受性、胰腺炎疼痛、成瘾行为和高血压。
18.权利要求15所述的方法，其中所述化合物以治疗性给药方案或预处理给药方案给予。
19.权利要求15所述的方法，其中所述活性氧物质的活性水平通过减少活性氧物质产生而降低。
20.权利要求15所述的方法，其中所述对象是人。
全文摘要
本发明涉及减少对其有需要的对象的疼痛的化合物、组合物和方法，包括给予本文所述的化合物和组合物。
文档编号A61K31/425GK102858176SQ201180019950
公开日2013年1月2日 申请日期2011年3月8日 优先权日2010年3月10日
发明者J·C·玛尼昂, S·L·达克斯 申请人:加林制药公司