专利名称：用作二酰基甘油脂酶抑制剂的甘氨酸色满-6-磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及可抑制DAGL α和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和用于抑制DAGLa和/或β活性的方法。
背景技术：
ニ酰基甘油脂酶是水解ニ酰甘油以形成内源性大麻素2-花生四烯基甘油(2-AG)的酯酶(J Cell Biol 2003;163:463-8)。该酶存在两种同エ型，即DAGL α和DAGL β。DAGLa主导性地遍及CNS表达，有限地表达在外周中，而DAGLβ主导性地表达在外周中(J Cell Biol 2003;163:463-8)。免疫组织化学研究已经证实，DAGL a局限于突触后，与它在生成2-AG中的作用一致，其充当逆行信使，激活包括CBl的突触前大麻素受体(JNeurosci2007 ；27(14) :3663-3676, PLoS August 2007；8 e709)。与对DAGL a和DAGLP提出的在内源性大麻素合成中作为关键酶的角色一致，缺乏DAGL a表达的基因修饰的小鼠(BMS，Lexicon)呈现降低的2_AG组织浓度。另外，DAGL a敲除动物在与人类疾病相关的动物模型中呈现出多种表型。例如，在预测情感障碍活性的模型中，DAGL a-/-动物呈现抗焦虑和抗抑郁表型。DAGL a-/-动物也耐受膳食引起的肥胖，具有降低的食物摄取。这些动物也呈现降低的体重、体脂、对疼痛的敏感度和改善的认知能力，从而证实对所述酶广泛的治疗潜カ。基于这些数据和DAGL酶在内源性大麻素合成中的角色，抑制DAGL a和/或β活性的化合物预期在治疗精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂异常和其它相关病症中具有治疗有效性。目前，唯一报道的DAGL抑制剂是化学反应性分子，其由于缺乏选择性被认为具有有限的功效(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008)，18 (22)，5838-5841)。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐，
2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为萘基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为氢以及Ar2为任选取代有两个卤素基团的苯基。
8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为取代有0、1或2个基团的苯基，所述基团选自烧基、齒素、齒代烧氧基、烧氧基和氰1基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
10.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为氢以及Ar2选自苯基、嘧啶基和噻唑基，其中所述苯基、嘧啶基和噻唑基取代有0、1或2个基团，所述基团独立选自烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。
11.化合物或其可药用盐，所述化合物选自 2-(N-(I-(4-溴苯基)环丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-Ν-(1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(l-(2/，4' -二氯联苯-4-基)环丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(2，-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3,4-二氯-N-(I-(2' A1 _ 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3-溴苯基)环丁基)_3，4-二氯苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3，4-二氯-N-(I-(2'-甲氧基联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- (I- (3' , 5 ' _ 二氯联苯-3-基)环丁基)-2, 2-二甲基色满-6-横酸基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(联苯-3-基)环丁基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(联苯-4-基)环丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4'-氯联苯-4-基)环丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(4'-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-Ν-(1-(2'-甲基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(3'-氯联苯-4-基)环丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(3，-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(2，-氯联苯-4-基)环丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2- (4- ( 二氟甲氧基)-N-(I-(2，-氟联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(I-(5'-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)环丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3' ,5' - 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(2-氯-N-(I-(3' , 5' _ 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基横酸基氨基)乙酸； 2-(3-氯-N-(I-(3' , 5' _ 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基横酸基氨基)乙酸； 2- (4-氯-N- (I- (3'，5' - 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(2-氰基-N-(I-(3' ,5' - 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3-氰基-N-(I-(3' ,5' - 二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-氰 基-N-(I-(3'，5' -二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3'，5' -二氯联苯-3-基)环丁基)-2-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3'，5' -二氯联苯-3-基)环丁基)-3-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4-溴苯基)环戊基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(l-(3'，5' -二氯联苯-4-基)环戊基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(3-(3'，5' -二氯联苯-4-基)四氢呋喃-3-基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(Ν-(1-(3/ ,5' - 二氯联苯-3-基)环丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲氧基)联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(Ν-(1-(2/，4' -二氯联苯-4-基)环丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(2，-甲氧基联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(联苯-3-基)环丙基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(2，-甲氧基联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4-溴苯基)环丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4-氯苯基)环丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3-溴苯基)环丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(4-溴苯基)环戊基)萘-I-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(4-溴苯基)环戊基)-4-甲基苯基磺酰基氨基)乙酸；以及 2-(N-(I-(4-溴苯基)环戊基)萘-2-磺酰基氨基)乙酸。
12.组合物，其包含可药用量的权利要求I的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
13.用于治疗与DAGLa和/或DAGL0活性相关的障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求I的化合物或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍选自精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。
15.权利要求14的方法，其中所述障碍选自精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。
全文摘要
本发明一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和抑制DAGLα和/或β活性的方法。
文档编号A61P3/04GK102858753SQ201180019886
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月14日 优先权日2010年2月19日
发明者L.S.查帕克, 郑晓帆, 丁敏, 胡双华, 黄雅忠, R.G.金特尔斯 申请人:百时美施贵宝公司