专利名称：二取代或三取代的n－酰基－2,3－二氢吡咯类化合物及合成方法
技术领域：
本发明涉及二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物及合成方法，属有机化合物及合成的技术领域。
背景技术：
2，3-二氢吡咯类化合物(2，3-dihydropyrrloes)是一类重要的杂环化合物。这类化合物具有多种药用价值和生物活性。关于2，3-二氢吡咯类化合物的合成已有很多文献报道。但N-酰基多取代2，3-二氢吡咯类化合物及合成方法的报道很少，而且局限于合成2-取代或无取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物。例如Bach等报道了N-酯基-2-取代2，3-二氢吡咯类化合物的合成(Bach，T.；Brummerhop，H.；Harms，K.Chem.-Eur.J.2000，6，3838)Sonesson等报道了钯催化的N-酯基无取代2，3-二氢吡咯类化合物的合成(Sonesson，C.；Hallberg，A.Tetrahedron Lett.1995，36，4506)。但都存在以下缺点不能在环上引入更多的取代基，原料难以合成、收率低、使用昂贵的催化剂等。
发明内容
本发明的目的是提供一种二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物，该化合物的结构为 其中，R1、R2、R3、R4＝H、C1-20的烷基或芳基或三甲基硅基，或者R2和R3之间连接成环己烷，R5＝C1-20的烷基、烷氧基或芳基，所述的芳基指苯基、萘基或蒽基。
本发明的另一目的是提供一种二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物的合成方法。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案以二碘代物和酰胺或氨基酯为原料，以铜盐和无机碱为催化剂，合成二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物。该方法有原料简单易得，催化剂廉价和高收率的优点。
现详细说明本发明的技术方案。
一种二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，在室温和氮气保护下，把二碘代物和酰胺或氨基酯在催化剂铜盐、配体和无机碱存在下，于适当溶剂中，升温至110℃，回流12-48小时，经分离提纯后，得到二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯衍生物，二碘代物∶酰胺类化合物∶铜盐∶配体∶无机碱的摩尔比为1∶1-1.5∶0.05-0.2∶0.05-0.2∶1-2，收率38-84％，所述的铜盐为CuI、CuCN、CuBr、CuCl、三氟甲基磺酸铜、乙酸铜，所述的无机碱为K2CO3，Cs2CO3，Na2CO3，NaHCO3，NaOCOCH3，KOH，NaOH，所述的配体为N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺(N，N’-dimethylcyclohexane-1，2-diamine)，N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(N1，N2-dimethylethane-1，2-diamine)，1，10-菲咯啉，2，9-二甲基-1，10-菲咯啉，所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合溶剂。
以下是与上述合成有关的反应简式
其中，R1、R2、R3、R4＝H、C1-20的烷基或芳基或三甲基硅基，或者R2和R3之间连接成环己烷，R5＝C1-20的烷基、烷氧基或芳基，所述的芳基指苯基、萘基或蒽基。
与背景技术相比，本发明具有以下优点1、原料二碘代物合成简便，酰胺和氨基酯价格低廉。
2、所用铜盐和无机碱在空气中稳定，价格低廉。
3、可以方便的引入二个或三个取代基。
4、可以高转化率、高选择性地合成此类化合物。
5、普适性好。芳基、烷基、三甲基硅基取代的二碘代物或芳基、烷基取代酰胺或氨基酯都可以很好的反应。
具体实施例方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有的实施例均按照“发明内容”所述的合成方法进行操作，每个实施例仅罗列关键的技术参数。
1，4-二碘代-1-丁烯类衍生物与酰胺或氨基酯在金属铜盐催化剂存在下的偶联-环化反应 实施例一二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯1-(4，5-二丙基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、二氧六环、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、1.0mmol戊酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得1-(4，5-二丙基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮，收率73％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.83(t，J＝5.1Hz，3H)，0.84(t，J＝6.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18-1.46(m，6H)，1.51-1.61(m，2H)，1.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(t，J＝8.7Hz，2H)，2.52(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ13.67，13.71，13.73，21.03，22.24，22.35，26.83，28.31，29.11，30.41，35.69，46.89，120.87，138.67，169.22.HRMS forC15H28NO[M+H]+计算值238.2171，实测值238.2165.
实施例二二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二丙基-1-(2，3-二氢吡咯基)-苯基酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、1.5mmol苯甲酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得4，5-二丙基-1-(2，3-二氢吡咯基)-苯基酮，收率46％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.84(t，J＝7.2Hz，6H)，1.31-1.39(m，4H)，2.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(t，J＝8.4Hz，2H)，2.52(bs，2H)，3.67(bs，2H)，7.21-7.46(m，5H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ13.63，13.84，21.12，21.41，27.85，29.34，31.14，50.70，124.57，127.34，128.06，128.44，129.89，137.61，168.13.HRMS for C17H24NO[M+H]+计算值258.1858，实测值258.1852.
实施例三二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二苯基-1-(2，3-二氢吡咯基)-苯基酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1，2-二苯基-1，4-二碘代-1-丁烯、1.0mmol苯甲酰胺、甲苯、0.1mmol CuI、0.1mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌12h，经分离提纯后，得4，5-二苯基-1-(2，3-二氢吡咯基)-苯基酮，收率65％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ2.97(t，J＝8Hz，2H)，4.14(t，J＝8Hz，2H)，6.90-7.35(m，15H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ33.40，50.86，124.80，126.47，127.20，127.69，127.74，127.90，128.03，128.13，129.07，130.17，132.70，135.70，136.32，138.37，168.89.Mp155-158℃.HRMS for C23H20NO[M+H]+计算值326.1545，实测值326.1531.
实施例四二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二苯基-1-(2，3-二氢吡咯基)-对甲苯基酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1，2-二苯基-1，4-二碘代-1-丁烯、1.5mmol对甲苯甲酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、1.5mmol K2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌24h，经分离提纯后，得4，5-二苯基-1-(2，3-二氢吡咯基)-对甲苯基酮，收率47％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ2.29(s，3H)，3.04(t，J＝8Hz，2H)，4.21(t，J＝8Hz，2H)，7.00-7.39(m，14H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ21.29，33.64，51.09，124.61，126.41，127.21，127.54，127.89，127.99，128.24，128.40，128.95，132.90，133.39，135.80，138.62，140.55，169.07.Mp203-205℃.HRMS计算值for C24H21NO 339.1623，实测值339.1621.
实施例五二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯1-(4，5-二乙基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 3-乙基-1，4-二碘代-3-己烯、1.5mmol戊酰胺、甲苯、0.05mmol CuI、0.05mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmol K2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得1-(4，5-二乙基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮，收率70％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.85(t，J＝8Hz，3H)，0.91(t，J＝8Hz，3H)，0.98(t，J＝6Hz，3H)，1.30(t，J＝8Hz，2H)，1.56(t，J＝8Hz，2H)，2.01(q，J＝8Hz，2H)，2.19(t，J＝8Hz，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，2.57(d，J＝4Hz，2H)，3.67(t，J＝8Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ12.83，13.74，14.01，19.63，19.99，22.34，26.81，30.00，35.60，46.87，121.67，139.66，169.17.HRMS计算值for C13H23NO 209.1780，实测值209.1777.
实施例六二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二乙基-1-(2，3-二氢吡咯基)-对甲苯基酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 3-乙基-1，4-二碘代-3-己烯、1.0mmol对甲苯甲酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌36h，经分离提纯后，得4，5-二乙基-1-(2，3-二氢吡咯基)-对甲苯基酮，收率64％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.93(t，J＝8Hz，6H)，2.07(d，J＝4Hz，2H)，2.29(s，4H)，2.51(s，2H)，3.68(s，3H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ12.87，13.24，19.27，20.30，21.29，30.70，50.81，125.03，127.46，128.67，134.74，139.37，140.07，168.26.HRMS计算值for C16H21NO 243.1623，实测值243.1625.
实施例七三取代N-酰基-2，3-二氢吡咯1-(1-丁基-3a，4，5，6-四氢-2-(1H-异吲哚基))-1-戊酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1-碘甲-2(1-碘代亚戊基)-环己烷、1.0mmol戊酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得1-(1-丁基-3a，4，5，6-四氢-2-(1H-异吲哚基))-1-戊酮，收率57％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.80-0.87(m，6H)，0.95-1.03(m，2H)，1.24-1.37(m，7H)，1.52-1.59(m，2H)，1.68-1.89(m，4H)，2.18(bs，2H)，2.36-2.47(m，2H)，2.63(bs，2H)，3.14-3.19(m，1H)，3.86(t，J＝8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ13.83，13.91，22.15，22.43，24.62，25.28，25.96，26.81，26.90，31.36，34.31，35.83，41.21，53.81，123.41，135.80，169.28.HRMS计算值for C17H29NO 263.2249，实测值263.2255.
实施例八三取代N-酰基-2，3-二氢吡咯(1-丁基-3a，4，5，6-四氢-2-(1H-异吲哚基))-对甲氧基苯基酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1-碘甲-2(1-碘代亚戊基)-环己烷、1.0mmol对甲氧基苯甲酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmol K2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得(1-丁基-3a，4，5，6-四氢-2-(1H-异吲哚基))-对甲氧基苯基酮，收率32％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.80(t，J＝8Hz，3H)，0.91-1.00(m，2H)，1.11-1.33(m，6H)，1.67-1.82(m，4H)，2.34-2.47(m，2H)，2.61(bs，1H)，3.28(t，J＝8Hz，1H)，3.76(t，J＝12Hz，3H)，3.85(bs，1H)，6.81(q，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ13.90，22.17，24.71，25.07，25.50，26.51，30.28，33.87，41.43，55.30，57.75，113.31，126.19，129.55，129.97，135.76，161.00，168.14.
实施例九三取代N-酰基-2，3-二氢吡咯1-(4，5-二苯基-2-三甲基硅基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1，2-二苯基-4-三甲基硅基-1，4-二碘代-1-丁烯、1.0mmol戊酰胺、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmol K2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得1-(4，5-二苯基-2-三甲基硅基-1-(2，3-二氢吡咯基))-1-戊酮，收率41％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ0.00(s，9H)，0.55(t，J＝8Hz，3H)，0.86(bs，2H)，1.27(bs，2H)，1.57(bs，2H)，2.39(d，J＝12Hz，1H)，3.46(t，J＝12Hz，1H)，4.38(bs，1H)，6.77(d，J＝8Hz，2H)，6.97(t，J＝8Hz，3H)，7.13-7.20(d，5H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ-3.10，13.53，22.18，27.35，35.02，35.71，51.83，126.04，126.22，127.01，127.88，128.43，128.78，129.01，133.93，136.24，137.12，171.81.HRMS计算值for C24H31NOSi 377.2175，实测值377.2185。
实施例十二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二丙基-2，3-二氢吡咯基甲酸乙酯 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、1.0mmol氨基甲酸乙酯、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmolK2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得4，5-二丙基-2，3-二氢吡咯基甲酸乙酯，收率57％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.63(m，4H)，2.16(t，J＝8.7Hz，2H)，2.52(t，J＝9Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，3.85(t，J＝9Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ13.82，13.85，14.64，21.24，22.18，27.67，29.54，29.91，46.35，60.54，119.38，136.41，152.77.HRMS计算值C13H23NO2225.1729，实测值225.1721.
实施例十一二取代N-酰基-2，3-二氢吡咯4，5-二苯基-2，3-二氢吡咯基甲酸苯甲酯 的合成二碘代物、酰胺、溶剂、铜盐、配体和无机碱分别选用3-丙基-1，4-二碘代-3-庚烯、戊酰胺、甲苯、CuI、N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和K2CO3，室温氮气保护下向标准Schlenk管中依次加入1.0mmol 1，2-二苯基-1，4-二碘代-1-丁烯、1.0mmol氨基甲酸苯甲酯、甲苯、0.2mmol CuI、0.2mmol N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺、2.0mmol K2CO3，反应体系升温至110℃回流搅拌48h，经分离提纯后，得4，5-二苯基-2，3-二氢吡咯基甲酸苯甲酯，收率30％。
1H NMR(CDCl3，Me4Si)δ3.02(t，J＝8Hz，2H)，4.10(t，J＝8Hz，2H)，4.97(s，2H)，6.89-7.29(m，15H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si)δ31.93，47.36，66.82，121.22，126.02，126.86，127.72，127.77，127.83，127.92，128.10，128.17，129.26，133.62，135.64，136.07，137.57，152.95.Mp90-93℃.HRMS计算值for C24H21NO2355.1572，实测值355.1570.
权利要求
1.一种二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物，该化合物的结构为 其中，R1、R2、R3、R4＝H、C1-20的烷基或芳基或三甲基硅基，或者R2和R3之间连接成环己烷，R5＝C1-20的烷基、烷氧基或芳基，所述的芳基指苯基、萘基或蒽基。
2.权利要求1所述的二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，在室温和氮气保护下，把二碘代物和酰胺或氨基酯在催化剂铜盐、配体和无机碱存在下，于适当溶剂中，升温至110℃，回流12-48小时，经分离提纯后，得到二取代或三取代的N-酰基-2，3-二氢吡咯衍生物，二碘代物∶酰胺类化合物∶铜盐∶配体∶无机碱的摩尔比为1∶1-1.5∶0.05-0.2∶0.05-0.2∶1-2，收率38-84％，所述的铜盐为CuI、CuCN、CuBr、CuCl、三氟甲基磺酸铜、乙酸铜，所述的无机碱为K2CO3，Cs2CO3，Na2CO3，NaHCO3，NaOCOCH3，KOH，NaOH，所述的配体为N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺(N，N’-dimethylcyclohexane-1，2-diamine)，N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(N1，N2-dimethylethane-1，2-diamine)，1，10-菲咯啉，2，9-二甲基-1，10-菲咯啉，所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合溶剂。
全文摘要
二取代或三取代的N－酰基－2，3－二氢吡咯类化合物及合成方法，属有机化合物及合成的技术领域。该化合物的结构如图，其中，R
文档编号C07D207/20GK101029016SQ200710039279
公开日2007年9月5日 申请日期2007年4月10日 优先权日2007年4月10日
发明者李艳忠, 张慧敏, 周小波 申请人:华东师范大学