专利名称：用于治疗人类肝癌的基于铼-188的组合物和制备这种组合物的方法
技术领域：
本发明的领域是用于治疗人类肝癌的化学治疗组合物的配方。更确切地说，本发明的一个目标是一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包含具有高活性的放射性同位素铼(III)络合物和亲脂有机相。本发明尤其实施一种通过高活性放射性同位素铼(III)络合物在亲脂相中进行稳定的放射性标记的新颖方法，以及这种方法的自动化。
背景技术：
人类肝癌是严重的医学病症且是世界第五大癌症。其发病率随区域不同而差距甚大。更具体地说，其影响东南亚和非洲，但其在发达国家(尤其欧洲)中的发病率急剧地增加(加林(E.Garin),博格特(P.Bourguet),在埃尔和甘比尔(Elland Gambir)第三版中，临床诊断和治疗中的核医学(Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment),香港:丘吉尔-利文斯敦(Churchill-Livingstone), 2004,473-483)。对肝癌的预后是极其糟糕的。治疗的可能性受基础肝病的严重程度和这种疾病的肝内延伸限制。肝移植是对肿瘤和易感染肝病的唯一真正的治愈性治疗。外科切除术也是一种有效的外科方法。令人遗憾的是，这种治疗仅适用于非肝硬化的患者，在西方国家中这类患者代表不到5%的病例。在此背景下，两种治疗方法似乎是最有希望的:动脉内或肿瘤内代谢放射疗法，和使用碘油(Lipiodol)的动脉化疗栓塞。代谢放射疗法广泛用于多种癌症、尤其是肝癌的治愈性或缓解性治疗。肝肿瘤的代谢放射疗法主要经由肝动脉完成。健康的肝通过门静脉和肝动脉被同时供应血液和氧。然而，充分血管化的肿瘤基本上通过肝动脉供应，而高达80%对健康组织的供应则是通过门静脉。已研发出动脉化疗栓塞来改善代谢放射疗法的性能。这种技术是由将混合物注入到患者肝动脉中组成，所述混合物含有与引起栓塞的粒子(即其阻断血液向肿瘤流动)有关的化学治疗物质。这种疗法是对外科切除术和放射疗法的替代方案，其具有双重优势:-其释放高度浓缩剂量的化学治疗物质进入到肿瘤中同时不伤害健康组织和有机体的其余部分；-肿瘤的栓塞阻断了在其中的药物，从而增加了药物的有效性同时通过剥夺肿瘤的养分和氧使肿瘤衰弱。此外，对患者的副作用被大大限制，且 这种疗法在通过其治疗的患者的存活率方面似乎具有优势(兰伯特(B.Lambert)，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，2005，46，60-66)。最广泛用于肝内投药的载体是碘油。碘油在美国也称为Ethidiol ，是通过罂粟油(亚油酸、油酸、棕榈酸以及硬脂酸的混合物)的碘化和酯化反应而得到的脂溶性造影剂；罂粟油是从罂粟种子中得到的油。碘的比例为约38质量％ (即475mg/mL)。碘油被肝癌细胞(HCC)和被结肠、神经内分泌和乳腺起源的某些肝转移肿瘤选择性地俘获。碘油因此已被用来检测肝癌和通过常规成像方法不可检测的其可能的卫星肿瘤，且然后也用于输送化学治疗物质。也已显示肿瘤内的保留时间远大于在健康的肝脏中的保留时间，在肝癌中的保留可长达数月。因为碘油在肿瘤中的持久性，有人提议应当用放射性碘-131 (131I)对其进行共价标记以便执行靶向放射疗法，包含在碘油中的“冷”(即非放射性)碘被放射性碘替换。然而，碘-131 (131I)的半衰期仅为八天且这种元素是大部分Y辐射发射物的来源。因此，在常规临床治疗中发展碘-131的热情已迅速地降温。此外，由于碘-131的性质是次优的，因此已提出具有更合适的特征的其它放射性元素，尤其是钇-90 (9°Y)和铼-186或188 (186Re、188Re)。然而，钇_90很昂贵且难以成像，并且其释放会导致不合需要的髓照射，因而释放风险不能忽视。这限制了其发展(S.J.王(S.J.Wang)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，1996，37，332-335)。至于铼，已描述了两种标记策略。第一种策略类似于用碘-131进行标记，这是由通过EDTB (N，N，N’，N’-四(2-苯并咪唑基甲基)-1，2-乙二胺)螯合剂对碘油进行共价标记而组成(S.J.王(S.J.Wang)等人,应用福射与同位素(Appl.Radiat.1sot.), 1996,47,267-271)。这种方法包括使溶解于冰乙·酸或无水乙酸中的EDTB螯合剂与碘油接触。通过氩气起泡过夜从这个混合物中除去乙酸，且螯合剂固定到形成碘油的脂肪酸的脂肪链上。如此被EDTB螯合剂标记的碘油与188Re接触。从而在EDTB螯合剂与铼之间形成氧化还原反应以产生被放射性标记的碘油。
权利要求
1.一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包含下式(I)的络合物: [M(RCS3)2(RCS2)](I) 其中M为具有高活性、即活性大于3.7GBq的188Re,和用水相乳化的亲脂有机相，R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基以及烷基和烷氧基中的一个或一个以上取代基取代。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中R为苯基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中R为C1到C12直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中R代表萘基或经选自烷基、烷氧基和卤原子的基团取代的萘基。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中R选自经一个或一个以上甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基、甲氧基和/或羟基取代和/或经一个或一个以上氟、氯、溴和/或碘原子取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中R为环己基、苯甲基或苯乙基。
7.根据权利要求1到6所述的组合物，其中所述亲脂有机相为油。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述油为碘化脂肪酸酯的混合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述油为碘油。
10.根据权利要求1到6所述的组合物，其中所述亲脂有机相为有机溶剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述水相为生理盐水溶液。
12.一种用于制备根据权利要求1到11中任一权利要求所述的组合物的方法，其特征在于其包括以下步骤: 合成所述式(I)的络合物， 在柱上纯化所述式(I)的络合物， 蒸发所述有机溶剂， 除菌过滤， 在所述有机相中溶解所述式(I)的络合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(I)的络合物经两个步骤在0.5ml到2ml的最终体积的水溶液中合成: 所述第一个步骤是由在2.6mg/ml到4mg/ml的氯化锡、20mg/ml到30mg/ml的葡糖酸钠、26mg/ml到40mg/ml的草酸钾以及20mg/ml到30mg/ml的抗坏血酸存在下还原高铼酸根离子188RevnCV以形成中间化合物所组成；和 所述第二个步骤是由所述中间化合物与通式R-CS2-的离子进行反应以形成所述式(I)的络合物所组成，R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自齒原子、羟基、烷基和烧氧基的一个或一个以上取代基取代。
14.根据权利要求12或13中一项权利要求所述的方法，其中所述式(I)的络合物是在高效液相色谱(HPLC)柱上纯化。
15.根据权利要求14所述的方法，其中柱为C8柱。
16.根据权利要求14所述的方法，其中柱为C18柱。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是在40°C到100°C的温度下蒸发。
全文摘要
人类肝癌是世界第五大癌症。化疗栓塞是外科手术和放射疗法的一种替代策略，由于其有效性和对患者有限的副作用，化疗栓塞具有吸引力。根据背景技术的配方有稳定性和有效性的问题，这些问题限制了其临床应用。本发明因此涉及一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包括下式(I)的络合物[M(RCS3)2(RCS2)]，其中M为具有高活性、也就是说大于3.7Gbq的188Re，和用水相乳化的亲脂有机基质，R为烷基、环烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基的一个或一个以上取代基取代。
文档编号A61K103/10GK103153349SQ201180019759
公开日2013年6月12日 申请日期2011年2月18日 优先权日2010年2月18日
发明者尼古拉斯·诺雷特, 艾蒂安·格瑞, 尼古拉斯·勒帕勒尔, 瓦雷尼·阿尔蒂森 申请人:雷恩国立高等化学专科学校, 欧也妮马尔济斯中心, 雷恩第一大学