治疗视黄醇相关性疾病的方法和化合物的制作方法

专利名称：：治疗视黄醇相关性疾病的方法和化合物的制作方法
技术领域：
：本文所述的方法和组合物涉及通过调节个体体内血清视黄醇、视黄醇结合蛋白(retinol-bindingprotein,RBP)和/或转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)的活性或可用性来治疗所述个体的视黄醇相关性疾病。
背景技术：
：类视黄醇是维持正常生长、发育、免疫力、繁殖、视力和其它生理过程的必需物质。相反，类视黄醇的异常产生或加工则与疾病过程的表现相关。举例来说，全世界有超过一亿名儿童缺乏维生素A，从而导致这些儿童失明和死亡。目标器官和组织(例如眼睛)中的维生素A含量过高也可能会引起多种视网膜疾病，包括黄斑退化。一般称为玻璃体视网膜疾病的多种病状可能会影响位于眼睛后部的玻璃体和视网膜，包括视网膜病变以及黄斑退化和黄斑营养不良。黄斑退化是一组眼病，其为美国55岁和55岁以上人群失明的主导原因，影响了超过一千万美国人。一些研究预测，在未来十年里，新增黄斑退化病例的数量将增加6倍，呈现出流行病特征。年龄相关性黄斑变性或营养不良(一种特殊的衰竭性疾病)会导致视力逐渐减退，并最终严重损害中心视觉。年龄相关性黄斑变性可分为两大类湿性和干性。干性黄斑变性在所有病例中占约90%，也称为萎缩性、非渗出性(nonexudative)或玻璃膜疣性(drusenoid)黄斑变性。在干性黄斑变性中，玻璃膜疣(drusen)通常在视网膜RPE组织的下方积累。当玻璃膜疣干扰黄斑中的光感受器功能时，则可能会出现视力减退。这种黄斑变性形式会导致视力在许多年里逐渐减退。湿性黄斑变性在病例中占约10%，也称为脉络膜新血管形成、视网膜下新血管形成、渗出性或盘状变性。在湿性黄斑变性中，在黄斑下方会形成异常血管生长，这些血管会将血液和流体渗漏到黄斑中，并损伤光感受器细胞。研究证实，干性黄斑变性会引起湿性黄斑变性。湿性黄斑变性可能迅速进展，并对中心视觉造成严重损害。
发明内容本文提供治疗人类个体或患者的视网膜相关性疾病的方法、化合物和组合物。所述疾病为黄斑变性、黄斑营养不良和视网膜营养不良，包括干性黄斑变性、地图样萎缩(geographicatrophy)和/或光感受器变性。本文还提供治疗人类个体或患者的高视黄醇血症(hyperretinolemia)(血清视黄醇含量过高)的方法、化合物和组合物。本文还提供降低人类个体或患者体内的血清视黄醇、血清RBP(视黄醇结合蛋白)和/或血清TTR(转甲状腺素蛋白)含量的方法、化合物和组合物。本文还提供治疗玻璃体视网膜疾病以降低患者体内的血清视黄醇含量的方法、化合物和组合物。在一些实施例中，玻璃体视网膜疾病是黄斑变性、黄斑营养不良和视网膜营养不良。在一些实施例中，玻璃体视网膜疾病是干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变和/或色素性视网膜炎。一方面是一种医药组合物，其包含式(I)化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述医药组合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服医药组合物。一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构的化合物ciTlz\式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H或G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1为H或(C1-C6)烷基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述医药组合物是用于全身性投予式(II)化合物的口服医药组合物。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中A为0)的化合物。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中B为-(CH2)n并且η为1到6，或B为-(C3-C8)环烷基)的化合物。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-0R或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R)的化合物。一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中A为0，B为(C3-C8)环烷基，E为(C=O)-OR,并且R为H)的化合物。在另一个实施例中，B为环己基，并且R为H。在又一个实施例中，B为环戊基，并且R为H。另一个实施例是一种具有结构的化合物。另一个实施例是一种具有结构的化合物。一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中的化合物。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中E为(C=O)-OR)的化合物。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中R为H)的化合物。另一个实施例是一种组合物，其包含选自由以下组成的群组的式(I)化合物5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羟苯基)戊酰胺、7-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羟苯基)庚酰胺、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸、4-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊酰胺基)苯甲酸、5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸、4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁酸、2-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊基)乙酸、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)庚酸、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酰胺、3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环己烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯基氨基)甲基)环戊酰胺、4-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酰胺基)苯甲酸和5-(2-叔丁基-4-氯苯硫基)戊酸。一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其抑制视黄醇_视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中所述抑制的IC5(I值小于约5yM。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其中抑制的IC5(I值小于约1PM。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其对细胞色素P45(l的抑制小于约50%。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其对细胞色素&5(|的抑制小于约10%。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其中所述式(I)化合物可用于治疗玻璃体视网膜疾病。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其中所述玻璃体视网膜疾病选自由以下组成的群组；干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变和色素性视网膜炎。一方面是一种医药组合物，其包含式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2_C7)杂烷基、-(C3_C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。在一个实施例中，所述医药组合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服医药组合物。一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构的化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。在一个实施例中，所述医药组合物是用于全身性投予式(II)化合物的口服医药组合物。一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中A为0，B为(C3-C8)环烷基，E为(C=O)-OR并且R为H)的化合物，或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中A为0，B为环己基并且R为H)的化合物，或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有式(II)结构(其中A为0，B为环戊基并且R为H)的化合物，或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有结构的化合物，或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。另一个实施例是一种医药组合物，其包含具有结构化合物，或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。另一个实施例是一种包含式(I)化合物的医药组合物，其中所述组合物的量足以调节哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇的含量或活性。一方面是一种治疗有需要的患者的干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变或色素性视网膜炎的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗有需要的患者的干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变和色素性视网膜炎的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。—方面是一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式⑴化合物式⑴·’其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可调节哺乳动物体内视黄醇结合蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可调节哺乳动物体内视黄醇结合蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中视黄醇结合蛋白为RBP4。另一个实施例是一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述玻璃体视网膜疾病为干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变和色素性视网膜炎。一方面是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可调节哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一方面是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物可调节哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述血清视黄醇结合蛋白为RBP4。一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的转录。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的翻译。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制视黄醇与视黄醇结合蛋白的结合。一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制视黄醇结合蛋白与转甲状腺素蛋白的结合。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可增加哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的清除率。一方面是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中A为0、ΝΗ或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述视黄醇相关性疾病为骨肥大、特发性颅内压增高、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和阿尔斯特伦-海尔格伦综合症(Alstrom-Hallgrensyndrome)。一方面是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物不直接调节视循环中的酶或蛋白质的活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物不直接调节视循环中的酶或蛋白质的活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不直接抑制或结合视循环中的酶或蛋白质。另一个实施例是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不影响视紫红质再生速率。另一个实施例是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物不会使暗适应延迟恶化。另一个实施例是一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可限制地图样萎缩或光感受器变性的扩散。一方面是一种治疗高视黄醇血症的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、_(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种治疗高视黄醇血症的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、_(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种治疗高视黄醇血症的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物，其中高视黄醇血症与玻璃体视网膜疾病有关。另一个实施例是一种治疗高视黄醇血症的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物，其中高视黄醇血症与糖尿病或阿尔茨海默氏病有关。一方面是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)化合物式(II);式(I)其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于约5μM。在一个实施例中，有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物可抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于约5μΜ。在一个实施例中，有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中抑制的IC5tl值小于约1μMo另一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，并且其中所述式(I)或式(II)化合物进一步对细胞色素P45tl的抑制小于约50%。另一个实施例是一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，并且其中所述式(I)或式(II)化合物进一步对细胞色素P45tl的抑制小于约10%。一方面是一种治疗哺乳动物的I型或II型糖尿病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可调节哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种治疗哺乳动物的I型或II型糖尿病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物可调节哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一方面是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(I)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(II)化合物其中；A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。在一个实施例中，治疗有效量的式(II)化合物是以口服医药组合物的形式提供，以便全身性投予所述化合物。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述哺乳动物为人类。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述血清视黄醇或眼组织视黄醇含量降低至少20%。另一个实施例是一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予有效量的式(I)或式(II)化合物，进一步包含投予至少一种选自由以下组成的群组的额外药剂一氧化氮产生诱导剂、消炎剂、生理学上可接受的抗氧化剂、生理学上可接受的矿物质、带负电荷磷脂、类胡萝卜素、他汀(Statin)、抗血管形成药、基质金属蛋白酶抑制剂、白藜芦醇和其它反式芪化合物，以及13-顺式视黄酸。一方面是一种组合物，其包含式(I)化合物式(I);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；条件是-(C2-C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)烧基-(C=0)_0R、_(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、经取代杂芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(O)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基、C1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(0)NR2R3,-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3,条件是杂芳基不能含有氮原子；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；X为卤素；条件是E不能为或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。一个实施例是一种组合物，其包含式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；条件是-(C2-C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D为叔丁基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)烧基-(C=0)-OR、-(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基^1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；X为Cl；条件是所述式(I)化合物不能为二聚体；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。一种医药组合物，其包含式(I)化合物式(I);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；条件是-(C2-C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、-O(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-O(C=0)-;D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)烧基-(C=0)-OR、-(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基^1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；X为卤素；条件是所述式(I)化合物不能为二聚体；和医药学上可接受的载剂或赋形剂。在一个实施例中，所述医药组合物是用于全身性投予式(I)化合物的口服医药组合物。一些实施例是E为(C=0)-0R、-0-(C=0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=OPNR1R的组合物。其它实施例是X为Cl并且D为异丙基、叔丁基或环丙基的组合物。其它实施例是D为叔丁基并且X为Cl的组合物。一些实施例是B为-(CH2)n并且η为1到6或B为-(C3-C8)环烷基的组合物。一些实施例是A为0的组合物。其它实施例是A为NH或S的组合物。一些实施例是本文所述的治疗方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的组合物，所述组合物具有式(I)化合物式⑴；其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；条件是-(C2-C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、-O(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-O(C=0)-;D为叔丁基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)烧基-(C=0)-OR、-(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基^1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1、-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；X为Cl;条件是所述式(I)化合物不能为二聚体；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。一方面是一种式(I)化合物式(I)；其中A为0；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；条件是-(C2-C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-S-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、"(C=Ο)·1-、S(=OhNR1-、-NR1S(=0)2、-0(C=0)NR1-^-NR1(C=0)0-、_0(C=0)0-、-NR1(C=0)NR1-,-^=0)0-、-0(C=0)-;D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-O-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(CfC7)烧基-(C=0)-OR、-(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基^1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、-(C2-C7)烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；且X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。—些实施例是一种B为-(CH2)n并且η为1到6或B为-(C3-C8)环烷基的式(I)化合物。在其它实施例中，E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=O)-NR1K-(C1-C7)烷基-(C=O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=O)-·1!。其它实施例是一种D为异丙基、叔丁基或环丙基的式(I)化合物。在一些实施例中，X为Cl，并且D为叔丁基。另一方面是一种式(I)化合物式⑴；其中A为NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R^NR1-(C=0)-R、_(C「C7)烧基-(C=0)_0R、_(C「C7)烧基_(C=0)-NR1I^CfC4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基、C1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3,-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、-(C2-C7)烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；R1为H或(C1-C6)烷基；且X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。一些实施例是一种B为-(CH2)n并且n为1到6或B为-(C3-C8)环烷基的式(I)化合物。在其它实施例中，E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=O)-NR1K-(C1-C7)烷基-(C=O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=O)-·1!。其它实施例是一种D为异丙基、叔丁基或环丙基的式(I)化合物。在一些实施例中，X为Cl，并且D为叔丁基。本文所述的方法、化合物和组合物的其它目的、特征和优势将会从以下具体实施方式变得明显。然而，应了解，具体实施方式和具体实例尽管描述了具体实施例，但只是出于说明目的提供。图1.测试化合物相比于维甲酰酚胺(fenretinide；HPR)的剂量反应关系。数据显示，在破坏RBP4-TTR相互作用方面，测试化合物(化学结构与式I一致)的功效约为HPR的7倍(分别为IC50=0.1与IC50=0.7)。图2.血清视黄醇的HPLC分析。用DMSO或具有式I结构的化合物处理小鼠。从尾静脉收集全血，并制备血清。利用HPLC分析血清样品。显示接收DMSO的小鼠(图A)和接收测试化合物的小鼠(图B)的代表性色谱示踪分析。视黄醇峰值和其吸收光谱以曲线显不。图3.视黄醇与测试化合物的稳态血清浓度。对小鼠每日投予数剂具有式I结构的测试化合物(20毫克/千克/天，腹膜内，于DMSO中)。处理28天后，抽取血液样品，并制备血清以进行HPLC分析。提供代表性色谱图，其显示存在测试化合物(在280nm下检测到，虚线)和视黄醇(在325nm下检测到，实线)。图4.RBP4的免疫印迹检测和密度定量。免疫蛋白印迹(Westernblot)检测用DMSO(上图，第1到5道)或结构与式I一致的测试化合物(图A，第6到10道)处理的小鼠血清中的RBP4。测定图A中第1到5道所示谱带的像素密度，并将平均像素密度视为100%。也通过像素密度测定法测定用测试化合物处理的小鼠中RBP4的相对含量。这些数据是以直方图显示。图5.有毒视网膜荧光团的色谱分离和鉴别。提取abca4沉默突变型小鼠(abca4nullmutantmouse)(BL6/129，6个月大)眼窝中的脂溶性组分。利用HPLC分析眼窝提取物，同时进行在线吸光度(实线)和荧光(虚线)检测。年龄匹配的野生型小鼠中不存在所述荧光团(A2E前体和A2E)。图6.abcaA突变型小鼠中RBP4的遗传调节对血清视黄醇、RBP4和有毒视网膜荧光团的影响。产生表达RBP4和ABCA4杂合突变的小鼠品系(RBP4+/-、ABCA4+/-)，以便确定RBP4的遗传缺失是否足以降低RPE内的视黄醇、RBP4和有毒视网膜荧光团的血清含量。与具有正常RBP补体的小鼠(RBP4+/+、ABCA4-/-)相比较，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中的血清视黄醇浓度降低超过50%。此视黄醇降低程度与在用HPR处理的RBP4+/+、ABCA4-/_小鼠中所观察到的程度相当(图A)。如通过免疫印迹分析所测定，血清视黄醇减少与RBP4减少直接相关。图B中显示各种小鼠品系中RBP4的免疫蛋白印迹鉴别。还进行组织学分析。利用荧光显微镜分析RBP4+/+、ABCA4+/-小鼠(图C)；RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠(图D)；和RBP4+/+、ABCA4+/+小鼠(图E)的组织切片。自此分析可看出，在RBP4和视黄醇稳态含量较低的小鼠中，脂褐质荧光团(以白色箭头指示)明显减少。图7.测试化合物相对于维甲酰酚胺(HPR)的剂量反应关系。数据显示，在破坏RBP4-TTR相互作用方面，测试化合物(测试化合物2，化学名称为3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环己烷甲酸；和测试化合物3，化学名称为3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酸)都有效(IC50=0.25-0.70μM)。图8.测试化合物和维甲酰酚胺(HPR)的细胞色素Ρ450抑制概况。筛选一组6种细胞色素Ρ450同工酶，以研究与测试化合物(测试化合物2，化学名称为3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环己烷甲酸；和测试化合物3，化学名称为3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酸)和HPR(在本分析中以2μΜ存在)相关的潜在毒性。数据显示测试化合物对细胞色素Ρ450同工酶具有极少抑制。图9.用测试化合物处理后对眼部类视黄醇的定量。对ABCA4-/-小鼠每日投予ATRP(对照物)或ATRP+SIR-1047，持续20天(η=3只小鼠/组)。给药最后一天，对所有动物投予100μ1含痕量[3H]ATR0L(0.32pmol,8yCi)的玉米油。5小时后，摘除眼睛。如方法中所述，使用每只动物的一只眼睛进行类视黄醇分析，并使用另一只眼睛分析A2E和相关荧光团。数据显示用测试化合物处理的动物中[3H]ATROL的吸收明显降低。对各种类视黄醇物质的分析显示，视觉发色团生物合成(visualchromophorebiosynthesis)的前体底物(ATRE)和A2E生物合成的直接前体(AT-Ox)明显减少。图10.测试化合物对ABCA4-/-小鼠中总荧光团含量降低的影响。如图1(上文)中所述处理小鼠。研究结束时，使用每只动物的一只眼睛测量总荧光团含量。简单地说，在Iml磷酸盐缓冲的生理食盐水(50mMNa2HPO4U50mMNaCl，pH7.8)中将一只完整眼睛均质化。均质化后，添加Iml甲醇，并充分混合样品。在室温下，培育混合物5分钟，并用2ml己烷萃取2次。将萃取液浓缩到约400μ1，以进行荧光测量。使用在比率模式(ratiomode)下操作的斯派司氟罗格-3荧光分光光度计(SpexFluorolog-3spectrofluorimeter)(堀场乔平伊冯股份有限公司(JobinYvonHoriba)，新泽西州埃迪逊(Edison，NJ))获得校正过的荧光光谱。在488nm下激发样品，并监测500-700m下的发射。数据显示用测试化合物处理的小鼠中总荧光团含量显著降低。图11.测试化合物对ABCA4-/-小鼠中A2E和A2E前体A2PE-H2减少的影响。如图1(上文)中所述处理小鼠。研究结束时，使用每只动物的一只眼睛测量A2E和A2PE-H2。简单地说，在Iml磷酸盐缓冲的生理食盐水(50mMNa2HPO4U50mMNaCl,ρΗ7.8)中将一只完整眼睛均质化。均质化后，添加Iml甲醇，并充分混合样品。在室温下，培育混合物5分钟，并用2ml己烷萃取2次。在氮气流下蒸发溶剂，并使样品残余物在200μ1异丙醇(IPA)中复原，以进行HPLC分析。在用磷脂移动相(己烷IPA乙醇25mM磷酸盐缓冲液乙酸的体积比为48537610037.50.275)平衡的佐贝斯RX-Sil5-μm管柱(ZorbaxRX-Sil5-μπιcolumn)(250X4.6mm)上，以lml/min流速分离荧光团。数据显示，与用媒剂处理的小鼠相比较，用测试化合物处理的小鼠中A2E和其前体都明显减少。具体实施例方式现将详细描述本文所揭示的方法和组合物的实施例。各实施例的实例将于下文实例部分中说明。值得关注的是，使用式(I)和式(II)化合物将为罹患或易患各种玻璃体视网膜疾病(包括但不限于，黄斑变性和黄斑营养不良)的患者提供益处。式(I)和式(II)化合物会为所述患者提供至少一种以下益处降低血清视黄醇或RBP的含量；调节转甲状腺素蛋白的含量；减少玻璃膜疣的形成；减少视黄醇-视黄醇结合蛋白复合物的形成；和减少视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成。如本文所使用，RBP是指蛋白质RBP4。式⑴和式(II)化合物的使用也包括作为湿性年龄相关性黄斑变性的预防性疗法。此外，由于式(I)和式(II)化合物另外还具有抗血管形成活性，故所述化合物进一步对湿性年龄相关性黄斑变性提供治疗作用。视循环脊椎动物的视网膜含有两种类型的光感受器细胞_杆状细胞和锥状细胞。杆状细胞专用于弱光条件下的视觉。锥状细胞的敏感性较低，提供高时间和空间分辨率的视觉，并能感知颜色。在日光条件下，杆状细胞的反应饱和，而视觉完全是由锥状细胞介导。这两种细胞类型都含有称为外节段(outersegment)的结构，其包含膜盘堆叠。视觉转导的各个反应都是在这些膜盘的表面上发生。视觉的第一个步骤是视蛋白色素分子(视紫红质)吸收光子，这涉及发色团由11-顺式异构化成全反式。在恢复光敏感性之前，须在一个多酶过程中将所得全反式视黄醛重新转化成11-顺式视黄醛，这个过程是在视网膜色素上皮细胞(邻近视网膜的单层细胞)中发生。黄斑或视网膜变性和营养不良黄斑变性(也称为视网膜变性)是一种涉及黄斑(视网膜的中心部分)退化的眼部疾病。约85%或90%的黄斑变性病例为“干性”(萎缩性或非新生血管性)类型。在干性黄斑变性中，视网膜的退化与黄斑下方形成较小黄色沉积(称为玻璃膜疣)有关；此外，RPE中脂褐质的积累也会导致光感受器变性和地图样萎缩。这一现象导致黄斑变薄和变性。视网膜中由玻璃膜疣引起的变薄的位置和量与中心视觉减退的量直接相关。视网膜色素层和覆盖玻璃膜疣的光感受器变性成为萎缩性的，并且会引起中心视觉的缓慢减退。最终，视网膜色素上皮细胞和下层光感受器细胞的减少引起地图样萎缩。对哺乳动物投予至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物将减少哺乳动物眼睛中光感受器变性和/或地图样萎缩的形成，或限制其扩散。仅举例来说，对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物可用于治疗哺乳动物眼睛的光感受器变性和/或地图样萎缩。在“湿性”黄斑变性中，形成新血管(即新血管形成)以提高视网膜组织、尤其黄斑(负责敏锐中心视觉的一部分视网膜)下方的供血。新血管极易受损，而且有时会破裂，引起出血和周围组织的损伤。尽管湿性黄斑变性在所有黄斑变性病例中仅占约10%，但其引起约90%黄斑变性相关性失明。新血管形成会导致视觉的迅速减退，并最终导致视网膜组织形成瘢痕和眼睛出血。此瘢痕组织和血液在视觉中产生一个变形的暗区，通常不可避免地使眼睛失明。湿性黄斑变性一般是从中心视野变形开始。直线变成波状。许多患有黄斑变性的人还报导视觉变模糊并且在其视野中出现空白点(盲点)。已将触发眼睛中此异常血管生长的促生长蛋白(称为血管内皮生长因子，或VEGF)作为研究目标。这一发现引起对于抑制或阻断VEGF的实验药物的积极研究。研究显示，抗VEGF剂可阻断和防止异常血管生长。所述抗VEGF剂停止或抑制VEGF刺激，因此存在较少血管生长。所述抗VEGF剂还可以成功地抗血管形成或阻断VEGF诱导视网膜下方血管生长以及血管渗漏的能力。在一个实施例中，对哺乳动物投予至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物将减少哺乳动物眼睛中湿性年龄相关性黄斑变性的形成，或限制其扩散。仅举例来说，对哺乳动物投予式(I)或式(II)化合物可用于治疗哺乳动物眼睛的湿性年龄相关性黄斑变性。类似地，可使用式(I)或式(II)化合物来治疗哺乳动物眼睛的脉络膜新血管形成以及黄斑下方异常血管的形成。在一个实施例中，所述治疗益处是由多种作用产生血清视黄醇含量降低，并由此引起眼视黄醇含量降低；抗血管形成活性，和/或地图样萎缩的消除。斯特格氏病(StargardtDisease)是一种在儿童时期发作的表现为隐性黄斑变性的黄斑营养不良。参看例如埃里克米兹(Allikmets)等人，科学(Science)，2771805-07(1997)；李维斯(Lewis)等人，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet)，64422-34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遗传学(NatureGenetics),20:328_29(1998)；埃里克米兹(Allikmets)，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文宁(Klevering)等人，眼科学(Ophthalmology)，111:546_553(2004)。斯特格氏病的临床特征为中心视觉的进行性减退，和覆盖黄斑的RPE的进行性萎缩。人类ABCA4基因中关于Rim蛋白(RmP)的突变将引起斯特格氏病。在病程早期，患者显示出暗适应延迟，但在其它方面显示出正常的杆状细胞功能。从组织学上看，斯特格氏病与RPE细胞中脂褐质色素颗粒沉积有关。ABCA4的突变也已牵涉到隐性色素性视网膜炎(参看例如柯雷姆斯(Cremers)等人，人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)，7:355_62(1998))、隐性锥-杆细胞营养不良(同前文)和非渗出性年龄相关性黄斑变性(参看例如埃里克米兹(Allikmets)等人，科学(Science),2771805-07(1997)；李维斯(Lewis)等人，美国人类遗传学杂志(Am..J.Hum.Genet.),64=422-34(1999)),不过AMD中ABCA4突变的普遍程度尚不了解。参看斯通(Stone)等人，自然-遗传学(NatureGenetics)，20:328_29(1998)；埃里克米兹(Allikmets)，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文宁(Klevering)等人，眼科学(Ophthalmology)，111:546_553(2004)。与斯特格氏病类似，这些疾病都与杆状细胞暗适应延迟有关。参看施泰因梅茨(Steinmetz)等人，英国眼科学杂志(Brit.J.Ophthalm.)，77=549-54(1993)。在AMD(参看科利芬(Kliffen)等人，显微镜研究与技术(Microsc.Res.Tech.),36:106_22(1997))和一些色素性视网膜炎病例中也明显看出脂褐质在RPE细胞中沉积。参看伯格斯玛(Bergsma)等人，自然(Nature)，26562-67(1977)。此外，常染色体显性斯特格氏病是由EL0V4基因突变引起。参看卡兰(Karan)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。另外，还存在数种类型影响儿童、青少年或成人的黄斑变性，通常称为早发性或青年性黄斑变性。这些类型中有许多是遗传性的，并且被视为黄斑营养不良而非变性。黄斑营养不良的一些实例包括锥-杆细胞营养不良、角膜营养不良、富奇氏营养不良(Fuch'sDystrophy)、索斯比氏黄斑营养不良(Sorsby'sMacularDystrophy)、贝斯特氏病(BestDisease)和青年性视网膜分层剥离症(retinoschisis)，以及斯特格氏病。调节维生素A含量维生素A(全反式视黄醇)是一种重要的细胞养分，它不能从头合成，且因此须从饮食来源中获得。维生素A是一种通用术语，其可指代具有视黄醇生物活性(包括结合活性)的任何化合物。1个视黄醇当量(retinolequivalent,RE)为1μg全反式视黄醇(3.33IU)或6yg(10IU)β-胡萝卜素的比生物活性。β-胡萝卜素、视黄醇和视黄醛(维生素A醛)都具有有效而安全的维生素A活性。这些化合物都是来源于植物前体分子胡萝卜素(称为类胡萝卜素的分子家族的成员)。β-胡萝卜素是由两分子视黄醛经其醛端连接组成，也称为维生素A的维生素原形式。所摄取的β-胡萝卜素在肠腔内经β“胡萝卜素双加氧酶裂解，得到视黄醛。视黄醛经视黄醛还原酶(肠内的一种需要NADPH的酶)还原成视黄醇，并随后与棕榈酸酯化。消化后，食物中的视黄醇被转运到肝脏与脂质聚集体结合。参看贝拉文诺(Bellovino)等人，医学分子观点(Mol.AspectsMed.)，24=411-20(2003)到达肝脏中后，视黄醇与视黄醇结合蛋白(RBP)形成复合物，并随后分泌到血液循环中。在将视黄醇-RBP全蛋白递送到肝外目标组织(例如眼睛)之前，其须与转甲状腺素蛋白(TTR)结合。赞瑞提(Zanorti)和波尼(Berni)，维生素与激素(Vitam.Horm.)，69=271-95(2004)。正是此二级复合物使得视黄醇能在循环中保持较长时间。与TTR结合将促进RBP从肝细胞释放，并且防止RBP-视黄醇复合物被肾脏过滤。视黄醇-RBP-TTR复合物被递送到目标组织，在其中视黄醛被吸收，并用于各种细胞过程。利用RBP-TTR复合物经由循环将视黄醇递送到细胞中是细胞和组织获取视黄醇的主要路径。通过视黄醇-RBP-TTR复合物形式将视黄醇吸收到细胞中，是通过RBP与目标细胞上的细胞受体结合进行。这一相互作用引起细胞内吞RBP-受体复合物，并随后从所述复合物中释放出视黄醇，或视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白(CRBP)结合，并随后细胞将脱辅基RBP释放到血浆中。其它路径涵盖视黄醇进入细胞中的替代机制，包括仅将视黄醇吸收到细胞中。有关综述，请参看布鲁霍夫(Blomhoff)(1994)。本文所述的方法、化合物和组合物适用于调节哺乳动物个体体内维生素A的含量。具体地说，通过调控哺乳动物中视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)的可用性或活性，来进行维生素A含量的调节。本文所述的方法、化合物和组合物提供对哺乳动物个体体内RBP和TTR含量或活性的调节，以及随后维生素A含量的调节。个体体内维生素A含量的增加或降低都会影响目标器官和组织中视黄醇的可用性。因此，提供调节视黄醇或视黄醇衍生物可用性的方式将会相应地调节目标器官和组织中由于局部视黄醇或视黄醇衍生物浓度偏低或过量引起的疾病病状。此外，本文所述的治疗方法可用于治疗高视黄醇血症，其中血清视黄醇含量过高导致玻璃体视网膜疾病，或与玻璃体视网膜疾病相关的症状(例如形成脂褐质或玻璃膜疣)。举例来说，在黄斑或视网膜变性或营养不良，包括年龄相关性黄斑变性和斯特格氏病中，A2E(主要的脂褐质荧光团)因A2E前体-视循环类视黄醇全反式视黄醛的过量产生而形成。因此，减少视网膜中的维生素A和全反式视黄醛，将有益于减少A2E和脂褐质形成，并且有益于治疗年龄相关性黄斑变性。因此，通过破坏视黄醇与脱辅基RBP或全RBP(RBP+视黄醇)与其转运蛋白TTR的结合，或增加RBP和TTR的肾脏排泄，来抑制视黄醇被递送到细胞中的调节剂(例如式(I)和式(II)化合物)将适用于降低血清维生素A含量，以及减少例如眼睛等目标组织中视黄醇和其衍生物的形成。类似地，影响视黄醇转运蛋白、视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)的可用性的调节剂将适用于降低血清维生素A的含量，以及减少例如眼睛等目标组织中视黄醇(例如高视黄醇血症)和其衍生物的形成和身体表现。举例来说，已显示TTR是玻璃膜疣成分中的一种组分，表明TTR与年龄相关性黄斑变性直接关联。RF穆林斯(Mullins，RF)，美国实验生物学学会联合会杂志(FASEBJ.)14=835-846(2000)；BA普菲弗(PfefferBA)等人，分子视界(MolecularVision)10:23_30(2004)。预期相同的调节哺乳动物体内RBP和/或TTR含量或活性的方法也可用于治疗代谢病症，例如I型或II型糖尿病(肥胖型和/或非肥胖型)、IIH；骨相关病症，例如骨肥大；蛋白质错误折叠和聚集疾病，例如系统性淀粉样变性病和阿尔茨海默氏病；和阿尔斯特伦-海尔格伦综合症。因此，本文所揭示的方法、化合物和组合物的一个实施例提供通过对哺乳动物投予治疗有效量的至少一种式⑴或式(II)化合物，来调节哺乳动物体内RBP或TTR的含量或活性。视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)视黄醇结合蛋白或RBP为单一多肽链，分子量为约21kD。已对RBP进行克隆和测序，并确定其氨基酸序列。克兰图尼(Colantuni)等人，核酸研究(Nuc.AcidsRes·)，11:7769-7776(1983)。RBP的三维结构揭示出设计用于结合和保护脂溶性维生素视黄醇的专用疏水性口袋(pocket)。纽卡姆(Newcomer)等人，欧洲分子生物学杂志(EMB0J.)，3:1451-1454(1984)。在体外实验中，已显示培养的肝细胞可合成和分泌RBP。W.S.布兰纳(Blaner,W.S.),内分泌评论(EndocrineRev.)，10=308-316(1989)。后续实验证实，许多细胞含有RBP的mRNA，表明RBP合成在体内广泛分布。参看布兰纳(Blaner)(1989)。肝脏所分泌的大部分RBP都以11的摩尔比含有视黄醇，并且正常RBP分泌需要视黄醇与RBP纟口口。在细胞中，RBP与视黄醇在内质网(发现其中含有高浓度RBP)中紧密结合。视黄醇与RBP的结合起始视黄醇-RBP从内质网到高尔基体(Golgicomplex)的易位，随后视黄醇-RBP从细胞分泌出。从肝细胞分泌的RBP也帮助视黄醇从肝细胞转移到星状细胞，在此处视黄醇-RBP被直接分泌到血浆中。在血浆中，约95%的血浆RBP与转甲状腺素蛋白(TTR)以11的摩尔比缔合，其中基本上所有的血浆维生素A都与RBP结合。TTR是一种得到充分表征的血浆蛋白质，其由四个相同的亚基组成，分子量为54，980道尔顿(Dalton)。利用X射线衍射阐明其完整三维结构，揭示出呈四面体排列的大量β折叠。布雷克(Blake)等人，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)，121339-356(1978)。一条通道穿过四面体的中心，其含有两个甲状腺素结合位点。然而，归因于负协同效应，故在正常情况下似乎只有一个甲状腺素分子与TTR结合。认为TTR与RBP-视黄醇复合会减少肾小球对视黄醇的过滤，由此使血浆中视黄醇和RBP的半衰期增加约2倍。调节个体中的RBP或TTR结合或清除率在视黄醇与RBP的结合物转运到血流中以便递送到眼睛前，其须与TTR复合。正是此二级复合物使得视黄醇能在循环中保持较长时间。在无TTR时，视黄醇-RBP复合物被迅速排泄到尿液中。类似地，在无RBP时，血流中视黄醇的转运和细胞对视黄醇的吸收减少。因此，本文所述的另一实施例是通过降低RBP或TTR的结合特征或清除率，来调节RBP或TTR与血流中的视黄醇或视黄醇-RBP复合的可用性。如上文所述，TTR与RBP全蛋白结合可降低RBP和视黄醇的清除率。因此，通过调节RBP或TTR的可用性或活性，同样能调节有需要的个体体内的视黄醇含量。举例来说，在本文所揭示的方法、化合物和组合物中，使用视黄醇与RBP结合的拮抗剂。视黄醇与RBP结合的拮抗剂包括式(I)或式(II)化合物，其将与视黄醇竞争结合RBP。如上文所述，调节RBP与视黄醇的结合的一种方式是竞争性结合式(I)或式(II)化合物。因此，本文所揭示的方法和组合物的一个实施例提供通过具有式(I)结构的化合物来降低RBP的含量或活性B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可调节RBP的含量或活性。本文所揭示的方法和组合物的另一个实施例提供通过具有式(II)结构的化合物来降低RBP的含量或活性Y^AE式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1为H或(C1-C6)烷基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物可调节RBP的含量或活性。检测调节剂活性在一些实施例中，还将本文所揭示的化合物和组合物用于通过常规方式检测RBP或TTR可用性扰动的分析中。举例来说，用本文所揭示的任何化合物或组合物治疗个体，并使用常规分析技术定量RBP或TTR含量。参看M.萨达拉姆(Sundaram，M.)等人，生物化学杂志(Biochem.J.)362=265-271(2002)。举例来说，典型的非竞争性夹心分析(non-competitivesandwichassay)是美国专利第4，486，530号中所揭示的分析，所述专利以引用的方式并入本文中。在此方法中，在分析介质中形成夹心复合物，例如免疫复合物。所述复合物包含分析物、第一抗体或与分析物结合的结合成员，以及第二抗体或与分析物或分析物与第一抗体的复合物或结合成员结合的结合成员。随后，检测所述夹心复合物，并与样品中分析物的存在和/或量相关联。根据夹心复合物中标记的存在来检测所述复合物，其中第一抗体与第二抗体中任一者或两者，或各结合成员，可含有标记或能够与标记组合的取代基。举例来说，样品为例如可用于检测对RBP或TTR清除率的调节作用的血浆、血液、粪便、组织、粘液、眼泪、唾液或尿液。有关此方法的更详细论述，参看美国专利第Re29，169号和第4，474，878号，所述文献的相关揭示内容以引用的方式并入本文中。在上述夹心分析的变化型式中，使在合适介质中的样品与针对分析物的经标记抗体或结合成员接触，并培育一段时间。随后，使所述介质与结合针对分析物的第二抗体或结合成员的载体接触。培育一段时间后，将载体从介质中分离，并洗涤，以去除未结合的试剂。检查载体或介质中标记的存在，这与分析物的存在或量有关。有关此方法的更详细论述，参看美国专利第4，098，876号，其相关揭示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，还将本文所揭示的调节剂用于检测RBP或TTR活性扰动的体外分析中。举例来说，将调节剂添加至包含RBP、TTR和视黄醇的样品中，以检测复合物的破坏。标记一种组分，例如RBP、TTR、视黄醇或调节剂，以确定是否发生复合物形成的破坏。举例来说，通过常规方式，例如上文所揭示的夹心分析，来检测和/或测量复合物的形成以及随后的破坏。也可使用其它检测系统来检测对RBP或TTR结合的调节，例如用FRET检测RBP-TTR-视黄醇复合物的形成。参看美国临时专利申请案第60/625，532号，“有关视黄醇结合调节剂的焚光分析(FluorescenceAssayforModulatorsofRetinolBinding)”，其以引用的方式并入本文中。此外，也使用上述体外检测方法筛选其它可能的调节剂，包括(但不限于)小分子、多肽、核酸和抗体。举例来说，使用本文所述的方法和组合物，结合本文所揭示的教示，来筛选小分子文库、核酸文库、肽文库或抗体文库。筛选文库(例如组合文库和上文揭示的其它文库)的方法，例如可见于美国专利第5，591，646号、第5，866，341号和第6，343，257号中，所述文献以引用的方式并入本文中。体内检测调节剂活性除上文所揭示的体外方法外，在一些实施例中，也可将本文所揭示的方法和组合物与针对TTR或RBP可用性的调节剂活性的体内检测和/或定量组合使用。举例来说，将经标记TTR或RBP注射到个体中，其中在注射经标记TTR或RBP之前、期间或之后，添加候选调节剂。个体是哺乳动物，例如人类；然而其它哺乳动物，例如灵长类动物、马、狗、绵羊、山羊、兔、小鼠或大鼠，也是个体的实例。随后，从个体中取出生物样品，并检测标记，以确定TTR或RBP的可用性。生物样品包括(但不限于)血浆、血液、尿液、粪便、粘液、组织、眼泪或唾液。本文所揭示的经标记试剂的检测是使用任何常规方式进行，这取决于标记的性质。监测化学发光、放射性标记和其它标记化合物的装置的实例可见于美国专利第4，618，485号、第5，981，202号中，所述文献的相关揭示内容以引用的方式并入本文中。高视黄醇血症视黄醇是一种脂溶性抗氧化维生素。适当含量的视黄醇对于视觉和骨生长至关重要，但当其过量存在时，则会出现问题。高视黄醇血症是血液中存在较高或异常的视黄醇含量，并且认为这与多种疾病和病状相关，例如I型和II型糖尿病；骨肥大，例如弥漫性特发性骨质增生症(diffuseidiopathicskeletalhyperostosis,DISH)；和玻璃体视网膜疾病，例如黄斑变性。可使用本文所述的降低血液中视黄醇含量的方法、化合物和组合物来治疗此类疾病和病状。另外，本文所提供的方法、化合物和组合物还能有效降低例如眼睛等目标器官和组织中视黄醇的可用性。通过降低血液中视黄醇的浓度，例如肝脏等器官中视黄醇的可用性将能够调节视黄醇_视黄醇结合蛋白复合物的形成和/或视黄醇_视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成。一个实施例是一种治疗罹患高视黄醇血症的患者的方法，其包含投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物可降低视黄醇的血清含量或活性。代谢病症包括I型和II型糖尿病(肥胖型和/或非肥胖型)在内的代谢病症也已与异常视黄醇含量关联。I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)I型糖尿病是较为严重的糖尿病形式。I型糖尿病如果不加治疗，则会使患者患上酮症，并迅速恶化。约10%到20%的糖尿病患者属于I型糖尿病，主要包含年轻个体。不肥胖的成人中也包含I型糖尿病患者，但仅为少数。I型糖尿病是一种分解代谢病症，其中几乎不存在循环胰岛素含量，而且血浆胰高血糖素含量较高。认为I型糖尿病为自体免疫性疾病，可能是由患病个体中胰腺B细胞的感染或有毒环境损伤引起。为了支持自体免疫理论，已与非糖尿病个体相比较，检测I型糖尿病患者中针对胰岛素和胰岛细胞的自体抗体。视黄醇含量较低，同时观察到视黄醇结合蛋白(RBP)含量降低和尿液中RBP排泄增加，都与青年人的I型糖尿病相关。参看TK贝索(Basu，TK)等人，美国临床营养学杂志(Am.J.Clin.Nutr.)50:329-331(1989)；SW杜贝(Durbey，SW)等人，糖尿病护理(DiabetesCare)20:84_89(1997)。视黄醇和RBP含量较低伴随着锌代谢伴随降低，而锌是肝细胞中合成RBP的必需因子。参看JJ卡宁汉姆(Cunningham,JJ)等人，代谢(Metabolism)421558-1562(1994)。相比之下，在I型糖尿病患者中，生育酚或维生素E的含量没有变化。参看TK贝索(Basu,TK)等人(1989)。尽管肝贮藏细胞中维生素A的含量较高，但仍观察到较低的视黄醇含量。参看PJ图托克(TuitoekPJ)等人，英国营养学杂志(Br.J.Nutr.)75:615_622(1996)。研究证实维生素A状况与胰岛素分泌之间存在联系，表明仅胰岛素治疗就能缓解I型糖尿病个体中维生素A含量的抑制。PJ图托克(TuitoekPJ)等人，临床生物化学与营养学杂志(J.Clin.Biochem.Nutr.)19165-169(1996)。相比之下，饮食补充维生素A不能使维生素A的代谢可用性正常化。同上文。这些研究证实，维生素A与胰岛素对葡萄糖转运到肌肉和脂肪细胞中的调控之间相互关联。其它研究通过证实正常胰岛素分泌需要维生素A，有力表明这一相互关联。参看BS查特图(Chertow，BS)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)79163-169(1987)。已显示，从维生素A缺陷型灌注胰岛细胞中释放胰岛素，必需视黄醇。同上文。体外实验证实，维生素A缺陷型大鼠具有减弱的葡萄糖诱导的快速胰岛素释放，这只能通过维生素A的充分供应来改善。同上文。维生素A可通过激活胰岛和胰岛素分泌细胞中转谷氨酰胺酶的活性来发挥其对胰岛素分泌的作用，参看HK戴斯科尔(DriscollHK)等人，胰腺(Pancreas)1569-77(1997)，而且胎儿胰岛发育和成人葡萄糖不耐受的预防也需要维生素A，参看KA马特鲁(Matthews,ΚΑ)等人，营养学杂志(J.Nutr.)1341958-1963(2004)，进一步有力表明维生素A和视黄醇在胰岛素释放和糖尿病患者中血糖含量调控方面的作用。本文提供使用式(I)和式(II)化合物治疗I型糖尿病的方法、化合物和组合物，其中视黄醇和/或RBP的含量或活性得到调节。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)II型糖尿病包含一组不同种类的轻度糖尿病形式。II型糖尿病通常在成人中发生，但偶尔也会在儿童时期发病。II型糖尿病展现经典的胰岛素不敏感性，对应的是血浆葡萄糖含量升高。高达85%的II型糖尿病都为肥胖型，对内源胰岛素不敏感，这肯定与存在腹部脂肪分布相关。胰岛素不敏感的成因与胰岛素作用的受体后缺陷(post-receptordefect)有关。这与细胞贮存库过度扩张(例如脂肪细胞扩张，和肝脏和肌肉细胞营养过剩)以及清除进食后循环中的养分的能力降低相关。随后发生的高胰岛素血症也会导致细胞胰岛素受体的进一步下调。此外，在连续激活后，葡萄糖转运蛋白(例如GLUT4)也将下调，导致患者的高血糖病状加重。与I型糖尿病相比，II型糖尿病患者选择性地显现出RBP含量升高，同时观察到视黄醇含量增加。参看H佐佐木(Sasaki，H)等人，“美国医学杂志(Am.J.Med.Sci.)310177-82(1995)；CG贝索多(BasualdoCG)等人，美国营养学会杂志(J.AmColl.Nutr.)1639-45(1997)；MA阿贝豪萨(Abahausain,MA)等人，欧洲临床营养学杂志(Eur.J.Clin.Nutr.)53:630-635(1999)。在II型糖尿病患者中，视黄酸(全反式RA和13-顺式RA)的含量也降低。Y山越(Yamakoshi,Y)等人，生物学与药学通报(Biol.Pharm.Bull)251268-1271(2002)。在糖尿病组和对照组中，包括维生素E(生育酚)和类胡萝卜素在内的其它维生素的含量，以及影响维生素A代谢的锌、白蛋白和TTR的含量都没有改变。同上文。所述II型糖尿病患者中RBP含量的选择性增加合并I型糖尿病患者中RBP含量的选择性降低，支持RBP和维生素A在胰岛素控制血糖含量过程中具有作用。在糖尿病患者中，RBP含量的增加归因于胰岛素含量的增加(高胰岛素血症)。贝索多(Basualdo)等人(1997)。RBP含量也已与患者高血糖症的严重程度关联。同上文。先前曾显示类视黄醇可增加人类的胰岛素敏感性。参看D.哈特曼(Hartmarm，D.)等人，欧洲临床药理杂志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)42:523_8(1992)。I型和II型糖尿病中RBP含量与胰岛素敏感性呈反相关，指示出一种控制哺乳动物个体胰岛素敏感性的治疗方式。视黄醇结合蛋白4(RBP4)视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，其在维生素A转运中所起的作用已得到公认。研究显示，血清RBP4含量升高可帮助指示早期胰岛素抗性的产生，这是引起II型糖尿病的主要原因。参看卡恩(Kahn)等人，354新英格兰医学杂志(354NewEng.J.Med.)2552-63(2006)。利用小鼠进行的实验也表明RBP4含量升高会引起胰岛素抗性。此外，血清RBP4含量与葡萄糖耐量减低或患有II型糖尿病的肥胖个体中，以及具有较强II型糖尿病家族史的不肥胖、非糖尿病个体中的胰岛素抗性程度相关。血清RBP4含量升高已与代谢综合症的组分关联，包括体重指数、腰臀比、血清甘油三酯含量和收缩压的增加以及高密度脂蛋白胆固醇含量的降低。研究还表明，血液中RBP4的量反映了腹部器官周围脂肪的量，指示RBP4可以用作心血管风险的生物标记。随着RBP4含量增加，与心脏病和II型糖尿病风险增加关联的“腹内脂肪(inter-abdominalfat)”含量也增加，因为“腹内脂肪”的增加与心血管风险有关。研究也显示，内脏脂肪组织_内部器官周围的脂肪组织中RBP4的基因表达相比其在皮下脂肪组织中的基因表达有所增加。因此，与具有皮下肥胖模式的人相比较，“内脏型”肥胖的人中RPB4含量较高。本文提供降低过量血清RBP4含量的式(I)和式(II)化合物。一个实施例是一种式⑴化合物其中A为0、NH或S;B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,-0-(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H或G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1为H或(C「C6)烷基;X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物可降低血清RBP4含量。另一个实施例是一种式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R,-(C=0)-R,-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C「C6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\_(C「C6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1、-(C1-C6)烷基-NHR1(C=0)R1；R1为H或(C1-C6)烷基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物可降低血清RBP4含量。另一个实施例是一种治疗患者的糖尿病的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(II)化合物式⑴；其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2_C7)杂烷基、-(C3_C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、_(C=0)-NRiR、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中投予治疗有效量的式(I)化合物可降低RBP4含量。另一个实施例是一种治疗患者的眼部病状(仅举例来说，黄斑变性)的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中RBP4的含量有所降低。另一个实施例是一种减少血清中RBP4的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物。另一实施例是一种减少组织(仅举例来说，脂肪组织)中RBP4的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物。—个实施例是一种治疗患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)或式(II)化合物可调节脂肪组织中的RBP4。另一个实施例是一种治疗患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物，其中RBP4的含量有所降低，而RBP4含量的降低使胰岛素敏感性增加。另一个实施例是一种治疗患者的I型或II型糖尿病的方法，其包含对患者投予治疗有效量的式(II)化合物式(II);其中A为0、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2_C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2_C7)杂烷基、-(C3_C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；E为(C=0)-OR,_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、_(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中RBP4的含量有所降低，而RBP4含量降低使胰岛素敏感性增加。特发性颅内压增高(IIH)IIH也称为假性脑瘤(pseudotumorcerebri，PTC)，是一种脑周围流体呈现高压的病状，但病因不明。所述病状主要见于育龄妇女。症状通常在体重增加期间显现或加重。典型症状包括头痛、脉搏同步耳鸣(pulsesynchronoustinnitus)，和视力问题(视神经乳头水肿)，如果不加治疗，则其可能导致严重而持久的视力减退。尽管IIH的病因尚不明了，但由于维生素A过多症的症状和病征与IIH相似，故过高的维生素A含量是一个可能的原因。研究显示，尽管在患有IIH的患者组与对照组中维生素A摄取或视黄基酯浓度并未显示出明显差异，但患有IIH的患者中血清视黄醇含量明显高于对照组。参看DM雅各布森(Jacobson，DM)等人，神经学(Neurology)，542192-3(1999)。本文中包括使用式(I)和式(II)化合物治疗IIH的方法、化合物和组合物。骨相关病症骨肥大是出现过度骨生长的病状。所述病状可能会导致正常骨形成骨块突起，这在许多肌肉骨骼病症中可以见到。弥漫性特发性骨质增生症(DISH)是骨肥大的一种形式，以椎体波浪形钙化和骨化为特征。在DISH患者中，最通常会在胸椎中观察到放射学影像异常，导致在脊柱前方存在不透射线的阴影。除由骨肥大或脊椎韧带骨化引起的颈髓损伤外，后纵韧带(posteriorlongitudinalligament,0PLL)的骨化也与DISH患者的频率增加关联。伴随骨肥大或DISH患者发生的其它病症包括脊骨的急性骨折和假关节形成(pseudoarthrosis)0尽管尚不了解DISH和0PLL的发病机理，但这两种病症都与高血清视黄醇和RBP含量有关。参看T儿玉(Kodama，T)等人，体内(Invivo)12=339-344(1998)；RF基尔康尼(Kilcoyne,RF)，美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol.)19:212_216(1988)，提出维生素A在DISH和0PLL的发病机理中可能起到的作用。其它研究显示，在骨肥大患者中出现先天性功能性RBP缺乏，以及视黄醇含量和RBP含量异常。M.德班特(DeBandt,M.)等人，风湿病学杂志(J.Rheumatol.)221395-8(1995)。医学报道也报导在老年患者中出现维生素A过多症和退化性关节病。参看JB罗莫诺(RomeroJB)等人，关节病医院通讯(BullHosp.Jt.Dis.)54169-174(1996)。因此，使用本文所述的方法、化合物和组合物，可通过使用式(I)或式(II)化合物来治疗骨相关病症，仅举例来说，骨肥大，其中血清视黄醇和RBP的含量得到调节。蛋白质错误折叠和聚集疾病已将蛋白质的错误折叠和聚集与一般称为淀粉样变性病的数种疾病关联，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和系统性淀粉样变性病。这些疾病都出现蛋白质二级结构的错误折叠，其中正常的可溶性蛋白质形成呈富含0折叠的结构的不可溶细胞外纤维沉积物，称为淀粉样纤维，其会引起器官功能失调。人类淀粉样变性病中包括转甲状腺素蛋白(TTR)在内的20种不同的纤维蛋白都已得到描述，其各自具有不同的临床状况。野生型TTR蛋白涉及于老年性系统性淀粉样变性病的发展中，所述疾病是一种由心脏组织中TTR纤维沉积引起的散发性病症。相比之下，突变型TTR蛋白则与家族性淀粉样变性多发性神经病和心肌病有关，其沉积物主要影响外周和自主神经系统以及心脏。引起组织选择性沉积的机制目前尚不明了。在淀粉样变性病形成过程中，TTR与单体形式的纤维构造缔合。促进TTR四聚体稳定的化合物，例如小分子白藜芦醇和二芳基胺，可在体外抑制淀粉样纤维的形成。参看N.雷克萨奇(Reixach，N.)等人，美国科学院院刊(PNAS)，1012817-2822(2004)。转甲状腺素蛋白也涉及于阿尔茨海默氏病中，但与淀粉样变性病中淀粉样纤维的形成相比，TTR在体外和体内都能抑制0淀粉样蛋白的形成。参看AL萨奇旺兹曼(Schwartzman,AL)等人，淀粉样蛋白(Amyloid.)111-9(2004)；TD斯坦尼(Stein，TD)和JA琼森(Johnson，JA)，神经科学杂志(J.Neurosci.)22=7380-7388(2002)。也已显示，维生素A在体外显现出抗淀粉样蛋白形成和0淀粉样纤维去稳定化作用。参看K.小野(Ono，K.)等人，实验神经学(Exp.Neurol.)189:380_392(2004)。囊肿性纤维化囊肿性纤维化是一种致命的遗传疾病，其中死亡的主要原因是由于与绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)复发性细菌感染相关的过度肺部炎症。囊肿性纤维化是由囊肿t生纤维Ufi^li传导调^！—因(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorgene,CFTR)突变引起。这一基因的产物是氯离子通道，其对产生汗液、消化液和粘液极为重要。CFTR基因位于染色体7的q31.2基因座处，并产生1，480个氨基酸长的蛋白质。常见突变AF508是三核苷酸缺失突变，其导致所述蛋白质失去508位的氨基酸苯丙氨酸。随后，AF508产生不能正常折叠并且被细胞降解的蛋白质。另外，由CFTR基因产生的蛋白质可充当连接细胞质与周围流体的氯离子通道。CFTR蛋白突变将使氯离子限于细胞外部。不能进入细胞质中的氯离子将吸引钠离子，而此组合形成盐，其会在患有囊肿性纤维化的个体的汗液中大量流失。一些研究表明，CFTR蛋白缺陷导致钠和氯离子吸收增加，从而使水再吸收增加，由此引起脱水并使粘液变粘稠。囊肿性纤维化的治疗集中在治疗由粘稠粘液和感染引起的肺损伤。当肺功能衰退时，使用抗生素，例如万古霉素(vancomycin)和妥布霉素(tobramycin)。曾使用鼻用类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)，来降低鼻部炎症。在其它情况下，使用鼻窦手术来减轻鼻阻塞，并限制进一步感染。神经酰胺含量的调控似乎对有效清除受感染肺部的细菌极为重要。本文提供治疗囊肿性纤维化的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述化合物通过介导神经酰胺的产生来帮助清除细菌负荷。一些实施例是治疗与囊肿性纤维化相关的细菌感染的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物帮助清除受感染的肺部的细菌。在其它实施例中，细菌是革兰氏阴性(gram-negative)细菌。在其它实施例中，所述革兰氏阴性细菌是绿脓杆菌。另一个实施例是治疗囊肿性纤维化的方法，其包含投予式(I)或式(II)化合物，其中所述式(I)或式(II)化合物改正囊肿性纤维化相关性器官中的神经酰胺缺乏。在其它实施例中，囊肿性纤维化相关性器官是肺。阿尔斯特伦_海尔格伦综合症阿尔斯特伦_海尔格伦综合症(也称为阿尔斯特伦综合症)是一种影响年龄极小的儿童的罕见的常染色体隐性病症。症状包括幼儿失明或严重视觉缺陷伴随第一年期间的锥-杆细胞营养不良、失聪、肥胖症发作，发展II型糖尿病和严重胰岛素抗性、黑棘皮症(皮肤出现黑斑)高促性腺素性功能减退症和甲状腺功能减退。与阿尔斯特伦综合症关联的突变位于染色体2p的14.9cM区。GB柯林(Collin，GB)等人，人类分子遗传学(Hum.Mol.Gen.)6:213_219(1997)。除治疗所述疾病的个别症状表现外，目前还没有可用于治疗阿尔斯特伦-海尔格伦综合症患者的治疗性治疗。一些实施例是使用具有式(I)和式(II)结构的化合物治疗阿尔斯特伦-海尔格伦综合症的方法、化合物和组合物。定义“烷氧基”是指(烷基)0_基团，其中烷基如本文中所定义。“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分包括“饱和烷基”，其意思是指所述烷基不含有任何烯烃或炔烃部分。烷基部分包括“不饱和烷基”，其意思是指所述烷基含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分不管是饱和的还是不饱和的，都包括分支链、直链或环状烷基。“烷基”部分包括具有1到10个碳原子的部分(在本文中出现时，例如“1到10”等数字范围是指指定范围内的每一个整数；例如，“1到10个碳原子”意思是指，烷基是由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最多为10个碳原子且包括10个碳原子在内，但本定义也涵盖出现未指明数字范围的术语“烷基”)。烷基也可为具有1到5个碳原子的“低级烷基”。本文所述化合物中的烷基可称为“Ci-C；烷基”或类似名称。仅举例来说，烷基”表示烷基链中具有1到4个碳原子，即烷基链选自由以下组成的群组甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“烯基”是指烷基的前两个原子形成双键但不为芳香族基团的一部分的一类烷基。也就是说，烯基是以原子-C(R)=C-R开始，其中R是指烯基的剩余部分，其可相同或不同。烯基的非限制性实例包括-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3和_C(CH3)=CCH3。烯基部分包括分支链、直链或环状烯基(在此情况下，其也称为“环烯基”)。“酰胺”是具有式-C(0)NHR或-NHC(0)R的化学部分，其中R选自由以下组成的群组烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和杂环基(通过环碳键结)。酰胺包括氨基酸或肽分子与式(I)化合物连接，由此形成前药。本文所述化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可酰胺化。制备此类酰胺的程序和具体基团参见参考文献，例如格林尼(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第3版，约翰威立出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约州纽约(NewYork,NY)，1999，其以引用的方式并入本文中。术语“芳香族”或“芳基”是指一种芳香族基团，其具有至少一个具有共轭n电子系统的环，并且包括碳环芳基(例如“苯基”)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)(例如吡啶)。所述术语包括单环或稠合环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。术语“碳环”是指含有一个或多个共价闭合环结构并且形成环主链的原子都为碳原子的化合物。因此，所述术语将碳环与环主链含有至少一个不同于碳的原子的杂环相区别。术语“环烷基”是指只含有碳和氢的单环或多环基团，并且其包括饱和、部分饱和或完全不饱和形式。环烷基包括具有3到10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分术语“卤基”或者“卤素”意思是指氟、氯、溴或碘。卤基优选为氟、氯和溴。术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选经取代的烷基、烯基和炔基，并且其具有一个或多个选自除碳以外的其它原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。术语“杂芳基”或者“杂芳香族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含有N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指环中至少一个骨架原子为氮原子的芳香族基团。多环杂芳基包括稠合或非稠合的基团。杂芳基的说明性实例包括以下部分,等。术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常为嵌入或侧接于分子的公认化学实体。术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键联接的原子被视为较大子结构的一部分时，两个部分之间的化学键。术语“羧酸生物电子等排体”意思是指可置换羧酸基团的部分。生物电子等排体含有原子或原子组与另一大致相似的原子或原子组的交换，并通过模拟羧酸基团的空间排列、电子特性或一些其它的物理化学特性而保持相似的生物活性。因此，举例来说，四唑、磺酸和磺酰胺都是羧酸的生物电子等排体。术语“任选经取代”意思是指所述基团包括用一个或多个个别且独立地选自以下基团的额外基团进行的取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫羰基、异氰酸酯基、硫氰基、异硫氰基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、硅烷基和氨基(包括单取代氨基和双取代氨基)，和其受保护的衍生物。保护基的实例见于参考文献中，例如上文的格林尼(Greene)和伍兹(Wuts)。在一些实施例中，本文所提供的化合物具有一个或多个手性中心，并且各中心呈R或S构型。本文所提供的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及其适当混合物。必要时，例如通过采用手性色谱管柱分离立体异构体，来获得各立体异构体。本文所述的方法和调配物包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶形物)或医药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物是以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文所提供的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物可以未溶剂化形式以及与医药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在。认为本文也揭示本文所提供的化合物的溶剂化形式。医药组合物另一方面是医药组合物，其包含式(I)或式(II)化合物和医药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。术语“医药组合物”是指式(I)化合物与其它化学组分的混合物，所述其它化学组分为例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。医药组合物促进将化合物投予生物体。投予化合物的技术包括静脉内、经口、气雾剂、非经肠、经眼、肺和局部投药。术语“载剂”是指促进将化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。术语“稀释剂，，是指用于在递送前稀释相关化合物的化合物。因为稀释剂可提供较为稳定的环境，所以其也用来使化合物稳定。溶解于缓冲溶液中的盐(其也提供PH值控制或保持)可用作稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲的生理食盐水溶液。术语“生理学上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性或特性并且无毒的物质，例如载剂或稀释剂。术语“医药学上可接受的盐”是指不会对所投予的生物体造成明显刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物调配物。在一个实例中，医药学上可接受的盐是通过使式(I)化合物与酸反应得到，所述酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。医药学上可接受的盐还可通过使式(I)化合物与碱反应形成盐来获得，所述盐为例如铵盐；碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺等有机碱的盐；和与例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。本文所揭示的化合物的“代谢物”为当化合物代谢时形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程的总和(包括(但不限于)水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可使化合物产生特定结构变化。举例来说，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶则催化将活化的葡糖醛酸分子转移到芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离硫氢基上。有关代谢的其它信息可从治疗的药理学基础(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第9版，麦克劳-希尔公司(McGraw-Hill)(1996)获得。在一些实施例中，通过对宿主投予本文所揭示的化合物并分析从所述宿主获得的组织样品，或通过在体外一起培育化合物与肝细胞并分析所得化合物，来鉴别所述化合物的代谢物。“前药”是指在体内转化成母药的药剂。由于在一些情况下，前药比母药更易于投予，故其通常极为有用。在一些实例中，例如前药可通过经口投予而被生物所利用，但母药不行。举例来说，前药在医药组合物中还具有优于母药的提高的溶解性。前药的实例(不限于)为式(I)化合物，其是以酯(“前药”)形式投予以促进跨细胞膜(其中水溶性不利于迁移)传送，但接着在进入细胞内侧(其中水溶性将有益)后，立即代谢水解成为羧酸，即活性实体。前药的另一实例是与酸基键结的短肽(多聚氨基酸)，其中所述肽代谢暴露出活性部分。在一些实施例中，对人类患者投予本文所述的化合物本身，或以医药组合物形式投予本文所述的化合物，在所述医药组合物中，所述化合物与其它活性成分(当在组合疗法中时)或合适载剂或赋形剂混合。有关调配和投予本申请案化合物的技术见于“雷明登氏药学理论和实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)”，第20版(2000)。投药途径合适投药途径例如包括经口、直肠、阴道、透粘膜、透皮、肺或经肠投药；非经肠递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内或鼻内注射。或者，可以不同于全身方式的局部方式投予化合物，例如，通过将药物通常以储积器或持续释放调配物形式直接注射到器官中。脂质体将靶向器官，并被器官选择性吸收。此外，举例来说，可以快速释放调配物形式、延长释放调配物形式或立即释放调配物形式提供药物。组合物/调配物举例来说，可借助混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、囊封、包埋或压缩方法，来制造包含式(I)或式(II)化合物的医药组合物。举例来说，使用一种或多种生理学上可接受的载剂，以常规方式调配医药组合物，所述生理学上可接受的载剂包含促进将活性化合物加工成医药学上使用的制剂的赋形剂和佐剂。适当调配物取决于所选投药途径。在一些实施例中，以包括全身(例如经口或静脉内)在内的多种方式投予式(I)或式(II)化合物。适用组合物还包括帮助溶解式(I)或式(II)化合物的增溶剂。术语“增溶剂”一般包括引起形成所述药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。在一些实施例中，例如聚山梨醇酯80等某些可接受的非离子性表面活性剂都适用作增溶剂，类似地，可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚也适用作增溶剂。适用组合物还包括一种或多种pH值调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱和缓冲剂是以将组合物的PH值保持在可接受的范围内所需的量包括在内。适用组合物还包括使组合物的摩尔渗透压浓度处于可接受的范围内所需量的一种或多种可接受的盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子，和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。其它适用组合物还包括一种或多种抑制微生物活性的可接受的防腐剂。合适防腐剂包括含汞物质，例如硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡锭。在一些实施例中，将水性悬浮液组合物包装于单剂量不能再密封容器中。或者，使用多剂量可再密封容器，在此情况下，所述组合物中通常包括防腐剂。用于疏水性式(I)或式(II)化合物的医药载剂为包含苯甲醇、非极性表面活性齐IJ、水可混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统包括10%乙醇、10%聚乙二醇300、10%聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)和70%水溶液。此共溶剂系统能完全溶解疏水性化合物，并且在全身性投药后，其本身产生低毒性。举例来说，共溶剂系统中的比例可在不破坏其溶解性和毒性特征的情况下显著变化。此外，举例来说，共溶剂组_分的特性可变化例如，使用其它低毒性非极性表面活性剂代替PEG-40蓖麻油，改变聚乙二醇300的比率；在一些实施例中，用其它生物相容性聚合物置换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可能在水溶液中包括其它糖或多糖。或者，使用其它用于疏水性医药化合物的递送系统。脂质体和乳液为疏水性药物的递送媒剂或载剂的实例。在一些实施例中，还使用例如N-甲基吡咯烷酮等某些有机溶剂，但通常会带来较高毒性。另外，例如使用持续释放系统，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，来递送化合物。持续释放胶囊可视其化学性质而释放化合物持续数周到100天以上。视治疗试剂的化学性质和生物稳定性而定，可使用其它使蛋白质稳定的策略。本文所述的所有调配物都会受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其它普通稳定剂。所述稳定剂的实例包括(但不限于)(a)约0.5%到约2%(w/v)甘油；(b)约0.到约1%(w/v)甲硫氨酸；(c)约0.到约2%(w/v)单硫代甘油；(d)约ImM到约10mMEDTA；(e)约0.01%到约2%(w/v)抗坏血酸；(f)0.003%到约0.02%(w/v)聚山梨醇酯80；(g)0.001%到约0.05%(w/v)聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；⑴肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(1)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素；(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(m)其组合。在一些实施例中，提供呈与医药学上相容的平衡离子所成的盐形式的式(I)或式(II)化合物。在一些实施例中，医药学上相容的盐是与多种酸形成，所述酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离酸或碱形式相比，盐倾向于更易溶于水性溶剂或其它质子溶剂中。经口投药在一些实施例中，本文提供的医药组合物是以适于经口投予的固体、半固体或液体剂型提供。如本文所使用，经口投药还包括经颊、舌和舌下投药。合适的口服剂型包括(但不限于)片剂、胶囊、丸剂、口含片、锭剂、软锭、扁囊剂、药丸、药用口嚼锭(medicatedchewinggum)、颗粒剂、散装散剂(bulkpowder)、泡腾或非泡腾散剂或颗粒剂、溶液、乳液、悬浮液、溶液、粉片、撒布剂(sprinkle)、酏剂和糖浆。在一些实施例中，除活性成分外，医药组合物还含有一种或多种医药学上可接受的载剂或赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。粘合剂或造粒剂赋予片剂粘着性，以确保所述片剂在压片后保持完整。合适粘合剂或造粒剂包括(但不限于)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化淀粉(例如善达1500(STARCH1500))；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜(Irishmoss)提取物、潘沃胶(Panwargum)、茄替胶(ghattigum)、车前子壳粘胶(mucilageofisabgolhusk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸铝镁(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄芪胶，和瓜尔胶(guargum)；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如艾维素-PH-101(AVICEL-PH-101)、艾维素-PH-103、艾维素RC-581、艾维素-PH-105(FMC公司(FMCCorp.)，宾夕法尼亚州马库斯胡克(MarcusHook,PA))；和其混合物。合适填充剂包括(但不限于)滑石、碳酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉，和其混合物。在一些实施例中，粘合剂或填充剂是以约50重量％到约99重量％存在于本文所提供的医药组合物中。合适稀释剂包括(但不限于)磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以足量存在时，会对一些压制片赋予允许其在口中经咀嚼而崩解的特性。在一些实施例中，所述压制片用作可咀嚼片剂。合适崩解剂包括(但不限于)琼脂、膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品’天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，例如瓜尔胶和硅酸铝镁HV；柑橘渣；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮(crospovidone)；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilinpotassium)；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝化淀粉；粘土；aligns；和其混合物。本文提供的医药组合物中崩解剂的量视调配物的类型而变化。在一些实施例中，本文提供的医药组合物含有约0.5重量％到约15重量％或约1重量％到约5重量％崩解剂。合适润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，例如艾若赛200(AER0SIL200)(ff.R.格雷斯公司(W.R.GraceCo.)，马里兰州巴尔迪摩(Baltimore，MD))和CAB-0-SIL(卡博特公司(CabotCo.)，马萨诸塞州波士顿(Boston,MA))；和其混合物。在一些实施例中，本文提供的医药组合物含有约0.1重量％到约5重量％的润滑剂。合适助流剂包括胶状二氧化硅、CAB-0-SIL(卡博特公司，马萨诸塞州波士顿)和无石棉滑石。着色剂包括任何获批准、经鉴定的水溶性FD&C型染料，和悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD&C型染料，和色淀，以及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上产生的不溶性染料的组合。调味剂包括从植物(例如水果)提取的天然香料，和产生愉悦味感的化合物的合成掺合物，例如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油，和人工甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜糖(aspartame)。合适乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土，和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温20(TWEEN20))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(吐温80)和油酸三乙醇胺。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸铝镁、阿拉伯胶、羰甲基纤维素钠(sodiumcarbomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中所用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。在一些实施例中，经口使用的医药制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，包括(仅举例来说)由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊；或硬凝胶胶囊或片剂。在一些实施例中，推入配合胶囊含有活性成分与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选使用的稳定剂的混合物。在软胶囊的一些实施例中，将活性化合物溶解或悬浮于合适液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，在一些实施例中，还添加稳定剂。经口投予的所有调配物都应为适于所述投药的剂量。对于经颊或舌下投药，在一些实施例中，所述组合物呈以常规方式调配的片剂、锭剂或凝胶的形式。应了解，在一些实施例中，许多载剂和赋形剂甚至在同一调配物内也发挥多种功能。在一些实施例中，本文提供的医药组合物是以压制片、模印片(tablettriturate)、咀嚼锭、速溶片、多层片，或肠衣片、糖衣片或膜衣片。肠衣片是包覆有阻挡胃酸作用但在肠中溶解或崩解，由此保护活性成分免于胃中酸性环境影响的物质的压制片。肠衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是由糖衣包围的压制片，在一些实施例中，所述糖衣有益于掩盖难闻的味道或气味以及防止片剂氧化。膜衣片是覆盖有水溶性材料薄层或膜的压制片。膜衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜衣赋予与糖衣相同的一般特征。多层片是通过一次以上压片循环制成的压制片，包括层状片剂，和压缩包衣片或干法包衣片。在一些实施例中，单独利用呈粉末、结晶或颗粒形式的活性成分，或将其与一种或57多种本文所述的载剂或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合，来制备片剂剂型。调味剂和甜味剂特别适用于形成咀嚼片和锭剂。在一些实施例中，提供呈软或硬胶囊形式的本文提供的医药组合物，所述胶囊是由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dry-filledcapsule,DFC)，是由两个部分组成，一个部分套在另一部分上，由此完全封闭活性成分。软弹性胶囊(softelasticcapsule,SEC)是一种质软的球形壳，例如明胶壳，通过添加甘油、山梨糖醇或类似多元醇使其塑性增加。在一些实施例中，软明胶壳含有防止微生物生长的防腐剂。合适防腐剂为本文所述的防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，和山梨酸。在一些实施例中，本文提供的液体、半固体和固体剂型都是囊封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括于碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有所述溶液的胶囊例如是如美国专利第4，328，245号、第4，409，239号和第4，410，545号中所述制备而成。在一些实施例中，胶囊经包覆以便改变或维持活性成分的溶解。在一些实施例中，本文提供的医药组合物是以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液是一种两相系统，其中一种液体以小液滴形式分散遍及另一液体中，其包括水包油型或油包水型系统。乳液包括医药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液包括医药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水醇溶液包括医药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意思是指具有1到6个碳原子的烷基)，例如乙醛缩二甲醇；和具有一个或多个羟基的水可混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、有甜味的水醇溶液。糖浆是例如蔗糖等糖的浓水溶液，并且还含有防腐剂。对于液体剂型，例如，用足量的医药学上可接受的液体载剂(例如水)稀释聚乙二醇溶液，以便利测量以供投药。其它适用液体和半固体剂型包括(但不限于)含有本文提供的活性成分和二烷基化单烷二醇或聚烷二醇的剂型，所述二烷基化单烷二醇或聚烷二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。在一些实施例中，这些调配物进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸和其酯，和二硫代胺基甲酸酯。在一些实施例中，本文提供的供经口投予的医药组合物也是以脂质体、微胞、微球体或纳米系统形式提供。在一些实施例中，微胞剂型是如美国专利第6，350，458号中所述制备。在一些实施例中，本文提供的医药组合物是以待复原成液体剂型的非泡腾或泡腾颗粒剂和散剂形式提供。在一些实施例中，非泡腾颗粒剂或散剂中所用的医药学上可接受的载剂和赋形剂包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在一些实施例中，泡腾颗粒剂或散剂中所用的医药学上可接受的载剂和赋形剂包括有机酸和二氧化碳源。在一些实施例中，在所有上述剂型中都使用着色剂和调味剂。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和经规划释放形式。58非经肠投药在一些实施例中，对于局部或全身性投药，通过注射、输注或植入来非经肠投予本文提供的医药组合物。如本文所使用，非经肠投药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下投药。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成适于非经肠投药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、微胞、脂质体、微球体、纳米系统，和适于在注射前于液体中溶解或悬浮的固体形式。在一些实施例中，所述剂型是根据常规方法制备(参看例如，雷明登氏药学理论禾口实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy))。在一些实施例中，打算非经肠投药的医药组合物包括一种或多种医药学上可接受的载剂和赋形剂，包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂或防止微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螫溶剂(sequesteringagent)或螯合剂(chelatingagent)、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH值调节剂和惰性气体。合适水性媒剂包括(但不限于)水、食盐水(saline)、生理食盐水(physiologicalsaline)或磷酸盐缓冲的生理食盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringersinjection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性媒剂包括(但不限于)植物来源的非挥发性油类、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，以及椰子油的中链甘油三酯，和棕榈仁油。水可混溶性媒剂包括(但不限于)乙醇、1，3_丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)酚类、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因(procainhydrochloride)。合适的悬浮剂和分散剂是本文所述者，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述者，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的螯溶剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。合适的PH值调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括(但不限于)环糊精，包括a-环糊精、环糊精、羟丙基环糊精、磺基丁基醚环糊精和磺基丁基醚7-0-环糊精(卡普素(〔々!1501^)，塞德斯公司(CyDex)，堪萨斯州莱内克萨(Lenexa,KS))。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成用于单剂量或多剂量投药。单剂量调配物是包装于安瓿、小瓶或注射器中。多剂量非经肠调配物须含有抑制细菌或抑制真菌的浓度的抗微生物剂。所有非经肠调配物都须为无菌的。在一个实施例中，医药组合物是以即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施例中，医药组合物是以使用前用媒剂复原的无菌干燥可溶性产品形式提供，包括冻干粉和皮下注射片。在另一个实施例中，医药组合物是以即用型无菌悬浮液形式提供。在另一个实施例中，医药组合物是以在使用前用媒剂复原的无菌干燥不可溶产品的形式提供。在另一个实施例中，医药组合物是以即用型无菌乳液形式提供。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成立即释放或改良释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和经规划释放形式。在一些实施例中，将医药组合物调配成悬浮液、固体、半固体或触变性液体(thixotropicliquid)，以供以植入式药物储积器形式投予。在一个实施例中，本文提供的医药组合物是分散于由外部聚合物膜包围的固态内部基质中，所述聚合物膜不能溶于体液中，但允许医药组合物中的活性成分扩散通过。合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙(nylon)、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯。合适的外部聚合物膜包括聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物；硅酮橡胶；聚二甲基硅氧烷；氯丁烯橡胶；氯化聚乙烯；聚氯乙烯；氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物；聚对苯二甲酸乙二酯离聚物；丁基橡胶表氯醇橡胶；乙烯/乙烯醇共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物；和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。对于静脉内注射，在一些实施例中，优选利用生理学上相容的缓冲液，例如汉克氏溶液(Hank'ssolution)、林格氏溶液或生理学上可接受的生理食盐水缓冲液，将式(I)或式(II)化合物调配成水溶液。对于透粘膜投药，调配物中可使用适于渗透障壁的渗透剂。对于其它非经肠注射，在一些实施例中，适当调配物包括优选含有生理学上相容的缓冲液或赋形剂的水性或非水性溶液。在一些实施例中，对化合物进行调配，以便通过注射，例如快速注射或连续输注来非经肠投予。在一些实施例中，注射用调配物是以单位剂型于添加有防腐剂的例如安瓿或多剂量容器中提供。在一些实施例中，组合物呈例如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且含有调配剂，例如悬浮齐U、稳定剂和/或分散剂。供非经肠投药的医药调配物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，在一些实施例中，活性化合物的悬浮液是制备成适当油性可注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油，例如芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。在一些实施例中，水性可注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液还任选含有适当稳定剂，或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分是呈可在使用前用合适媒剂(例如无菌无热原质水)构造的粉末形式。在一些实施例中，将化合物调配成例如含有例如可可脂或其它甘油酯等常规栓剂基质的直肠组合物，例如直肠用凝胶、直肠用泡沫剂、直肠用气雾剂、栓剂或保留灌肠剂。除先前所述的调配物外，在一些实施例中，还将化合物调配为储积式制剂。在一些实施例中，通过植入(例如经皮下或肌肉内)或肌肉内注射来投予所述长效调配物。因此，举例来说，将化合物与适当聚合或疏水性材料(例如调配为在可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂一起调配，或调配成难溶衍生物(例如难溶盐)形式。在一些实施例中，通过利用生物可降解聚合物形成式(I)或式(II)化合物的微胶囊化基质(也称为微胶囊基质)，来制造可注射储积器形式。视药物比聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。在一些实施例中，通过将药物包埋于脂质体或微乳液中，来制备储积式可注射调配物。仅举例来说，使用后巩膜近旁药物储积器(posteriorjuxtascleraldepot)作为一种投予具有式(I)或式(II)结构的化合物的模式。巩膜是薄薄的无血管层，包含高度有序的胶原网络，包围脊椎动物眼睛的大部分。由于巩膜无血管，故其可用作天然的存储储积器，可使所注射的材料不致迅速从眼睛中去除或清除。在一些实施例中，用于将化合物投予到眼睛巩膜层中的调配物为适于通过用具有适于注射到巩膜层中的较小直径的导管注射而施用到巩膜中的任何形式。可注射施用形式的实例为溶液、悬浮液或胶状悬浮液。局部投药在一些实施例中，将本文提供的医药组合物局部投予皮肤、孔口或粘膜。如本文所使用，局部投药包括经皮肤(内)、结膜、角膜内、眼内、经眼、经耳、透皮、经鼻、阴道、尿道、呼吸和直肠投药。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成适于局部投药以供局部或全身作用的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、油膏、撒粉剂(dustingpowder)、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、药膜、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片。在一些实施例中，本文提供的医药组合物的局部调配物还包含脂质体、微胞、微球体、纳米球体或纳米粒子，和其混合物。适用于投予具有式(I)或式(II)结构的化合物的另一调配物使用透皮递送装置(“贴片”)。在一些实施例中，使用此类透皮贴片来连续或不连续输注受控量的本文提供的化合物。有关用于递送医药剂的透皮贴片的构造和用途的实例见于美国专利第5，023，252号中。在一些实施例中，所述贴片是构造成连续、脉冲或按需递送医药剂的形式。另外，在一些实施例中，借助于离子导入贴片(iontophoreticpatch)等来实现式(I)或式(II)化合物的透皮递送。透皮贴片可控制递送所述化合物。在一些实施例中，通过使用速率控制膜，或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内，来减慢吸收速率。相反，在一些实施例中，使用吸收增强剂来增加吸收。在一些实施例中，适于透皮投予的调配物呈不连续贴片形式，并且为溶解和/或分散于聚合物或粘附剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。适用于本文提供的局部调配物中的医药学上可接受的载剂和赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂或防止微生物生长的防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螯溶剂或螯合剂、渗透增强剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。在一些实施例中，通过电穿孔、离子导入、超声导入(phonophoresis/sonophoresis)，和微针或无针注射，例如鲍德杰克特(P0WDERJECT)(奇隆公司(ChironCorp.)，加利福尼亚州埃默里维尔(Emeryville,CA))和拜尔杰克特(BI0JECTtm)(拜尔杰克特医药技术有限公司(BiojectMedicalTechnologiesInc.)，俄勒冈州图阿拉廷(Tualatin,OR))，局部投予医药组合物。61在一些实施例中，提供呈油膏、乳膏和凝胶形式的本文提供的医药组合物。合适的油膏媒剂包括油性或烃媒剂，包括例如猪油、加苯甲酸的猪油、橄榄油、棉籽油和其它油类、白矿脂；可乳化或吸收媒剂，例如亲水性矿脂、硫酸羟基硬脂精和无水羊毛脂；可用水去除的媒剂，例如亲水性油膏；水溶性油膏媒剂，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒剂，油包水型(W/0)乳液或水包油型(0/W)乳液，包括十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂，和硬脂酸(参看雷明登氏药学理论和实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),见上文)。这些媒剂都是润肤剂，但一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。在一些实施例中，合适的乳膏基质为水包油或油包水型。在一些实施例中，乳膏媒剂是可用水洗掉的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其一般包含矿脂和脂肪醇(例如十六醇或硬脂醇)。水相的体积通常(但非必需)超过油相，并且一般含有保湿剂。乳膏调配物中的乳化剂包括非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。凝胶是半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有实质上均勻分布于整个液体载剂中的有机大分子。合适胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomer)、羧基聚烯烃、卡伯波(Carbopol)；亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，例如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。在一些实施例中，为了制备均勻的凝胶，可添加分散剂，例如醇或甘油，或通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。在一些实施例中，经直肠、尿道、阴道或阴道周围投予呈栓剂、子宫托、杆剂(bougies)、泥罨剂(poultice)或泥敷剂(cataplasm)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、硬膏剂、避孕药、油膏、溶液、乳液、悬浮液、棉条、凝胶、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂形式的本文提供的医药组合物。在一些实施例中，使用如雷明登氏药学理论和实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(同上文)中所述的常规方法，来制造这些剂型。直肠、尿道和阴道栓剂是插入身体孔口中的固态实体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以在孔口内释放出活性成分。直肠和阴道栓剂中所用的医药学上可接受的载剂包括基质或媒剂，例如硬化剂，当将其与本文提供的医药组合物一起调配时，会产生接近体温的熔点；和本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适媒剂包括(但不限于)可可脂(可可豆油)、甘油明胶、卡波蜡(carbowax)(聚氧乙二醇)、鲸蜡油、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸单_、二-和三甘油酯的适当混合物、水凝胶(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟基乙酯、聚丙烯酸)；甘油酸化明胶。在一些实施例中，使用多种媒剂的组合。在一些实施例中，利用压制法或模制法制备直肠和阴道栓剂。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2到约3g。在一些实施例中，经眼投予呈溶液、悬浮液、油膏、乳液、成凝胶溶液、供以溶液形式使用的散剂、凝胶、眼部插入物、和植入物形式的本文提供的医药组合物。在一些实施例中，经鼻内或通过呼吸道吸入来投予本文提供的医药组合物。在一些实施例中，所提供的医药组合物是使用单独加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如使用电水动力学产生薄雾的雾化器)或喷洒器，或使用其与例如1，1，1，2_四氟乙烷或1，1，1，2，3，3,3-七氟丙烷等合适推进剂的组合递送的气雾剂或溶液的形式。在一些实施例中，所提供的医药组合物是呈单独供吹入的干粉形式，或所述干粉与例如乳糖或磷脂等惰性载剂组合的形式；和滴鼻剂形式。对于鼻内使用，在一些实施例中，所述粉末包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。在一些实施例中，将用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中的溶液或悬浮液调配成含有乙醇、乙醇水溶液，或适于分散、溶解或延长释放本文提供的活性成分的代替试剂、作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。在一些实施例中，将本文提供的医药组合物微粉化成适于经吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。在一些实施例中，使用粉碎法，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥，来制备所述尺寸的粒子。在一些实施例中，将用于吸入器或吹入器中的胶囊、发泡药和药包调配成含有以下各物的粉末混合物本文提供的医药组合物；合适粉末基质，例如乳糖或淀粉；和性能改进剂，例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖包括无水形式或单水合物形式。其它合适的赋形剂或载剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。在一些实施例中，本文提供的供吸入/鼻内投予的医药组合物进一步包含合适调味剂，例如薄荷脑和左薄荷脑；或甜味剂，例如糖精或糖精钠。在一些实施例中，将本文提供的供局部投予的医药组合物调配成立即释放或改良释放形式，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和经规划释放形式。改良释放在一些实施例中，将本文提供的医药组合物调配成改良释放剂型。如本文所使用，“改良释放”是指当通过相同途径投予时，活性成分释放的速率或位置不同于立即释放剂型的剂型。改良释放剂型包括延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、经规划释放和胃保留剂型。医药组合物的改良释放剂型是使用多种改良释放装置和方法制备，包括(但不限于)基质型控制释放装置、渗透型控制释放装置、多颗粒型控制释放装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球体、脂质体，和其组合。在一些实施例中，通过改变活性成分的粒度和多形性来改良活性成分的释放速率。改良释放的实例包括(但不限于)以下美国专利中所述者第3，845，770号、第3，916，899号、第3，536，809号、第3，598，123号、第4，008，719号、第5，674，533号、第5，059，595号、第5，591，767号、第5，120，548号、第5，073，543号、第5，639，476号、第5，354，556号、第5，639，480号、第5，733，566号、第5，739，108号、第5，891，474号、第5，922，356号、第5，972，891号、第5，980，945号、第5，993，855号、第6，045，830号、第6，087，324号、第6，113，943号、第6，197，350号、第6，248，363号、第6，264，970号、第6，267,981号、第6，376,461号、第6,419,961号、第6，589，548号、第6，613，358号和第6，699，500号。1.基质型控制释放装置在一些实施例中，使用基质型控制释放装置，制造呈改良释放剂型的本文提供的医药组合物(参看例如高田(Takada)等人，“受控药物递送大全(EncyclopediaofControlledDrugDelivery),“第2卷，马松维兹(Mathiowitz)编，威立公司(Wiley),1999)。在一个实施例中，使用易蚀基质型装置将本文提供的医药组合物调配成改良释放剂型，所述易蚀基质型装置为水可膨胀、易蚀或可溶性的聚合物，包括合成聚合物，和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。适用于形成易蚀基质的材料包括(但不限于)甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰多糖(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖(scleroglucan)；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；和纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP,HPMCAS,乙酸偏苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(尤特奇(EUDRAGIT)，美国罗姆有限公司(RohmAmerica,Inc.)，新泽西州皮斯卡塔维(Piscataway，NJ))；聚(2_羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸交酯；L-天冬氨酸和乙基-L-天冬氨酸酯的共聚物；可降解乳酸_乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在其它实施例中，用不易蚀基质型装置调配医药组合物。将活性成分溶解或分散于惰性基质中，并主要通过在投药后立即扩散穿过惰性基质来释放。适用作不易蚀基质型装置的材料包括(但不限于)不可溶塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物；和亲水性聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡(carnaubawax)、微晶蜡和甘油三酯。在基质型控制释放系统中，所需释放动力学是可控制的，例如通过所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分比聚合物的比率和组合物中的其它赋形剂或载剂进行控制。在一些实施例中，通过包括直接压制、干法或湿法造粒并随后压制、熔融造粒并随后压制在内的方法，制备呈改良释放剂型的本文提供的医药组合物。2.渗透型控制释放装置在一些实施例中，使用渗透型控制释放装置，包括单室系统、两室系统、不对称膜技术(asymmetricmembranetechnology，AMT)禾口挤压核心系统(extrudingcoresystem,ECS)，制造呈改良释放剂型的本文提供的医药组合物。一般说来，此类装置具有至少两个组件(a)核心，其含有活性成份；和(b)具有至少一个递送孔的半渗透膜，其囊封核心。半渗透膜控制水从水性使用环境流入核心中，以便可通过挤压通过递送孔来释放药物。除活性成分外，渗透型装置的核心任选包括渗透剂，其产生驱动力以将水从使用环境转运到装置的核心中。一类渗透剂是水可膨胀亲水性聚合物，也称为“渗透聚合物(osmopolymer)”和“水凝胶”，包括(但不限于)亲水性的乙烯基与丙烯酸的共聚物、多糖(例如海藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2_羟基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含较长PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波菲(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。其它类渗透剂为渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨周围包衣障壁的渗透压梯度。合适的渗透原包括(但不限于)无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edeticacid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。在一些实施例中，使用溶解速率不同的渗透剂，以影响最初活性成分迅速从剂型释放的速度。举例来说，使用非晶形糖，例如曼诺吉姆EZ(Mann0gemeEZ)(SPI制药公司(SPIPharma)，特拉华州刘易斯(Lewes，DE))，以在前两个小时期间较快递送以促进产生所需的治疗作用，并逐渐地持续释放剩余量，以在较长时间段内保持所需的治疗或预防作用水平。在此情况下，活性成分是以可置换所代谢和排泄的活性成分的量的速率释放。在一些实施例中，核心还包括多种如本文所述的其它赋形剂和载剂，以增强剂型的性能，或促进稳定或加工。适用于形成半渗透膜的材料包括各种等级的丙烯酸系物、乙烯系物质、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其能透过水，而且在生理学相关PH值下不溶于水，或易于通过化学变化(例如交联)而变成不溶于水。适用于形成包衣的合适聚合物的实例包括增塑、未增塑和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸乙酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯乙酸纤维素、CAP、氨基甲酸甲酯乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、二甲基氨基乙酸乙酸纤维素、碳酸乙酯乙酸纤维素、氯乙酸乙酸纤维素、草酸乙酯乙酸纤维素、磺酸甲酯乙酸纤维素、磺酸丁酯乙酸纤维素、对甲苯磺酸乙酸纤维素、乙酸琼脂、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP,HEC、HPC、CMC、CMEC,HPMC,HPMCP,HPMCAS,HPMCAT、聚(丙烯酸)禾口酯，以及聚(甲基丙烯酸)及其酯和共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。在一些实施例中，半透膜是疏水性微孔膜，其中各孔实质上充填有气体，并且不能被水性介质润湿，但能透过水蒸气，如美国专利第5，798，119号中所揭示。所述疏水性但可透过水蒸气的膜通常是由疏水性聚合物构成，例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。在一些实施例中，半透膜上的递送孔是涂覆后通过机械或激光钻孔形成。在一些实施例中，通过腐蚀水溶性材料塞，或通过破坏核心中压痕上方所述膜的较薄部分，当场形成递送孔。此外，在涂覆过程中形成递送孔，如美国专利第5，612，059号和第5，698，220号中所揭示的类型的不对称膜涂层的情形。在一些实施例中，通过半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送孔的数量、尺寸和位置，实质上调节所释放的活性成分的总量和释放速率。在一些实施例中，渗透型控制释放剂型的医药组合物进一步包含本文所述的常规赋形剂或载剂，以促进调配物的性能或加工。在一些实施例中，所述渗透型控制释放剂型是根据常规方法和技术制备(参看例如，雷明登氏药学理论和实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)；萨图斯(Santus)和贝克尔(Baker)，控制释放杂志(J.ControlledRelease)1995，35，1-21；维玛(Verma)等人，药物研发和工业制药学(DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy)2000,26,695-708；维玛(Verma)等人，控制释放杂志(J.ControlledRelease)2002，79，7-27)。在某些实施例中，将本文提供的医药组合物调配为AMT控制释放剂型，其包含不对称渗透膜，所述膜涂覆包含活性成分和其它医药学上可接受的赋形剂或载剂的核心。参看美国专利第5，612，059号和WO2002/17918。在一些实施例中，使用例如直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸渍涂覆法等方法，制备AMT控制释放剂型。在某些实施例中，将本文提供的医药组合物调配为ESC控制释放剂型，其包含渗透膜，所述膜涂覆包含活性成分、羟乙基纤维素和其它医药学上可接受的赋形剂或载剂的核心。3.多颗粒型控制释放装置在一些实施例中，使用多颗粒型控制释放装置，来制造呈改良释放剂型的本文提供的医药组合物，所述多颗粒型控制释放装置包含多种粒子、颗粒或球粒。直径范围为约10μm到约3mm、约50μm到约2.5mm,或约100μm到约1mm。在一些实施例中，通过例如湿法和干法制粒、挤压/滚圆、碾压、熔融_冷凝和喷涂种子核心等方法，制造所述多颗粒。参看例如多颗粒口服药物递送(MultiparticulateOralDrugDelivery)；默克戴克公司(MarcelDekker)1994；禾口圆粒制造技术(PharmaceuticalPelletizationTechnology)；默克·戴克公司(MarcelDekker):1989。对于经吸入投药，宜使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体等合适推进剂，从加压包装或喷洒器以气雾剂喷雾形式递送式(I)或式(II)化合物。在加压气雾剂的情况下，通过提供阀递送定计量，来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药包(例如由明胶制成)调配成含有化合物与适当粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。治疗方法、剂量和组合疗法术语“哺乳动物”意思是指所有哺乳动物，包括人类。哺乳动物包括(仅举例来说)非人类灵长类动物、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪、兔类动物、大鼠、小鼠和兔。如本文所使用，术语“有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病、病状或病症的一种或多种症状的所投予的化合物的量。如本文所使用，术语“间接调节”是指降低哺乳动物体内血清视黄醇含量，由此使哺乳动物眼睛中视黄醇含量降低的作用。所述眼视黄醇含量降低将引起对视循环蛋白质活性的调节。这种调节(由降低眼中血清视黄醇含量所引起)形式在本文中称为间接调节。在一些实施例中，投予含有本文所述化合物的组合物以进行预防性和/或治疗性治疗。术语“治疗”用于指预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将足以治愈或至少部分阻止疾病、病症或病状的症状的量的所述组合物投予已罹患所述疾病、病状或病症的患者。对此使用有效的量将视疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断而定。在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物投予易患特定疾病、病症或病状或另外有患特定疾病、病症或病状风险的患者。所述量定义为“预防有效量或剂量”。在此使用中，确切量也视患者的健康状况、体重等而定。术语“增强”意思是增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用来说，术语“增强”是指增加或延长其它治疗剂对系统的作用效力或持续时间的能力。如本文所使用，“增强有效量”是指适于增强所需系统中另一治疗剂的作用的量。当用于患者时，对此使用有效的量将视疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断而定。在医生自行处置后，患者的病状未得到改善的情况下，需长期投予化合物，也就是说，投药一段较长时间，包括患者终生，以便减轻或者另外控制或限制患者的疾病或病状的症状。在医生自行处置后，患者的状况得到改善的情况下，可持续或临时暂停投予化合物某一时间段(即，“药物假期”)。在患者的病状出现改善后，必要时，投予维持剂量。在一些实施例中，随后根据症状，将投药的剂量或频率或二者降低到能够维持获改善的疾病、病症或病状的水平。在一些实施例中，患者需要针对症状的任何复发进行长期间歇式治疗。对应于所述量的指定药剂的量将视例如特定化合物、疾病病状和其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，但可根据病例周围的特定环境决定，包括例如所投予的具体药剂、投药途径、所治疗的病状和所治疗的个体或宿主。然而，一般来说，用于治疗成人的剂量通常在每天约0.02到约5000mg的范围内。在其它实施例中，用于治疗成人的剂量在每天约1到约1500mg的范围内。在一些实施例中，所需剂量宜以单剂量形式提供，或者同时(或经较短时间段)或以适当时间间隔(例如每天2次、3次、4次或更多分剂量)投予的分剂量形式提供。在某些情况下，宜投予至少一种本文所述化合物(或医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物)与另一治疗剂的组合。仅举例来说，如果患者在接收一种本文化合物后所经历的一种副作用是炎症，则宜投予消炎剂与初始治疗剂的组合。或者，仅举例来说，通过投予佐剂来增强一种本文所述化合物的治疗功效(即，佐剂本身具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，仅举例来说，通过投予一种本文所述化合物和也具有治疗益处的另一治疗剂(其也包括治疗方案)，来增加患者所得到的益处。仅举例来说，在涉及投予一种本文所述化合物的针对黄斑变性的治疗中，通过对患者投予其它黄斑变性治疗剂或疗法，也能增加治疗益处。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所得到的总体益处都是两种治疗剂的简单加和，或者所述患者经历协同益处。本文还提供组合疗法，其包括使用式(I)或式(II)化合物与血清视黄醇含量或活性的调节剂。在一个实施例中，所述组合包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物式(III)其中X1选自由NR2、0、S、CHR2组成的群组；R1为(CHR2)^L1-R3,其中χ为0、1、2或3；L1为单键或-C(O)-；R2为选自由以下组成的群组的部分H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(0)0H、-C(O)-NHy-(C1-C4)烷基胺、-C(0)-(C1-C4)烷基、-C(0)-(C1-C4)氟烷基、-C(0)-(C1-C4)烷基胺和-C(0)-(C1-C4)烷氧剂；并且R3为H，或任选经1到3个独立选择的取代基取代的部分，其选自由(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基和杂环组成的群组；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药或溶剂化物。在另一个实施例中，所述组合包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物，其中所述组合可调节血清视黄醇含量或活性。另一个实施例是一种包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中X1为NR2，并且R2为H或(C1-C4)烷基)的组合。另一个实施例是一种包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中χ为0)的组合。另一个实施例是一种包含式⑴或式(II)化合物和式(III)化合物(其中χ为1，并且L1为-C(O)-)的组合。另一个实施例是一种包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物(其中R3为任选取代的杂芳基)的组合。另一个实施例是一种包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物的组合，其中所述式(III)化合物为^\或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药或溶剂化物。一个实施例是一种包含式(I)或式(II)化合物和式(III)化合物的组合，其中所述式(III)化合物为4-羟苯基维甲酰胺。组合疗法的具体非限制性实例包括使用至少一种式(I)或式(II)化合物与一氧化氮(NO)诱导剂、他汀、带负电荷磷脂、抗氧化剂、矿物质、消炎剂、抗血管形成剂、基质金属蛋白酶抑制剂和类胡萝卜素。在数种情况下，合适的组合药剂属于多个类别(仅举例来说，黄体素(lutein)是抗氧化剂和类胡萝卜素)。另外，在一些实施例中，将式(I)或式(II)化合物与可对患者提供益处的其它药剂一起投予，包括(仅举例来说)环孢素A(cyclosporinA)。此外，在一些实施例中，将式(I)或式(II)化合物与对患者提供额外或协同益处的程序组合使用，包括(仅举例来说)使用体外净化疗法(extracorporealrheopheresis)(也称为膜差异过滤)、使用可植入式微型内窥镜(implantableminiaturetelescope)、玻璃膜疣的激光凝固和微电流刺激疗法(microstimulationtherapy)。已显示，使用抗氧化剂有益于患黄斑变性和黄斑营养不良的患者。参看例如眼科学纪要(Arch.Ophthalmol),1191417-36(2001)；斯帕罗(Sparrow)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，27818207-13(2003)。可与至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物组合使用的合适抗氧化剂的实例包括维生素C、维生素Ε、β-胡萝卜素和其它类胡萝卜素、辅酶Q、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基(也称为坦波尔(Tempol))、黄体素、丁基化羟基甲苯、白藜芦醇、曲洛克(trolox)类似物(PNU-83836-E)和欧洲越橘提取物。还显示，使用某些矿物质有益于患黄斑变性和黄斑营养不良的患者。参看例如眼科学纪要(Arch.Ophthalmol)，1191417-36(2001)。可与至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物组合使用的合适矿物质的实例包括含铜矿物质，例如氧化铜(仅举例来说)；含锌矿物质，例如氧化锌(仅举例来说)；和含硒化合物。还显示，使用某些带负电荷磷脂有益于患黄斑变性和黄斑营养不良的患者。参看例如沙本(Shaban)和瑞奇特(Richter)，生物化学(Biol.Chem.)，383=537-45(2002)；沙本(Shaban)等人，实验眼科研究(Exp.EyeRes.)，75:99_108(2002)。可与至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物组合使用的合适的带负电荷磷脂的实例包括心磷脂和磷脂酰甘油。在一些实施例中，带正电和/或中性磷脂当与具有式(I)或式(II)结构的化合物组合使用时，也可对患黄斑变性和黄斑营养不良的患者提供益处。某些类胡萝卜素的使用已与维持光感受器细胞中所必需的光保护作用相关。类胡萝卜素是天然存在的具有类萜基的黄色到红色色素，其可在植物、藻类、细菌和某些动物(例如鸟类和甲壳类动物)中发现。类胡萝卜素是一个较大的分子种类，其中已鉴别出超过600种天然存在的类胡萝卜素。类胡萝卜素包括烃(胡萝卜素)和其经氧化的醇衍生物(叶黄素)。其包括海葵红素(actinioerythrol)、虾青素(astaxanthin)、角黄素(canthaxanthin)、辣椒红素(capsanthin)、辣椒玉红素(capsorubin)、β-8‘-阿卜胡萝卜醛(阿卜胡萝卜醛(apo-carotenal))、β-12‘-阿卜胡萝卜醛、α-胡萝卜素、胡萝卜素、“胡萝卜素”(α-禾Πβ-胡萝卜素的混合物)、β-胡萝卜素、β-隐黄素(β-cyrptoxanthin)、黄体素、番爺红素(Iycopene)、紫黄素(violerythrin)、玉米黄素(zeaxanthin)，和其含羟基或含羧基的成员。许多类胡萝卜素在自然界都是以顺式和反式异构体形式存在，而合成化合物通常为外消旋混合物。在人类中，视网膜主要选择性积累两种胡萝卜素玉米黄素和黄体素。由于这两种类胡萝卜素是有效的抗氧化剂并且能吸收蓝光，故认为其能帮助保护视网膜。利用鹌鹑进行的研究确定，如通过用大量凋亡的光感受器细胞所证实，用缺乏类胡萝卜素的饮食饲养的群组的视网膜中玉米黄素的浓度较低，并且受到严重光损伤，而具有较高玉米黄素浓度的群组具有最小损伤。适于与至少一种具有式(I)结构的化合物组合的类胡萝卜素的实例包括黄体素和玉米黄素，以及任何上文提及的类胡萝卜素。合适的一氧化氮诱导剂包括刺激内源性N0;或在体内增加内源性内皮细胞源性舒张因子(endothelium-derivedrelaxingfactor,EDRF)的含量；或为一氧化氮合成酶的底物的化合物。此类化合物包括例如L-精氨酸、L-高精氨酸和N-羟基-L-精氨酸，包括其亚硝化和亚硝基化类似物(例如亚硝化L-精氨酸、亚硝基化L-精氨酸、亚硝化N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化N-羟基-L-精氨酸、亚硝化L-高精氨酸和亚硝基化L-高精氨酸)、L-精氨酸的前体和/或其生理学上可接受的盐，包括例如瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、包含至少一种所述氨基酸的多肽、精氨酸酶抑制剂(例如N-羟基-L-精氨酸和2(S)_氨基-6-硼己酸)，和一氧化氮合成酶底物、细胞因子、腺苷、缓激肽(bradykinin)、钙网蛋白(calreticulin)、比沙可啶(bisacodyl)和酚酞(phenolphthalein)。EDRF是由内皮细胞分泌的血管舒张因子，并且鉴别为一氧化氮或其密切相关的衍生物(帕尔玛(Palmer)等人，自然(Nature),327=524-526(1987)；伊格纳罗(Ignarro)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，84:9265_9269(1987))。他汀可用作降脂剂和/或合适的一氧化氮诱导剂。此外，已证实他汀的使用与延迟黄斑变性的发作或发展之间存在关系。G.迈克格文(G.McGwin)等人，英国眼科学杂志(BritishJournalofOphthalmology)，871121-25(2003)。因此，他汀当与式(I)或式(II)化合物组合投予时，可对患有眼病(例如黄斑变性和黄斑营养不良，以及视网膜营养不良)的患者提供益处。合适的他汀包括(仅举例来说)罗苏伐他汀(rosuvastatin)、E^ftktT(pitivastatin)>Φ^ftktT(simvastatin)>^ftktT(pravastatin)>伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、韦罗他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)(compactin)^ftktT(Iovastatin)>ii^ftktT(dalvastatin)>氟吲哚他汀(fluindostatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托伐他汀钙(其为阿托伐他汀的半钙盐)和二氢康白丁(dihydrocompactin)。在一些实施例中，与式⑴或式(II)化合物组合使用的合适消炎剂包括(仅举例来说)阿司匹林(aspirin)和其它水杨酸盐、色甘酸(cromolyn)、奈多罗米(nedocromil)、茶碱(theophylline)、齐留通(zileuton)、扎鲁司特(zafirlukast)>]￡#司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、吲哚美辛(indomethacin)和脂氧合酶抑制剂；非类固醇消炎药(non-steroidalantiinflammatorydrug,NSAID)(例如布洛芬(ibuprofen)禾口普洛辛(naproxin))；拨尼松(prednisone)、地塞米丰公(dexamethasone)、环加氧酶抑制剂(即，C0X-1和/或C0X-2抑制剂，例如那普洛辛(Naproxen)或西乐葆(Celebrex))；他汀(仅举例来说，罗苏伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、韦罗他汀、氟伐他汀、康白丁、洛伐他汀、达伐他汀、氟吲哚他汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙(其为阿托伐他汀的半钙盐)和二氢康白丁)；和不相关类固醇。在一些实施例中，将合适的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂与式⑴或式(II)化合物组合投予，以治疗眼病或与黄斑或视网膜变性相关的症状。MMP可水解细胞外基质的大部分组分。这些蛋白酶在许多生物过程中都起到关键作用，例如正常组织重塑、胚胎形成、创伤愈合和血管形成。然而，在包括黄斑变性在内的许多疾病病况中都观察到MMP的过量表达。已鉴别出许多MMP，其中大部分都为多结构域锌内肽酶。已知多种金属蛋白酶抑制剂(关于MMP抑制剂的综述，参看例如M.维尔塔克(WhirtakerM.)等人，化学综述(ChemicalReviews)99(9):2735_2776(1999))。MMP抑制剂的代表性实例包括金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)(例如TIMP-I、TIMP-2、TIMP-3或TIMP-4)、α2-巨球蛋白、四环素(tetracycline)(例如四环素、米诺环素(minocycline)和去氧环素(doxycycline))、羟肟酸盐(hydroxamate)(例如巴马司他(BATIMASTAT)、马立马司他(MARIMISTAT)和曲卡德(TROCADE))、螯合剂(例如EDTA、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、D-青霉胺和金盐)、合成MMP片段、琥珀酰基巯基嘌呤、氨基磷酸酯和羟氨酸(hydroxaminicacid)。与式(I)或式(II)化合物组合使用的MMP抑制剂的实例包括(仅举例来说)任何上述抑制剂。也已显示，使用抗血管形成药或抗VEGF药可对患黄斑变性和黄斑营养不良的患者提供益处。可与至少一种具有式(I)或式(II)结构的化合物组合使用的合适抗血管形成药或抗VEGF药的实例包括兰尼单抗V2(RhufabV2)(卢森提斯TM(LuCentisTM))、色氨酰-tRNA合成酶(TrpRS)、眼用001(EyeOOl)(抗VEGF聚乙二醇化适体)、鲨胺(squalamine)、雷塔&TM(RetaaneTM)15mg(以储积式悬浮液形式使用的乙酸阿奈可他(anecortaveacetate)；爱康有限公司(Alcon，Inc.))、康布瑞他汀A4前药(CombretastatinA4Prodrug，CA4P)、马库吉(MacugenTM)、米福(Mif印rex)(米非司酮(mif印ristone)_ru486)、结膜下曲安奈德(subtenontriamcinoloneacetonide)、玻璃体内结晶曲安奈德(intravitrealcrystallinetriamcinoloneacetonide)、普利司他(Prinomastat)(AG3340-合成基质金属蛋白酶抑制剂，辉瑞公司(Pfizer))、醋酸肤轻松(fluocinoloneacetonide)(包括肤轻松(fluocinolone)眼内植入物，博世和罗姆/控制递送系统公司(Bausch&Lomb/ControlDeliverySystems))、VEGFR抑制剂(苏格公司(Sugen))和VEGF-Trap(雷吉龙/阿万提斯公司(Regeneron/Aventis))。可从胡桃或红提果皮中提取得到的白藜芦醇已显示出抗血管形成活性，并且在一些实施例中，可用作本文所述组合疗法中的第二或额外药剂。此外，预期其它反式芪化合物可展现类似活性。在一些实施例中，已用于缓解视觉减退的其它医药疗法可与至少一种式(I)或式(II)化合物组合使用。所述治疗包括(但不限于)同时使用非热激光的药剂，例如维速达尔(VisudyneTM)；PKC412；恩多维隆(Endovion)(神经研究公司(NeuroSearchA/S))；神经营养因子，包括例如胶质细胞源性神经营养因子和纤毛神经营养因子；迪心赞(diatazem)；多佐胺(dorzolamide)；费托普(Phototrop)；9-顺式视黄醛；眼睛医药治疗(包括二乙氧膦酰硫胆碱疗法(EchoTherapy))，包括碘化膦硫酰胆碱(phospholineiodide)或二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate)或碳酸酐酶抑制剂；AE-941(爱特纳实验有限公司(AEternaLaboratories,Inc.))；西恩纳-027(Sirna-027)(西恩纳生物药物有限公司(SirnaTherapeutics,Inc.))；哌加他尼(pegaptanib)(尼斯达医药/吉拉德科技有限公司(NeXstarPharmaceuticals/GileadSciences))；神经营养因子(包括，仅举例来说，NT-4/5(基因泰克公司(Genentech))；坎德5(Cand5)(艾库提制药公司(AcuityPharmaceuticals))；兰尼单抗(基因泰克公司(Genentech))；INS-37217(因斯派制药公司(InspirePharmaceuticals))；整合素拮抗剂(包括获自AG杰瑞尼与阿伯特实验室(JeriniAGandAbbottLaboratories)者)；EG-3306(埃克生物技术有限公司(ArkTherapeuticsLtd.))；BDM-E(拜尔代姆有限公司(BioDiemLtd·))；沙立度胺(thalidomide)(如所使用的例如恩特医药有限公司(EntreMed，Inc.)生产者)；心营养素-Kcardiotrophin-l)(基因泰克公司(Genentech))；2-甲氧基雌二醇(沃勒根/奥库雷公司(Allergan/Oculex))；DL-8234(托雷实业公司(TorayIndustries))；NTC_200(纽罗泰克公司(Neurotech))；四硫钼酸盐(密歇根大学(UniversityofMichigan))；LYN_002(莱库斯生物技术公司(LynkeusBiotech))；微藻化合物(艾曲研究/阿贝尼公司(Aquasearch/Albany)、梅纳制药公司(MeraPharmaceuticals))；D-9120(赛尔泰克集团(CelltechGrouppic))；ATX-S10(滨松光子学株式会社(HamamatsuPhotonics))；TGF-i32(基赞姆/赛尔雷斯公司(Genzyme/Celtrix))；酪氨酸激酶抑制剂(沃勒根公司(Allergan)、苏格公司(SUGEN)、辉瑞公司(Pfizer))；NX-278-L(尼斯达医药/吉拉德科技有限公司(NeXstarPharmaceuticals/GileadSciences))；奥普特-24(Opt-24)(法国奥普提斯公司(OPTISFranceSA))；视网膜细胞神经节神经保护剂(科吉特神经科学公司(CogentNeurosciences))；N-硝基吡唑衍生物(德州农工大学系统(TexasA&MUniversitySystem))；KP-102(克雷提斯制药公司(KrenitskyPharmaceuticals))，和环孢素A。参看美国专利申请公开案第20040092435号。在一些实施例中，在任何情况下，都可以任何次序或甚至同时投予多种治疗剂(其中一种为一种本文所述化合物)。如果同时投予，则在一些实施例中，以单一、整体形式或以多种形式(仅举例来说，以单一药丸或两个分开的药丸形式)提供多种治疗剂。在一些实施例中，一种治疗剂可给予多次剂量，或两种治疗剂可以多剂量形式给予。如果不同时投予，则各多次剂量之间的时程可在大于零周到小于4周变化。此外，组合方法、组合物和调配物不局限于使用仅两种药剂；预计可使用多种治疗组合。仅举例来说，将具有式(I)或式(II)结构的化合物与至少一种抗氧化剂和至少一种带负电荷磷脂一起提供；或将具有式(I)或式(II)结构的化合物与至少一种抗氧化剂和至少一种一氧化氮产生诱导剂一起提供；或将具有式(I)或式(II)结构的化合物与至少一种一氧化氮产生诱导剂和至少一种带负电荷磷脂一起提供，等等。另外，在一些实施例中，将式(I)或式(II)化合物与对患者提供额外或协同益处的程序组合使用。缓解视觉减退的程序包括(但不限于)“局限性视网膜易位”、光动力疗法(包括，仅举例来说，靶向受体的PDT、百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb,Co.)；注射用卟吩姆钠(porfimersodium)和PDT;维替泊芬(vert印orfin)，QLT有限公司(QLTInc.)；罗培泊芬(rostaporfin)和PDT，米拉维特医药技术公司(MiraventMedicalTechnologies)；他拉泊芬钠(talaporfinsodium)和PDT，新日石油公司(NipponPetroleum)；莫特沙芬镥(motexafinlutetium)，法玛赛力克有限公司(Pharmacyc1ics，，Inc.))、反义寡聚核苷酸(包括，仅举例来说，法国诺瓦利制药公司(NovagaliPharmaSA)测试的产品和ISIS_13650(埃斯制药公司(IsisPharmaceuticals))、激光凝固、玻璃膜疣激光照射、黄斑裂孔手术、黄斑易位手术、可植入式微型内窥镜、高速循环血管造影术(Phi-MotionAngiography)(也称为显微激光疗法和滋养血管治疗(FeederVesselTreatment))、质子束疗法、微电流刺激疗法、视网膜脱离和玻璃体手术、巩膜扣带术(ScleralBuckle)、黄斑下手术、经瞳孔温热疗法(TranspupillaryThermotherapy)>光系统I疗法、使用干扰RNA(RNAi)、体外净化疗法(也称为膜差异过滤和流变疗法(Rheotherapy))、微型芯片植入、干细胞疗法、基因置换疗法、核酶(ribozyme)基因疗法(包括针对低氧反应元件的基因疗法，牛津生物医药公司(OxfordBiomedica)；兰提帕克(Lentipak)，吉尼提斯公司(Genetix)；PDEF基因疗法，捷维柯公司(GenVec))、光感受器/视网膜细胞移植(包括可移植视网膜上皮细胞，迪阿克林有限公司(Diacrin，Inc.)；视网膜细胞移植物，赛尔吉塞斯有限公司(CellGenesys,Inc.))和针灸疗法(acupuncture)。所用对个体有益的其它组合包括使用遗传测试来确定所述个体是否携带与某些眼病相关的突变型基因。仅举例来说，认为人类ABCA4基因缺陷与五种不同的视网膜表型关联，包括斯特格氏病、锥-杆细胞营养不良、年龄相关性黄斑变性和色素性视网膜炎。参看例如埃里克米兹(Allikmets)等人，科学(Science),2771805-07(1997)；李维斯(Lewis)等人，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet)，64:422-34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遗传学(NatureGenetics),20:328_29(1998)；埃里克米兹(Allikmets)，美国人类遗传传学杂志(Am.J.Hum.Gen.)，67793-799(2000)；柯利文宁(Klevering)等人，眼科学(Ophthalmology)，111=546-553(2004)。此外，常染色体显性斯特格氏病是由EL0V4基因突变引起。参看卡兰(Karan)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。预期具有任何所述突变的患者都能从本文所述的方法中获得治疗和/或预防益处。此外，在一些实施例中，还将式(I)或式(II)化合物或者使血清视黄醇含量降低的其它药剂与治疗或减轻由血清视黄醇降低引起的副作用的药剂一起(意思指在投予所述药剂之前、期间或之后)投予。所述副作用包括皮肤干燥和干眼病。因此，在一些实施例中，将减轻或治疗皮肤干燥或干眼病的药剂与式(I)或式(II)化合物或者降低血清视黄醇含量的其它药剂一起投予。实例以下实例将提供合成式(I)或式(II)化合物的说明性方法。这些实例只是出于说明的目的提供，并且不对本文提供的权利要求书的范围构成限制。分析型LC/MS方法方法A仪器沃特世(Waters)UPLC/MS系统，具有UV检测器(220nM)和MS检测器(ESI)。HPLC柱沃特世埃奎提(Acquity)BEH色谱柱C181.7μm2.ImmX50mm。HPLC梯度0.6mL/min，1.5分钟内从955的20mM甲酸铵缓冲液(用氢氧化铵调到PH7.4)乙腈到2080的甲酸铵缓冲液乙腈，保持1.3分钟。方法B仪器沃特世LC/MS系统，具有DAD检测器(220nM和254ηΜ)和MS检测器(ESI)。HPLC柱默克(Merck)李奇洛卡特30-4(LiChroCART30-4)明星家族色谱柱(PurospherSTAR)RP-18，封端，3μm4.6mmX50mm。HPLC梯度1.5mL/min，2.5分钟内从955的20mM甲酸铵缓冲液(用氢氧化铵调到PH7.4)乙腈到595的甲酸铵缓冲液乙腈，保持1.8分钟。方法C仪器沃特世爱利安斯(Alliance)色谱系统，具有UV检测器(220nM)和MS检测器(ESI)。HPLC柱沃特世斯特拉MS色谱柱(XTerraMS)C18，5μm,4.6mmX50mm。HPLC梯度2mL/min，0.5分钟内从955的水+5%甲酸乙腈+5%甲酸，随后5分钟内达到595的水溶液有机溶液，保持0.5分钟。实例1合成5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸将5-溴戊酸甲酯(1.5211^，2.098，10.7匪01)、2-叔丁基-4-氯-苯酚(2.48，13mmol)和碳酸钾(1.4g，10.Immo1)悬浮于无水DMF(IOmL)中，并在120°C下搅拌2小时。向所得混合物中添加水(80mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。用10%氢氧化钠(20mL)洗涤有机层2次，用水(20mL)洗涤1次，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。得到3.46g(定量)粗品la，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H匪R(400MHz，CDC13)5ppm7.21(d,J=2.6Hz,1H)，7·10(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)，6·75(d,J=8.6Hz,1H)，3.97(t,J=5.8Hz,2H)，2·46(t,J=6.9Hz，2H)，1.84-1.94(m，4H)，1.36(s，9H)。在室温下，搅拌Ia(3.46g)、10%氢氧化钠(IOmL)于二噁烷(50mL)中的混合物整夜。在真空中去除二噁烷，用水稀释剩余混合物，并用乙酸乙酯(20mL)萃取2次。用浓盐酸将水层的PH值调整到4，并用氯仿(20mL)萃取1次。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空中蒸发。用己烷湿磨产物，得到1.87g(61%，由5-溴戊酸甲酯计算)白色结晶1-1。熔点95.4-96.40Cj1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.21(d,J=2·6Ηζ，1Η)，7·10(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)，6·75(d,J=8.6Hz,1H)，3.97(t,J=5.8Hz，2H)，2·46(t,J=6.9Hz，2H)，1.84-1.94(m，4H)，1.36(s，9H)。使用2-叔丁基-4-氯苯酚和适当甲烷磺酸酯，通过上述程序制备以下化合物。通过上述程序，使用2-叔丁基-4-氯苯酚、适当溴酯，并在第一步骤中使用碳酸铯作为碱且在第二步骤中使用氢氧化锂作为碱，来制备以下化合物。实例2合成5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)_N_(4_羟苯基)戊酰胺1-12-1搅拌1-1(0.3g,1.05mmol)与羰基二咪唑(0.18g,1.llmmol)于二氯乙烷(2.5mL)中的混合物30分钟，随后添加4-氨基苯酚(0.136g，1.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220yL，1.25mmOl)。将所得溶液再搅拌4小时。蒸发溶剂，并用20mL乙醚稀释剩余混合物，并用IM盐酸(20mL)洗涤1次，用硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂。用二异丙基醚湿磨产物，得到2-l(6mg,25%)0实例3合成4-(5-(2_叔丁基_4_氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸甲酯在室温下，搅拌1-1(0.25g,0.88mmol)和草酰氯(0.12g,0.95mmol)于二氯乙烷(5mL)中的混合物48小时。在真空中去除溶剂，并将残余物溶解于二氯乙烷中。向所述溶液中添加4-氨基苯甲酸甲酯(0.146g，0.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(350μL,2.Ommo1)，并在室温下搅拌整夜。用20mL10%盐酸洗涤混合物，用硫酸钠干燥有机层，并在真空中去除溶剂，得到0.25g(69%)3-1。LCMS方法A，Rt1.85min,M+H=418。通过上述程序，使用草酰氯或亚硫酰氯制备以下化合物。实例4:合成3-(3-((2-叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯在室温下，搅拌1-2(0.109g,0.354mmol)、N_羟基苯并三唑(0.053g,0.35mmol)和EDCHCl(0.067g，0.35mmol)的无水DMF溶液40分钟，随后添加3-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(0.075g,0.385mmol)和三乙胺(54μL，0.385mmol)，并持续搅拌4小时。用5%碳酸氢钠(20mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(20mL)萃取3次。用10%盐酸(lX20mL)、盐水(2X20mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，利用在卡斯基尔60H(Kieselgel60H)硅胶柱上使用氯仿作为洗脱剂进行的快速色谱法纯化油状残余物，得到0.Ig(63%)呈浅黄色油状的4-1。LCMS方法A，Rt1.98min,M+H=450)。通过上述程序，使用适当胺制备以下化合物。实例5合成4-(5-(2-叔丁基_4_氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸在室温下，搅拌3-1(0.25g，0.59mmol)和氢氧化钠(1M，3mL)于二噁烷(4mL)中的溶液整夜。用IM盐酸将pH值调整到4，并用20mL二氯甲烷萃取溶液。用硫酸钠干燥有机层，并在真空中去除溶剂，得到5-1(0.2g,83%)。LCMS方法B，Rt2.08min，M+H20=421。通过上述程序，由适当酯制备以下化合物。通过上述程序，由适当酯制备以下化合物，其中在水解步骤期间，在50°C下加热。实例6合成N-(4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁基)_4_羟基_3_(N-吗啉基甲基)_苯甲酰胺在0°C下，向Boc-4-氨基丁醇(5.07g，26.8mmol)和三乙胺(7.5mL，53.6mol)于二氯乙烷(60mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(2.3mL,29.5mmol)。添加完成后，再搅拌混合物10分钟。用30mL冷饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物，并用硫酸镁干燥有机层。蒸发溶剂，得到9.9g呈黄色油状的粗6a。将此粗产物用于下一步骤中。60°C下，向2-叔丁基-4-氯苯酚(4.0g,21.7mmol)和碳酸钾(6.Og,43.4mol)于无水DMF(40mL)中的混合物中逐滴添加24a((9.9g，mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液。在60°C下，搅拌所得混合物过夜。将混合物倾入水中，用20mL乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层，并在真空中去除溶剂。利用管柱色谱法，使用己烷/二氯甲烷(11)，随后二氯甲烷进行梯度洗脱，来纯化粗产物(8.3g)，得到2.41g(31%)6b。搅拌6b(2.41g，6.8mmol)和盐酸的二噁烷溶液(15mL，6.5M)于乙酸乙酯中的混合物过夜。蒸发混合物，并从乙醚与乙酸乙酯的混合物中再结晶残余物，得到1.41g(81%)6c。在室温下，将4-(2-叔丁基-4-氯-苯氧基)_丁胺盐酸盐(0.102g，0.35mmol)、4-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(0.091g，0.385mmol)、三乙胺(54yL，0.385mmol)、N-羟基苯并三唑(0.059g，0.385mmol)、EDCHCl(0.074g，0.385mmol)于无水DMF中的混合物搅拌3小时。添加20mL5%碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷(20mL)萃取反应物3次。用10%盐酸(lX20mL)、盐水(2X20mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，用乙醚与乙酸乙酯的混合物湿磨残余物。利用快速色谱(卡斯基尔60H硅胶柱)法，使用氯仿甲醇(103)作为洗脱剂，来纯化粗产物产量0.070g(42%)6-1。LCMS方法A,Rt1.80min,M+H=475)。通过上述程序，使用适当酸制备以下化合物。实例7合成4-(4-(2-叔丁基_4_氯苯氧基)丁基氨甲酰基)苯甲酸在室温下，将6c(0.117g，0.40mmol)、对苯二甲酸单叔丁酯(0.098g，0.44mmol)、三乙胺(62μL,0.44mmol)、N-羟基苯并三唑(0.067g,0.44mmol)和EDCHCl(0.084g,0.44mmol)于无水DMF(5mL)中的混合物搅拌1小时。添加5%碳酸氢钠溶液(20mL)，并用二氯甲烷(20mL)萃取混合物3次。用10%盐酸(lX20mL)、盐水(2X20mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，得到0.246g粗7a。将酯7a溶解于5mL二噁烷中，添加6.5M盐酸的二噁烷溶液4mL，并在室温下搅拌混合物24小时。将反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷(20mL)萃取2次。用水(20mL)洗涤合并的有机层1次，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。从乙醚/己烷中结晶产物7-1，过滤并用乙醚/己烷洗涤数次，得到0.127(59%)白色结晶25-1。LCMS方法A，Rt1.36min,M+H=404。通过上述程序制备以下化合物。实例8通过本文所述的程序制备以下化合物。以下实例将提供测试式(I)或式(II)化合物的功效和安全性的说明性方法。这些实例只是出于说明的目的提供，并且不对本文提供的权利要求书的范围构成限制。小鼠和大鼠研究使用标准剂量递增研究，测定阻断abca47_小鼠中A2E形成的式⑴或式(II)化合物的最佳剂量。为了测定所用剂量的范围，已开发出一种高通量体外分析来检测抑制RBP-TTR相互作用的调节剂。由所述数据计算出引起RBP-TTR相互作用50%抑制的药物浓度(IC5tl值)。由于已知维甲酰酚胺是一种有效的RBP-TTR相互作用抑制剂，故在这些实验中，将其用作阳性对照。由典型剂量-反应实验得到的代表性数据显示于图1中。下文将提供一种利用具有式(I)或式(II)结构的化合物进行的说明性体内方法。以包括人类治疗剂量的剂量测定式(I)或式(II)化合物对来自光适应小鼠的视网膜中全反式视黄醛的作用。本方法包括用单次晨起腹膜内剂量处理小鼠。在一些实施例中，需要增加注射频率，以使视网膜中的全反式视黄醛全天保持较低含量。ABCA4基因敲除小鼠。ABCA4编码rim蛋白(RmP)，一种位于杆状和锥状光感受器细胞外节段膜盘中的ATP结合盒(ATP-bindingcassette,ABC)转运体。RmP的所转运底物还不清楚。所产生的具有abca4基因敲除突变的小鼠(参看文格(Weng)等人，细胞(Cell)，98:13-23(1999))可用于研究RmP功能，而且还可用于体内筛选候选物质的功效。这些动物都表现出复杂的眼部表型(i)缓慢的光感受器变性；(ii)曝光后，杆状细胞敏感性恢复延迟；(iii)光褪色后，光感受器外节段中atRAL升高，并且atROL降低；(iv)外节段中磷酰基乙醇胺(PE)组成性升高；和(ν)脂褐质在RPE细胞中积累。参看文格(Weng)等人，细胞(Cell),9813-23(1999)。利用两种技术，监测经处理和未经处理的野生型和abca47_小鼠中光感受器变性的速率。一种技术是在不同时间利用ERG分析来研究小鼠，并且改编自临床诊断程序。参看文格(Weng)等人，细胞(Cell)，98:13_23(1999)。将电极置放于经麻醉小鼠的角膜表面上，并记录下视网膜对闪光的电反应。α-波的振幅(由光诱导的光感受器超极化引起)是光感受器变性的灵敏指标。参看科兹尔斯奇(Kedzierski)等人，眼科研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci)，38=498-509(1997)对活动物进行ERG。在一些实施例中，在时程研究期间，对同一小鼠进行反复分析。定量光感受器变性的权威技术是对视网膜切片进行组织学分析。通过计数视网膜外核层中光感受器细胞核的行数，来测定各时间点时保留在视网膜中的光感受器数量。组织提取。在冰上，在ImlPBS(pH7.2)中将眼睛样品解冻，并使用杜埃尔(Duall)玻璃勻浆器均质化。添加Iml氯仿/甲醇(2l，v/v)后，再将样品均质化。将样品转移到硼硅酸盐管(boroscilicatetube)中，并将脂质萃取到4ml氯仿中。用3ml水洗涤有机萃取液，随后在3，OOOxg下将样品离心10分钟。倾析氯仿相，并再用4ml氯仿再萃取水相。离心后，合并氯仿相，并在氮气下，使样品干燥。将样品残余物悬浮于200μ12-丙醇中，并如下文所述利用HPLC进行分析。HPLC分析。在安捷伦(Agilent)佐贝斯(Zorbax)Rx-Sil柱(5μm，4.6X250mm)上，使用装备有荧光和二极管阵列检测器的安捷伦1100系列液相色谱仪实现色谱分离。在每分钟确定体积的所需速率下，递送移动相。通过与可靠标准品的滞留时间和吸收光谱相比较，来鉴别样品峰值。数据是以从荧光检测器中获得的峰值荧光度(L.U.)报导。对实验组小鼠投予式(I)或式(II)化合物，而对对照组小鼠仅投予DMS0，并分析A2E的积累情况。对实验组每天给予约10到约25μ1含约2.5到约20mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0。如果未观察到作用，则测试较高剂量，并且最高剂量为约50mg/kg。对照组仅给予10到25μ1DMSO注射液。在长期给药方案期间，经腹膜内(i.p.)注射投予小鼠实验或对照物质。为了分析abca4-厂小鼠RPE中A2E的积累情况，对2个月大的abCa4_厂小鼠每天经腹膜内注射2.5到20mg/kg式(I)或式(II)化合物。预定时间段后，杀死实验组小鼠和对照组小鼠，并利用HPLC测量RPE中A2E的含量。实例9测试化合物对杆状细胞死亡或杆状细胞功能减退的影响对实验组小鼠投予式⑴或式(II)化合物，并且对对照组小鼠仅投予DMS0，并分析测试化合物对杆状细胞死亡或杆状细胞功能减退的影响。对实验组每天给予约10到约25μ1含约2.5到约20mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMSO0如果未观察到作用，则测试较高剂量，并且最高剂量为约50mg/kg。对照组仅给予约10到约25μ1DMSO注射液。在各种实验时间段中，经腹膜内注射对小鼠投予实验或对照物质。或者，将在各种实验时间段内以约0.25ul/hr的速率递送实验或对照物质的泵植入小鼠中。通过监测ERG记录和进行视网膜组织学研究，分析在约8周内每天用约2.5到约20mg/kg式(I)或式(II)化合物处理的小鼠中式(I)或式(II)化合物对杆状细胞死亡或杆状细胞功能减退的影响。实例10测试对光损伤的防护以下研究改编自P.A.西文格(Sieving，P.A.)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，981835-40(2001)。在长期曝光研究中，将7周龄的斯普拉-道来(Sprague-Dawley)雄性白化鼠圈养于51ux白色荧光灯光的1212小时白天/黑夜循环环境中。每天3次对长期大鼠经腹膜内注射0.18ml含约20到约50mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0注射液，持续8周。对照组经腹膜内注射0.18mlDMS0。最后一次注射后2天，杀死大鼠。如果未观察到作用，则测试较高剂量，并且最高剂量为约50mg/kg。在短期曝光研究中，使大鼠适应黑暗整夜，并在昏暗的红光下，经腹膜内给予一剂0.18ml含约20到约50mg/kg式(I)或式(II)化合物的DMS0注射液，并在黑暗中保持1小时，随后曝露于白光(bleachinglight)，接着进行ERG测量。大鼠曝露于2，OOOlux白色荧光灯光48小时。此后7天，记录下ERG，并立即进行组织学研究。对大鼠实施安乐死，并取出眼睛。测量两个半球上每200ym处外核层厚度和杆状细胞外节段(R0S)长度的柱细胞计数，并对所得数字取平均值，获得整个视网膜上细胞改变的度量值。记录下处理4周和8周时长期大鼠的ERG。在短期啮齿动物中，通过使用使锥状细胞无效的刺激物进行的暗适应ERG，来追踪由白光引起的杆状细胞恢复。用明视ERG(photopicERG)追踪锥状细胞恢复。在ERG前，在昏暗的红光下准备动物，并麻醉。扩大瞳孔，并使用金线角膜回路(gold-wirecornealloop)同时记录两只眼睛的ERG。实例11包含维甲酰酚胺的组合疗法以实例8和实例9中所述的方式，测试小鼠和/或大鼠，但具有额外两个分步骤。在一个分步骤中，用每天约5mg/kg到约每天50mg/kg的递增剂量的维甲酰酚胺处理各组小鼠和/或大鼠。在另一分步骤中，用每天约20mg/kg测试化合物与每天约5mg/kg到约每天50mg/kg的递增剂量的维甲酰酚胺的组合，处理各组小鼠和/或大鼠。如实例8和实例9中所述，分析组合疗法的益处。实例12测试化合物对abca4沉默突变型小鼠中脂褐质(和/或A2E)积累的功效第I阶段_剂量反应和对血清视黄醇的影响。式⑴或式(II)化合物对降低动物和人类个体体内血清视黄醇含量的作用，使得人们开始研究降低脂褐质和有毒双-类视黄醇结合物A2E的可能性。本方法的基本原理是基于两条独立的科学证据1)通过抑制已知的视循环酶(11-顺式视黄醇脱氢酶)降低眼中维生素A的浓度，使脂褐质和A2E明显减少；2)利用缺乏维生素A的饮食喂养的动物显示出脂褐质积累的明显减少。因此，本实例的目的在于，检查式⑴或式(II)化合物在眼组织展现脂褐质和A2E大量积累的动物模型(abca4沉默突变型小鼠)中的作用。最初研究开始于检查式(I)或式(II)化合物对血清视黄醇的影响。将动物分成数组，并给予DMS0、约20mg/kg式⑴或式(II)化合物，持续至少14天。在研究期结束时，从动物收集血液，制备血清，并通过反相LC/MS分析血清的乙腈萃取物。进行UV-可见光谱和质量/电荷分析，以确定所洗脱的峰的身份。图9中提供代表性色谱数据，其显示出用DMS0或具有式I结构的化合物处理的小鼠体内的血清视黄醇含量。也利用HPLC测定测试化合物(结构与式I一致)的稳态血清浓度(参看图3)。另外，利用免疫印迹定量血清中RBP4的含量(参看图4)。预期投予一种或多种降低患者体内血清视黄醇含量但不调节视循环中至少一种酶的药剂，可治疗黄斑和/或视网膜营养不良和变性或与其相关的症状。在一些实施例中，使用分析(例如本文所述的分析)来选择具有此作用的其它药剂，包括选自具有式(I)或式(II)结构的化合物的药剂。实例13测试化合物对abca4沉默突变型小鼠中脂褐质(和/或A2E)积累的功效第II阶段-abca4沉默突变型小鼠的长期治疗。进行评估式(I)或式(II)化合物对降低abca4沉默突变型小鼠中A2E和A2E前体的作用的研究。每天对abca4沉默突变型小鼠(BL6/129，2个月大)投予含式(I)或式(II)化合物的DMS0(约20mg/kg，腹膜内)，持续至少28天。年龄/品种匹配的对照组小鼠仅接收DMS0媒剂。在0、第14天和第28天时对小鼠取样(n=3只/组)，摘除眼睛，并萃取出可溶于氯仿的成分(脂质、类视黄醇和脂质-类视黄醇结合物)。利用颈椎脱白法处死小鼠，摘除眼睛并分别于冷冻小瓶中速冻。随后，通过HPLC，利用在线荧光检测，来分析样品萃取物。图5中显示从abca4沉默突变型小鼠的眼窝萃取物中获得的代表性色谱示踪分析。进行类似研究，以确定用式(I)或式(II)化合物处理对视网膜电图表型(electroretinographicphenotype)和形态表型的影响。实例14包含测试化合物和他汀的组合疗法以实例8和实例9中所述的方式，测试小鼠和/或大鼠，但具有额外两个分步骤。在一个分步骤中，根据体重，用最佳剂量的合适他汀处理各组小鼠和/或大鼠，例如立普妥(Lipitor)(阿托伐他汀)、美降脂(Mevacor.)(洛伐他汀)、普拉固(Pravachol)(普伐他汀钠)、佐克(ZOCOrTM)(辛伐他汀)、利斯固(Leschol)(氟伐他汀钠)等。在第二额外分步骤中，用每天约20mg/kg式(I)或式(II)化合物与递增剂量的前一步骤中所用的他汀的组合处理各组小鼠和/或大鼠。所述他汀的推荐人类剂量为例如立普妥(阿托伐他汀)约10到约80毫克/天、美降脂(洛伐他汀)约10到约80毫克/天、普拉固(普伐他汀钠)约10到约40毫克/天、佐克(辛伐他汀)约5到约80毫克/天、利斯固(氟伐他汀钠)约20到约80毫克/天。用于小鼠和/或大鼠个体的他汀的剂量应根据体重计算。如实例8和实例9中所述，分析组合疗法的益处。实例15包含测试化合物、维生素和矿物质的组合疗法以实例13中所述的方式，测试小鼠和/或大鼠，但利用选定维生素和矿物质。经口或非经肠投予有效抑制黄斑变性发展或复发的量的式(I)或式(II)化合物与维生素和矿物质的组合。测试剂量的范围最初为每天约20mg/kg式⑴或式(II)化合物与约100到约lOOOrng维生素C、约100到约600mg维生素E、约10，000到约40，000IU维生素A、约50到约200mg锌和约1到约5mg铜，持续15到20周。如实例8和实例9中所述，分析组合疗法的益处。实例16分析血清视黄醇与测试化合物浓度的关系每天给予ABCA4沉默突变型小鼠含指定剂量式(I)或式(II)化合物的DMS0(腹膜内)，持续28天(n=4只小鼠/剂量组)。研究期结束时，获取血液样品并制备血清。用乙腈沉淀血清蛋白质后，利用LC/MS测定可溶相中视黄醇和式⑴或式(II)化合物的浓度。利用UV-可见光吸收光谱以及将样品峰与可靠标准品共洗脱，来确定所洗脱的化合物的身份(参看图2)。实例17鉴别与TTR结合和/或抑制TTR基因表达的化合物将包含谷胱甘肽-S-转移酶蛋白质的经纯化TTR多肽吸附到96孔微量滴定盘中经谷胱甘肽衍生化的孔上，使其与含来自小分子文库的测试化合物的生理缓冲溶液(PH7.0)接触。所属领域中已描述经纯化TTR多肽。参看美国专利申请案第20020160394号，以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，测试化合物包含荧光标签。将样品培育5分钟到1小时。在无测试化合物情况下培育对照样品。洗涤各孔中含测试化合物的缓冲溶液。通过用荧光测量各孔的内含物，来检测测试化合物与TTR多肽的结合。将使孔中荧光度相对于未培育测试化合物的孔中的荧光度增加至少15%的测试化合物，鉴别为与TTR多肽结合的化合物。在一些实施例中，将经鉴别的测试化合物投予用TTR表达构筑体转染的人类细胞的培养物，并在37°C下培育10到45分钟。在无测试化合物情况下，将未经转染的相同类型细胞的培养物培育相同时间，以提供阴性对照。随后，如查格文(Chirgwin)等人，生物化学(Biochem.)18，5294-99，1979)中所述，从两种培养物中分离出RNA。使用20到30iig总RNA制备RNA印迹(Northernblot)，并与标记32P的TTR特异性探针杂交。先前已描述用于检测TTRmRNA转录物的探针。将使TTR特异性信号相对于在无测试化合物情况下获得的信号有所降低的化合物鉴别为TTR基因表达抑制剂。实例18鉴别与RBP结合和/或抑制RBP基因表达的化合物使经纯化脱辅基RBP与含来自小分子文库的测试化合物的生理缓冲溶液(pH7.0)接触。所属领域中已描述经纯化脱辅基RBP。参看美国专利申请案第20030119715号，以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，测试化合物包含荧光标签。将样品培育5分钟到1小时。在无测试化合物情况下培育对照样品。在一些实施例中，还在全RBP(RBP与视黄醇复合)存在下进行竞争分析。洗涤各孔中含测试化合物的缓冲溶液。通过用荧光测量各孔的内含物，来检测测试化合物与脱辅基RBP的结合。将使孔中的荧光度相对于未培育测试化合物的孔中的荧光度增加至少15%的测试化合物，鉴别为与脱辅基RBP结合的化合物。将经鉴别的测试化合物投予用RBP表达构筑体转染的人类细胞的培养物，并在37°C下培育10到45分钟。在无测试化合物情况下，将未经转染的相同类型细胞的培养物培育相同时间，以提供阴性对照。随后，如查格文(Chirgwin)等人，生物化学(Biochem.)18，5294-99，1979)中所述，从两种培养物中分离出RNA。使用20到30iig总RNA制备RNA印迹，并与标记32p的RBP特异性探针杂交。将使RBP特异性信号相对于在无测试化合物情况下获得的信号有所降低的化合物鉴别为RBP基因表达抑制剂。实例19另一关于测试化合物对血清视黄醇、眼窝类视黄醇和A2E含量的影响的分析式⑴或式(II)化合物处理。对ABCAA-/-小鼠每天投予式⑴或式(II)化合物(约1.5到约15iig/ill，于25illDMS0中，腹膜内)，持续28天。研究开始时，小鼠为1到2个月大，并且是有色(129/SV)或白化(BALB/c)品种。治疗期间，在12小时光/暗(30-501ux)循环下饲养小鼠，并通过腹膜内注射氯胺酮(ketamine)(约200mg/kg)加甲苯噻嗪(xylazine)(约10mg/kg)进行麻醉，随后通过颈椎脱臼法将其处死。血清视黄醇分析。给予最后一剂测试化合物(即，第28天)后18小时，从用测试化合物处理的小鼠的尾静脉收集全血。在l，500xg下离心10分钟后，从全血中获得血清。通过添加等体积的冰冷乙腈，使血清蛋白质沉淀，并离心(10，OOOxg,lOmin)。从可溶相中取出一份等分试样，并通过HPLC，使用装备有二极管阵列检测器的安捷伦1100系列毛细管液相色谱仪进行分析。如上文所述进行色谱分析。提取和分析类视黄醇和A2E。在每天投予(28天)式(I)或式(II)化合物后，测定ABCA4-/-小鼠的眼窝中类视黄醇和A2E的稳态含量。处死小鼠，摘除眼睛，并使用每只眼睛的后部进行类视黄醇或A2E的提取。已描述用于从眼组织中提取类视黄醇和A2E的方法和HPLC分析技术。参看例如NL马塔(MataNL)，J文格(WengJ),GH.特维斯(TravisGH.)患有ABCR介导的视网膜和黄斑变性的小鼠和人类中主要脂褐质荧光团白勺生物合成(BiosynthesisofamajorlipofuscinfluorophoreinmiceandhumanswithABCR-mediatedretinalandmaculardegeneration).美国国家禾斗学院院干丨J(ProcNatlAcadSciUSA.)2000；97:7154_7159;J文格(WengJ)等人，细胞(Cell).1999；9813-23；NL马塔(MataNL)等人，眼科与视力学研究(Invest.Ophthalmol.VisualSci.)2001；42:1685-1690。利用HPLC，使用吸光度和荧光检测，来分析所有样品。在这些分析中，使用柱温箱(columnthermostat)将溶剂和柱温保持在40°C。利用在线光谱分析和与可靠标准品共洗脱，来确定指定化合物的身份。血清视黄醇、眼类视黄醇与A2E之间的相关性。所收集的数据显示，哺乳动物眼窝中血清视黄醇的降低与类视黄醇含量和A2E含量降低之间直接相关。很明显，血清视黄醇含量与眼中类视黄醇含量和眼中A2E含量同时以剂量依赖性方式降低。举例来说，式(I)或式(II)化合物降低哺乳动物体内血清视黄醇含量，显示出血清视黄醇的减少会影响与视网膜病变和黄斑变性/黄斑营养不良相关的物质(例如A2E)的含量。因此，在一些实施例中，也使用引起血清视黄醇减少的药剂，例如本文所述的药剂，来降低眼中A2E和类视黄醇的含量，而且另外其可用于治疗哺乳动物的基于脂褐质的视网膜疾病，例如视网膜病变和黄斑变性/黄斑营养不良。实例20:RBP作为阻止A2E积累的治疗目标的验证为了验证基于患者体内RBP含量降低的治疗方法，将对用于减少脂褐质荧光团的非药理学方式进行研究。在本研究中，将通过遗传操作来降低RBP蛋白质的含量。产生两个表达视黄醇结合蛋白(RBP4)杂合突变的新小鼠品系。第一个品系仅在RBP基因座上携带杂合突变(RBP+/-)；另一品系在ABCA4和RBP4基因座上都携带杂合突变(RBP4+/-、ABCA4+/-)。RBP+/-小鼠的ABCA4基因座将为野生型的，因此将不会积累过量的A2E荧光团。然而，ABCA4+/-小鼠积累的A2E荧光团的含量是在ABCA4-/-(沉默突变纯合子)小鼠中所观察的含量的约50%。RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中RBP表达减少是否会影响有毒视网膜荧光团(例如A2E)的积累仍存在争议。图6(图A)说明与RBP4+/+、ABCA4-/-小鼠相比，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中血清视黄醇明显减少(大于50%)。RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中视黄醇减少的程度与在连续28天投予HRP的RBP4+/+、ABCA4-/_小鼠中所观察到的结果相当。这些小鼠的血清中RBP4含量的免疫印迹分析与视黄醇数据一致(图6，图B)。3个月内每月监测通过遗传方式减少RBP4表达的小鼠(RBP4+/-、ABCA4+/-)中A2E和前体荧光团(A2PE和A2PE-H2)的含量，并与RBP4+/+、ABCA4_/_小鼠中荧光团的含量相比较。总的来说，RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中总荧光团含量相对于ABCA4+/-小鼠中呈现的含量显示减少约70%(分别为图D和图C)。事实上，在RBP4+/-、ABCA4+/-小鼠中所测量的荧光团含量接近野生型小鼠中所观察到的含量(比较图D与图E)。这些数据验证了RBP是降低眼中荧光团含量的治疗目标。此外，这些数据还显示，抑制患者体内RBP转录或翻译的药剂或方法也能(a)降低所述患者体内血清视黄醇的含量；和(b)对本文所述的视黄醇相关疾病提供治疗益处。此外，增强患者体内RBP清除率的药剂或方法也可产生此类作用和益处。实例21；定量眼中类视黄醇对ABCA4-/-小鼠每天投予ATRP(对照物)或ATRP+测试化合物，持续20天(n=3只小鼠/组)。给药最后一天，对所有动物投予100ill含痕量[3H]ATR0L(0.32pmol,8uCi)的玉米油。5小时后，摘除眼睛。如所述方法中所述，使用每只动物的一只眼睛进行类视黄醇分析，并且使用另一只眼睛分析A2E和相关荧光团。数据显示用测试化合物处理的动物中[3H]ATR0L的吸收明显降低[图9]。对各种类视黄醇物质的分析显示，视觉发色团生物合成的前体底物(ATRE)和A2E生物合成的直接前体(AT_0x)明显减少。实例22测试化合物对于降低总荧光团含量的作用测试化合物对降低ABCA4-/-小鼠中总荧光团含量的作用。如上文实例13中所述处理小鼠。研究结束时，使用每只动物的一只眼睛测量总荧光团含量。简单地说，在lml磷酸盐缓冲的生理食盐水(50mMNa2HP04U50mMNaCl，pH7.8)中将一只完整眼睛均质化。均质化后，添加lml甲醇，并充分混合样品。在室温下，培育混合物5分钟，并用2ml己烷萃取2次。将萃取液浓缩到约400yl，以进行荧光测量。使用在比率模式下操作的斯派司氟罗格-3荧光分光光度计(SpexFluorolog-3spectrofluorimeter)(堀场乔平伊冯股份有限公司(JobinYvonHoriba)，新泽西州埃迪逊(EdiSon，NJ))获得校正过的荧光光谱。在488nm下激发样品，并在500_700m下监测发射。数据显示用测试化合物处理的小鼠中总荧光团含量显著降低[图10]。实例23测试化合物对减少A2E和A2E前体的作用如上文实例13中所述处理小鼠。研究结束时，使用每只动物的一只眼睛测量A2E和A2PE-H2。简单地说，在lml磷酸盐缓冲的生理食盐水(50mMNa2HP04、150mMNaCl，pH7.8)中将一只完整眼睛均质化。均质化后，添加lml甲醇，并充分混合样品。在室温下，培育混合物5分钟，并用2ml己烷萃取2次。在氮气流下蒸发溶剂，并使样品残余物在200u1异丙醇(IPA)中复原，以进行HPLC分析。在用磷脂移动相(己烷IPA乙醇25mM磷酸盐缓冲液乙酸的体积比为48537610037.50.275)平衡的佐贝斯RX_Sil5_ym柱(250X4.6mm)上，以lml/min流速分离荧光团。数据显示，与媒剂处理的小鼠相比较，用测试化合物处理的小鼠中A2E和其前体都明显减少[图11]。人类研究检测黄斑或视网膜变性。用例如血管造影术进行眼中异常血管的鉴别。这一鉴别可帮助确定哪位患者能成为使用候选物质或其它治疗方法阻止或预防进一步视觉减退的候选人。血管造影术适用于随访治疗以及未来对任何新血管生长的评估。荧光素血管造影(fluoresceinangiogram)(荧光素血管照相术(fluoresceinangiography)、焚光素血管镜法(fluoresceinangioscopy))是一禾中使眼后脉络膜和视网膜循环显象的技术。经静脉内注射荧光素染料，随后进行多帧照相(multiframephotography)(血管照才匿术)、目艮底镜i平估(ophthalmoscopicevaluation)(血管镜法)或海德堡视网膜血管造影(Heidelbergretinaangiogrph)(激光共聚焦扫描系统)。此外，利用OCT(—种获得高分辨率视网膜截面影像的非侵入性方式)检查视网膜。使用荧光素血管造影，通过分析供给视网膜的血管的渗漏或可能的损伤，来评估多种视网膜和脉络膜疾病。贝克罗(Berkow)等人，美国眼科学杂志(Am.J.Ophthalmol.)97143-7(1984)也已将其用于评估视神经和虹膜异常。类似地，将使用吲哚菁绿(indocyaninegreen)进行的血管造影用于使眼后的循环显象。其中荧光素对于研究视网膜循环较为有效，而吲哚菁对于观察较深的脉络膜血管层较好。当只使用荧光素染料无法观察到新血管形成时，使用吲哚菁血管造影将很有帮助。具有式⑴结构的化合物的适当人类剂量将使用标准剂量递增研究测定。实例24检验测试化合物治疗黄斑变性的功效的临床试验测试前，所有人类患者都将经历常规眼科检查，包括荧光素血管照相，视力、电生理学参数以及生化和流变参数的测量。纳入标准如下至少一只眼睛的视力介于20/160与20/32之间，以及AMD病征，例如玻璃膜疣、轮状萎缩(areolaratrophy)、色素块、色素上皮细胞脱离或视网膜下新血管形成。研究中排除怀孕患者或处于哺乳期的儿童。其它排除标准包括先前接受玻璃体切除术或其它AMD手术干预、严重瘢痕或严重的并发眼病(失控青光眼)。将诊断患有黄斑变性或者眼中进行性形成A2E、脂褐质或玻璃膜疣的一组患者分成对照组和实验组。每天对实验组投予式(I)或式(II)化合物。以与对实验组投予测试化合物相同的方案，对对照组投予安慰剂。经口或非经肠投予有效抑制黄斑变性发展或复发的量的式(I)或式(II)化合物或安慰剂。有效剂量的范围为约1到约4000mg/m2，一天最多3次。一种测量对照组和实验组中黄斑变性进展的方法是，使用划线评定(lineassessment)和强迫选择法，利用糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy,ETDRS)图表(莱特浩斯公司(Lighthouse)，纽约长岛(LongIsland,NY))测量最佳矫正的视力(费瑞斯(Ferris)等人，美国眼科学杂志(AmJOphthalmol)，94:97-98(1982))。以logMAR纪录视力。在ETDRS图表上一条线的变化等于0.1logMAR.测量对照组和实验组中黄斑变性进展的其它典型方法包括使用视野检查，包括(但不限于)汉弗莱视野检查(Humphreyvisualfieldexamination)、微视野检查(使用例如NIDEK公司的微视野计(MicroPerimeter)MP-1)，和测量/监测患者眼中某些化合物的自体荧光。测量对照组和实验组中黄斑变性进展的其它方法包括在随访开始、3个月、6个月、9个月和12个月时，获取眼底照片、使用海德堡视网膜血管造影(或者，M.哈穆尔(M.Hammer)等人，眼科学(Ophthalmologe)2004年4月7日[前述专利的电子版]中所述的技术)观察自体荧光随时间的变化，以及获取荧光素血管造影片。形态改变的纪录包括以下改变(a)玻璃膜疣尺寸、特性和分布；(b)脉络膜新血管形成的发展和进展；(c)其它时间间隔眼底改变或异常；(d)阅读速度和/或阅读分辨能力；(e)盲点尺寸；或(f)地图样萎缩病变的尺寸和数量。此外，任选投予阿姆斯勒方格表测试(AmslerGridTest)和颜色测试。为了评定投药期间视觉的统计学改进，检查人员使用ETDRS(LogMAR)图表和标准化屈光状态和视力方案。评估通过可用治疗后间歇随访得到的自基线开始的平均ETDRS(LogMAR)最佳矫正视力(BCVA)，将有助于测定统计学视觉改进。为了评定对照组与实验组之间的AN0VA(各组之间的方差分析)，使用两组AN0VA利用重复测量分析，比较通过可用治疗后间歇随访得到的ETDRS(LogMAR)视力自基线开始的平均改变与使用SAS/STAT软件(SAS有限公司(SASInstitutesInc)，北卡罗莱纳州凯里(Cary，NorthCarolina))得到的非结构化协方差。血清视黄醇含量评定如下用乙腈沉淀血清蛋白质后，利用LC/MS测定可溶相中视黄醇的浓度。或者，如德瑞斯科尔(Driskell)等人，色谱学杂志(JChromatogr),1982,231,439-444或福特曼(Futterman)等人，眼科与视力学杂志(Invest.OphthalmolVisSci)，1975，14，125中所述，评定血清视黄醇含量。研究开始后的毒性评估包括在随后的一年期间每三个月、一年后每四个月以及接下来每六个月进行体检。在所述随访期间，也评定测试化合物和其代谢物的血浆含量、血清视黄醇和/或RBP含量。毒性评估包括使用式(I)或式(II)化合物的患者以及对照组患者o实例25非类固醇调节剂对RBP-TTR和CYP45(1的活性表1；NT未测试表1显示具有式(I)或式(II)结构的代表性化合物的IC5(I值和细胞色素P45(l抑制概况。实例26测试式(I)或式(II)化合物减少A2E产生的功效也使用与实例24中所述相同的方案设计，包括测试准备、投药、剂量和毒性评估方案，来测试式(I)或式(II)化合物减少或以其他方式限制患者眼中A2E产生的功效。测量或监测A2E形成的方法包括测量/监测患者眼中某些化合物的自体荧光、使用视力和视野检查(包括例如微视野检查)、阅读速度和/或阅读分辨能力的检查、盲点和/或地图样萎缩病变的尺寸和数量的测量，如实例23中所述。使用实例23中所述的统计学分析。实例27测试式(I)或式(II)化合物减少脂褐质产生的功效也使用与实例24中所述相同的方案设计，包括测试准备、投药、剂量和毒性评估方案，来测试式(I)或式(II)化合物减少或以其他方式限制患者眼中脂褐质产生的功效。使用实例24中所述的统计学分析。用作特定治疗的功效的替代性标记的测试包括使用视力和视野检查(包括例如微视野检查)、阅读速度和/或阅读分辨能力的检查、盲点和/或地图样萎缩病变的尺寸和数量的测量，以及患者眼中某些化合物的自体荧光的测量/监测，如实例24中所述。实例28测试式(I)或式(II)化合物减少玻璃膜疣产生的功效也使用与实例24中所述相同的方案设计，包括测试准备、投药、剂量和毒性评估方案，来测试式(I)或式(II)化合物减少或以其他方式限制患者眼中玻璃膜疣产生或形成的功效。使用实例24中所述的统计学分析。测量对照组和实验组中玻璃膜疣的进行性形成的方法包括在随访开始、3个月、6个月、9个月和12个月时获取眼底照片和荧光素血管造影片。形态改变的纪录包括以下改变(a)玻璃膜疣尺寸、特性和分布；(b)脉络膜新生血管形成的发展和进展；和(c)其它时间间隔眼底改变或异常。用作特定治疗的功效的替代性标记的其它测试包括使用视力和视野检查(包括例如微视野检查)、阅读速度和/或阅读分辨能力的检查、盲点和/或地图样萎缩病变的尺寸和数量的测量，以及患者眼中某些化合物的自体荧光的测量/监测，如实例23中所述。实例29黄斑营养不良的遗传测试认为人类ABCA4基因缺陷与五种不同的视网膜表型关联，包括斯特格氏病、锥-杆细胞营养不良、年龄相关性黄斑变性(干性和湿性)和色素性视网膜炎。参看例如埃里克米兹(Allikmets)等人，科学(Science)，2771805-07(1997)；李维斯(Lewis)等人，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet),64422~34(1999)；斯通(Stone)等人，自然-遗传学(NatureGenetics),20=328-29(1998)；埃里克米兹(Allikmets)，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Gen.),67793-799(2000)；柯利文宁(Klevering)等人，眼科学(Ophthalmology)，111=546-553(2004)。此外，常染色体显性斯特格氏病是由EL0V4基因突变引起。参看卡兰(Karan)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2005)。通过以下任一分析实例将患者诊断为患有斯特格氏病-直接测序突变检测策略，其涉及对ABCA4或EL0V4所有外显子和侧接内含子区序列中的序列突变进行测序；_基因组DNA杂交分析(GenomicSouthernanalysis)；-包括所有已知ABCA4或EL0V4变异体的微阵列分析；和-液相色谱串联质谱分析耦合使用抗体进行的免疫细胞化学以及免疫蛋白分析。眼底照相、荧光素血管造影和扫描激光眼底镜成像以及患者和其家族病史也是预测和/或确定诊断的方法。实例30调配物实例30a口服组合物为了制备经口递送的医药组合物，将100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入适于口服的口服单位剂型(例如硬明胶胶囊)中。实例30b非经肠组合物为了制备适于注射投予的非经肠医药组合物，将100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物的水溶性盐溶解于DMS0中，并随后与10mL0.9%无菌生理食盐水混合。将混合物并入适于注射投予的单位剂型中。实例30c舌下(硬锭)组合物为了制备经颊递送的医药组合物，例如硬锭，将100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物与420mg砂糖、1.6mL稀玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。小心掺合混合物，并倾入模具中，以形成适于经颊投药的锭剂。实例30d吸入组合物为了制备经吸入递送的医药组合物，将20mg式⑴或式(II)中任一式的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物并入适于吸入投药的吸入递送单元(例如喷洒器)中。实例30e肓肠凝胶组合物为了制备经直肠递送的医药组合物，将100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物93与2.5g甲基纤维素(1500mpa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯水混合。随后将所得凝胶混合物并入适于直肠投药的直肠递送单元(例如注射器)中。实例30f局部凝胶组合物为了制备局部凝胶医药组合物，将lOOmg式(I)或式(II)中任一式的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL十四烷酸异丙酯和lOOmLUSP级纯乙醇混合。随后将所得凝胶混合物并入适于局部投药的容器(例如管)中。实例30e眼用溶液组合物为了制备眼用溶液医药组合物，将100mg式⑴或式(II)中任一式的化合物与含0.9gNaCl的100mL纯水混合，并使用0.2微米过滤器过滤。随后将所得等渗溶液并入适于眼部投药的眼用递送单元(例如滴眼液容器)中。本文所述各实例和实施例只是用于说明的目的，并且所提出的各种修改或改变都包括在本申请案的精神和范围以及随附权利要求书的范围内。权利要求一种医药组合物，其包含式(I)化合物其中A为O、NH或S；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C＝O)-OR、-O-(C＝O)-R、-(C＝O)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C＝O)-NR1R、NR1-(C＝O)-R、-(C1-C7)烷基-(C＝O)-OR或-(C1-C7)烷基-(C＝O)-NR1R；R为H或G为-OR1、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR1、卤素、-CO2R1、-(C1-C6)烷基-CO2R1、NHR1、-(C1-C6)烷基-NHR1、-(C＝O)NHR1、-(C1-C6)烷基-(C＝O)NHR1、-NHR1(C＝O)R1或-(C1-C6)烷基-NHR1(C＝O)R1；R1为H或(C1-C6)烷基；且X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂。FPA00001064272400011.tif,FPA00001064272400012.tif2.根据权利要求1所述的医药组合物，其具有式(II)的结构其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；G为-OR1、-(CrC6)烷基、_(C「C6)烷基-OR1、卤素、-C02R\-(CrC6)烷基-C02R\式(II);NHR1、-(CrC6)烷基-NHR1、-(C=0)NHR\-(CrC6)烧基_(C=0)NHR\-NHR1(C=0)R1或-(C「C6)烷基-NHR1(C=0)R1；且R1为H或(CrC6)烷基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。3根据权利要求2所述的医药组合物，其中A为0。4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中B为-(CH2)n并且n为1到6，或B为-(C3_C8)环烷基。5.根据权利要求4所述的医药组合物，其中E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NRiR、-(CrC7)烷基-(C=0)-OR或-(CfC》烷基-(C=0)-NR1!。6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中R为式⑴7.根据权利要求4所述的医药组合物，其中E为(C=0)-0R。8.根据权利要求7所述的医药组合物，其中R为H。9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组5-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羟苯基)戊酰胺、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)-N-(4-羟苯基)庚酰胺、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酸、4-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊酰胺基)苯甲酸、5_(2_叔丁基-4-氯苯氧基)戊酸、4-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)丁酸、2-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊基)乙酸、7-(2_叔丁基-4-氯苯氧基)庚酸、4-(5-(2-叔丁基-4-氯苯氧基)戊酰胺基)苯甲酰胺、3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环己烷甲酸、3_((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酸、3-((2_叔丁基-4-氯苯基氨基)甲基)环戊酰胺、4-(3-((2_叔丁基-4-氯苯氧基)甲基)环戊烷甲酰胺基)苯甲酸和5-(2-叔丁基-4-氯苯硫基)戊酸。10.根据权利要求1所述的医药组合物，其抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中所述抑制的IC5(I小于约5iiM。11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中所述抑制的IC5(I小于约1yM。12.根据权利要求1所述的医药组合物，其对细胞色素P45(1的抑制小于约50%。13.根据权利要求12所述的医药组合物，其对细胞色素P45(l的抑制小于约10%。14.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述式(I)化合物用于治疗玻璃体视网膜疾病。15.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述玻璃体视网膜疾病选自由以下组成的群组干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变和色素性视网膜炎。16.一种医药组合物，其包含式(I)化合物A为0、NH或SB为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。17.根据权利要求16所述的医药组合物，其具有式(II)的结构其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；和医药学上可接受的赋形剂或载剂。18.根据权利要求16所述的医药组合物，其中所述组合物的量足以降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇的含量或活性。19.一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环式(II);化合物式丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。20.根据权利要求19所述的方法，其包含对所述哺乳动物投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述化合物调节所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白的含量或活性，且其中所述视黄醇结合蛋白为RBP4。22.根据权利要求19所述的方法，其中所述玻璃体视网膜疾病选白干性黄斑变性、光感受器变性、地图样萎缩、黄斑营养不良、糖尿病性视网膜病变、湿性黄斑变性、早产儿视网膜病变或色素性视网膜炎。23.一种降低哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物调节所述哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。24.根据权利要求23所述的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物调节所述哺乳动物体内血清视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述血清视黄醇结合蛋白为RBP4。26.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的转录。27.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的翻译。28.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制视黄醇与视黄醇结合蛋白的结合。29.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制视黄醇结合蛋白与转甲状腺素蛋白的结合。30.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物增加所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的清除率。31.一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对所述哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。32.根据权利要求31所述的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物式(II)；其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-0R、-0-(C-0)-R、-(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-殿卞、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述视黄醇相关性疾病为骨肥大、特发性颅内压增高、淀粉样变性病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和阿尔斯特伦-海尔格34.一种降低罹患干性年龄相关性黄斑变性的哺乳动物体内血清视黄醇含量的方法，其包含对所述哺乳动物投予式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物不直接调节视循环中的酶或蛋白质的活性。35.根据权利要求34所述的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物不直接调节所述视循环中的酶或蛋白质的活性。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不直接抑制或结合所述视循环中的酶或蛋白质。37.根据权利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不影响视紫红质再生速率。38.根据权利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物不会在主观上使暗适应延迟39.根据权利要求34所述的方法，其中所述式(I)化合物限制地图样萎缩、盲点、所述盲点或病变周围的自体荧光环带或光感受器变性的扩散。40.一种治疗高视黄醇血症的方法，其包含对哺乳动物投予式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。41.根据权利要求40所述的方法，其包含投予治疗有效量的式(II)化合物B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或-(C3-C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。42.根据权利要求40所述的方法，其中高视黄醇血症与玻璃体视网膜疾病相关。43.根据权利要求40所述的方法，其中高视黄醇血症与糖尿病或阿尔茨海默氏病相关。44.一种治疗哺乳动物的视黄醇相关性疾病的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的式⑴化合物D式(I)其中；B为键、-(C2-C7)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R、-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物抑制视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中抑制的IC5(1小于约5iiM。45.根据权利要求44所述的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的式(II)化合其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物抑制所述视黄醇-视黄醇结合蛋白-转甲状腺素蛋白复合物的形成，其中所述抑制的IC5(I小于约5yM。46.根据权利要求44所述的方法，其中所述抑制的IC5(I小于约1yM。47.根据权利要求44所述的方法，其中所述式(I)化合物进一步对细胞色素P45(l的抑制小于约50%。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述式(I)化合物进一步对细胞色素P45(l的抑制小于约10%。49.一种治疗哺乳动物的I型或II型糖尿病的方法，其包含对所述哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C-0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(I)化合物调节所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。50.根据权利要求49所述的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的式(II)化合式(II)；其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物；其中所述式(II)化合物调节所述哺乳动物体内视黄醇结合蛋白或转甲状腺素蛋白的含量或活性。51.一种降低哺乳动物体内血清视黄醇或眼组织视黄醇含量的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(c3-c8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。式(I)52.根据权利要求51所述的方法，其包含对所述哺乳动物投予有效量的式(II)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR1-(C=0)-R、-(C「C7)烷基-(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NR'R；R为H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的杂芳基；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。53.根据权利要求51所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。54.根据权利要求51所述的方法，其中所述血清视黄醇或眼组织视黄醇含量降低至少20%。55.根据权利要求51所述的方法，其进一步包含投予至少一种选自由以下组成的群组的额外药剂一氧化氮产生诱导剂、消炎剂、生理学上可接受的抗氧化剂、生理学上可接受的矿物质、带负电荷磷脂、类胡萝卜素、他汀(statin)、抗血管形成药、基质金属蛋白酶抑制剂、白藜芦醇和其它反式芪化合物，以及13-顺式视黄酸。56.一种组合物，其包含式(I)化合物其中A为0、NH或S；B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或_(C3_C8)杂环烯基；条件是_(C2_C7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=0)-、-s-、-s(=0)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、_(C=0)NR1-,S(=0)^R1-,-■、(=0)2、-0(C=0)NR-.-NR1(C=0)0-、-0(C=0)0-,-NR1(C=0)NR-,-(C=0)0-或_0(。=o)-；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR-(C=0)-R、-(C「C7)烷基_(C=0)-0R,-(CrC7)烷基_(C=0)-NRiR^fC；烷基、C2_C4式(II);式(I);炔基、C3-C6环烷基、CrC4烷基-(C3_C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、_C(0)R2、羟基-(Q-C；烷基)、芳氧基、卤基、CrC6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2R3(C=0)OR1或-S02NR2R3；R2和R3各独立地选自H、CrC6烷基和C3-C6环烷基；R为H、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(CrC6)烷基；X为卤素；条件是所述式(I)化合物不能为二聚体；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。57.根据权利要求56所述的组合物，其中E为(C=0)-0R、_0_(C=0)-R、_(C=0)-R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR'R.NR1-^=0)-R,-(CrC7)烷基_(C=0)-OR或-(C「C7)烷基-(C=0)-NRiR。58.根据权利要求56所述的组合物，其中X为C1并且D为异丙基、叔丁基或环丙基。59.根据权利要求56所述的组合物，其中A为0。60.根据权利要求56所述的组合物，其中B为-(CH2)n并且n为1到6，或B为-(C3_C8)环烷基。61.一种医药组合物，其包含根据权利要求56所述的化合物和医药学上可接受的载剂或赋形剂。62.一种治疗玻璃体视网膜疾病的方法，其包含对哺乳动物投予治疗有效量的根据权利要求56所述的组合物。63.一种式(I)化合物，其中B为键、_(C2_C7)烷基、_(C2_C7)烯基、_(C3_C8)环烷基、_(C2_C7)杂烷基、_(C3_C8)杂环烷基、-(c3-c8)环烯基或-(c3-c8)杂环烯基；条件是-(c2-c7)杂烷基不能含有氮原子、-c(=o)-、-s-、-s(=o)-、-s(=0)2_、-NR1(C=0)-、_(C=0)NR1-,S(=0)^R1-,-■、(=0)2、-0(C=0)NR-.-NR1(C=0)0-、-0(C=0)0-,-NR1(C=0)NR-,-(C=0)0-或_0(。=o)-；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1!、NR-(C=0)-R、-(C「C7)烷基_(C=0)-0R,-(CrC7)烷基_(C=0)-NRiR^fC；烷基、C2_C4炔基、C3-C6环烷基、CrC4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(0)R2、羟基-(CfQ烷基)、芳氧基、卤基、&-(；卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(O)NR2R3、-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、-(C2-C7)烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，条件是当B为-S-时，R不能为嘧啶；并且当B为-(C2-C7)烷基时，R不能为咪唑；R1为H或(C1-C6)烷基；且X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。64.根据权利要求63所述的化合物，其中B为-(CH2)n并且η为1到6，或B为-(C3-C8)环烷基。65.根据权利要求64所述的化合物，其中E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R066.根据权利要求65所述的化合物，其中E为(C=0)-0R。67.根据权利要求66所述的化合物，其中D为异丙基、叔丁基或环丙基。68.根据权利要求67所述的化合物，其中X为Cl，并且D为叔丁基。69.一种式(I)化合物，式(I);其中A为NH或S；B为键、-(C2-C27)烷基、-(C2-C7)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C7)杂烷基、-(C3-C8)杂环烷基、-(C3-C8)环烯基或-(C3-C8)杂环烯基；D为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E为(C=0)-OR、-0-(C=0)-R、-(C=0)_R、-OR、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,NR1-(C=0)-R^-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR、-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1KC1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、经取代芳基、芳基烷基、-C(O)R2、羟基-(C1-C6烷基)、芳氧基、卤基A1-C6卤烷基、氰基、羟基、硝基、-O-C(0)NR2R3、-NR2(C=0)OR1或-SO2NR2R3；R2和R3各独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R为H、-(C2-C7)烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；R1为H或(C1-C6)烷基；且X为卤素；或其活性代谢物，或医药学上可接受的前药、盐或溶剂化物。70.根据权利要求69所述的化合物，其中B为-(CH2)n并且η为1到6，或B为-(C3-C8)环烷基。71.根据权利要求70所述的化合物，其中E为(C=0)-0R、羧酸生物电子等排体、-(C=0)-NR1R,-(C1-C7)烷基-(C=0)-OR或-(C1-C7)烷基-(C=0)-NR1R072.根据权利要求71所述的化合物，其中E为(C=0)-0R。73.根据权利要求72所述的化合物，其中D为异丙基、叔丁基或环丙基。74.根据权利要求73所述的化合物，其中X为Cl，并且D为叔丁基。全文摘要降低血清视黄醇含量的化合物可用来治疗与在视循环过程期间积累的废物过量产生有关的眼病。本发明描述用来治疗例如黄斑变性和黄斑营养不良或减轻与所述眼病有关的症状的方法、化合物和组合物。文档编号A61K31/21GK101873852SQ200880107835公开日2010年10月27日申请日期2008年9月16日优先权日2007年9月27日发明者内森·L·马塔,塔姆·V·布伊,穆斯塔法·哈达赫,金·B·潘申请人:锐视医药公司