专利名称：用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及淀粉样变性的治疗。更具体地，本发明涉及I-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作为能够使转甲状腺素蛋白的四聚体天然状态稳定化的试剂的用途，其用于预防和治疗淀粉样变性。
背景技术：
淀粉样变性是由不溶性的异常纤丝的细胞外沉积造成的严重疾病。全身性的淀粉样变性(具有在内脏、血管和结缔组织中的沉着物)通常是致命的，这在发达国家中造成约 1/1000的死亡。在下述情况下，沉积淀粉样蛋白(i)当持续暴露于正常或增加浓度的正常的、潜在的淀粉样蛋白形成蛋白时；(ii)当作为获得性疾病的后果而生成异常的淀粉样蛋白形成蛋白时；或(iii)当基因突变编码淀粉样蛋白形成变体蛋白时。微纤维生成源自纤丝前体蛋白的天然折叠的稳定性降低，所以在生理条件下，它停留在部分未折叠的中间状态，聚集成为稳定的淀粉样蛋白纤丝。野生型-转甲状腺素蛋白(WT-TTR)是正常血浆蛋白，由肝细胞和脉络丛合成，其运输甲状腺激素和视黄醇结合蛋白。TTR是固有地淀粉样蛋白形成的，并在年龄超过80岁的所有个体中形成具有不确定临床意义的微小淀粉样沉着物。也可以发生在心脏中的大量沉着物，造成致命的老年全身性淀粉样变性(SSA)。报道的>80种不同点突变中的大多数会显著增强野生型转甲状腺素蛋白的固有的淀粉样蛋白形成性(amyloidogenicity),所述点突变编码转甲状腺素蛋白序列中的单个残基置换。这些突变会造成常染色体显性的成年人发作的遗传性淀粉样变性，后者是在全世界影响约10，000名患者的通常致命的病症。所述疾病主要分成2大组家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)。淀粉样蛋白形成突变发生在所有人种群中，但是最常见的V30M簇集在3个地理集中点葡萄牙北部、瑞典北部和日本局部。其它常见的淀粉样蛋白形成变体是T60A、L58H、L55P、I84S和V112I。在迄今鉴别的TTR的病原性变体中，V122I变体是特别重要的，因为被3-4%的非洲裔美国人携带130万人，包括13，000个该突变纯合的个体。它是该群体中仅次于镰刀状细胞血红蛋白的第二最常见的病原性突变。变体V122I与心脏的转甲状腺素蛋白淀粉样变性特别相关，后者呈现为由限制型心肌病导致的渐进性的、最终致命的心力衰竭。所述病状很少被怀疑，通常被误诊为冠心病。迄今为止，仅可得到FAP的治疗，即由患者肝脏的外科手术替换介导的基因疗法，所述肝脏是向血流中分泌发生错误折叠的TTR的器官。该方案的缺点包括它对供体和受体的侵袭力，需要终生的免疫抑制，和对尚不清楚原因的一些突变的有限有效性。目前，就与WT-TTR沉积有关的SSA而言，或就FAC而言，尚不存在有效的治疗。
因此，所有基于TTR的淀粉样蛋白疾病的小分子治疗策略是非常有利的。可能治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的最常见的方案已经是，鉴别能够使天然的TTR四聚体结构稳定化的小分子配体，并从而阻止TTR解离成单体，所述单体又易于错误装配，导致产生纤丝的聚集。在理论上，良好的微纤维生成抑制剂应当以高亲和力结合，缓慢地解离，并表现出对血液中的TTR的高结合选择性。例如，已经证实，诸如双氯芬酸、氟芬那酸、双氯芬酸、氟比洛芬和二氟尼柳等几种非甾体抗炎药(NSAIDS)会起TTR的四聚体结构的稳定剂的作用，从而在体外抑制TTR淀粉样蛋白纤丝的形成。但是，因为所述药物是环加氧酶-2抑制剂，它们的长期给药会导致胃肠道副作用。已知诸如反式-白藜芦醇等多酚会特异性地结合TTR的甲状腺素结合位点(Klabunde等人，Nat. Struct Biol 2000,7,312)。但是,也已知所述类型的药物是非常非 特异性的，它们可能具有低生物利用度，且可能具有几种附属效应。在TO 2004/056315,WO 2006/086517,WO 2007022138 和 WO 2009/040405 中，描述了能够实现TTR结合的其它衍生物。考虑到上述因素，仍然需要更有效的结合TTR的产品，所述产品在人类中具有确定的安全性特征，并因此可以用于治疗TTR淀粉样变性。WO 2004/074232和WO 2004/073705公开了神经变性疾病(诸如阿尔茨海默氏病)的治疗剂。现在已经发现，在其中描述的某些卤素衍生物可以有效地用于预防和/或治疗TTR淀粉样变性。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性疾病的通式(I)化合物
权利要求
1.用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性疾病的通式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述疾病选自老年全身性淀粉样变性、家族性淀粉样变性多神经病和家族性淀粉样变性心肌病。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉样变性多神经病的特征在于V30M突变。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉样变性心肌病的特征在于V122I突变。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R3是氯。
6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(II)
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是!1，且R2是甲基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其选自 2-(3’，5’ - 二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸； 2-甲基_(3’，5’ -二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸(CHF 4795);和 (3’，5’ - 二氯-2-氟联苯-4-基)环丙焼羧酸。
11.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(III)
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是1且R2是甲基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其选自 . 2-(3’，4’ - 二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸； . 2-甲基_(3’，4’ - 二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；和 I-(3’ , 4’ - 二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烧羧酸(CHF 5074)。
16.根据权利要求15所述的化合物，它是1-(3’，4’_二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸。
全文摘要
本发明涉及1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作为能够稳定化转甲状腺素蛋白的四聚体天然状态的试剂的用途，其用于预防和治疗淀粉样变性。
文档编号A61K31/19GK102844290SQ201180019765
公开日2012年12月26日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月21日
发明者B·P·爱姆比姆博, G·威尔莱蒂, R·波尔尼 申请人:奇斯药制品公司