专利名称：新型异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对尿苷二磷酸(UDP) -3-0-酰基-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)具有抑制活性的新型异羟肟酸衍生物或其盐以及含有它们作为有效成分的抗菌药。
背景技术：
由于革兰氏阴性菌具有革兰氏阳性菌所不具有的脂质双层形成的外膜，因此在药物透过性的问题上，与革兰氏阳性菌相比，有药物抵抗性强的趋势。另外，已知革兰氏阴性菌具有多种药物外排蛋白，这也与药物抵抗性有关(非专利文献I)。而且，作为外膜主要构成成分之一的脂多糖(LPS)作为内毒素与毒性关系密切。已知革兰氏阴性菌中，特别是绿脓杆菌对各种抗菌药显示自然耐性的倾向强。绿 脓杆菌是在自然环境和生活环境中广泛存在，对健康正常人通常不表现出病原性的弱毒性细菌。但是，对于患有严重的基础疾病的患者、由于移植等使用免疫抑制剂的被称为所谓易感染宿主的患者、进行医用导管或气管插管、外科手术等医疗行为的患者，会成为引起败血症等严重的急性感染症的病原菌，因此绿脓杆菌是引起机会性感染和院内感染的重要细菌之一。近年来，在医疗现场，不断在临床上分离出了对于本来期待对绿脓杆菌有效的碳氢霉烯类药、喹诺酮类药、或氨基糖苷类药等产生了耐性的绿脓杆菌(非专利文献2)，而且还分离出了对这3类药物都产生了耐性的多剂耐性绿脓杆菌(非专利文献3)。如果感染了多剂耐性绿脓杆菌，几乎没有有效的治疗药，因此作为难治性的感染症疾病成为了世界性地大问题，迫切希望开发具有新型作用机理的药物。UDP-3-0-酰基-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)是负责合成脂质A (外膜的构成成分LPS的疏水性锚)的酶。脂质A生物合成包括10步反应，LpxC催化其生物合成反应的第2步,使UDP-3-0-酰基-N-乙酰基葡糖胺的乙酰基脱尚(非专利文献4)。脂质A是形成外膜的必需成分，结果是革兰氏阴性菌生存所必需的(非专利文献5)。LpxC是脂质A生物合成过程中决定反应速度的重要酶之一，是脂质A生物合成所必需的酶。因此，非常期待抑制LpxC活性的药物能够成为对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌有效的抗菌药，特别是由于具有与现有药物不同的作用机理，期待能够成为对药物耐性绿脓杆菌有效的抗菌药。迄今为止，关于LpxC抑制剂，作为具有酰胺结构的抑制剂已知专利文献I 4和非专利文献6 10，作为具有脲结构的抑制剂已知专利文献5，作为具有醚结构的抑制剂已知专利文献6，但并不知道本发明化合物具有LpxC抑制作用。专利文献I国际公开04/062601号说明书专利文献2国际公开07/069020号说明书专利文献3国际公开08/154642号说明书专利文献4国际公开10/031750号说明书专利文献5国际公开10/017060号说明书专利文献6国际公开10/032147号说明书
(式中，R1和R2相同或不同，表不氧原子、C1^烧基、C3_8环烧基或C1^烧氧基(该Cp6烧基、CV6烧氧基和C3_8环烧基可以被选自“齒素原子、轻基、C3_8环烧基、CV6烧氧基、C3_8环烧氧基、氨基、CV6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、-N (Rn) COR12、-N (Rn) SO2R12、氰基、羧基、氨基甲酰基、-CON(Ris) (R14)、-SO2N(Ris) (R14)、C1^6烷硫基、C1^6烷基磺酰基、芳氧基、芳基和杂环基团”的相同或不同的I至3个取代基取代)，R11、R12、R13和R14相同或不同，表示氢原子或Cu烷基，R13和R14可以与结合的氮原子连在一起，形成可以进一步含有I个以上氮原子、氧原子或硫原子的饱和或不饱和5或6元环，R3表不氧原子或Cu烧基(该Cu烧基可以被选自“齒素原子、轻基、Cu烧氧基非专利文献I Antimicrobial Resistance (2002)Mar I, 34, p. 634-640.非专利文献2J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, p. 347-352.非专利文献3] Jpn. J. Antibiotics (2006)，59 (5)，p. 355-363.非专利文献4J. Biol. Chem. (1995) Dec 22，270，p. 30384-30391.非专利文献5J. Bacteriol. (1987)，169，p. 5408-541非专利文献6J. Med. Chem. (2002)，45，p3112—3129.非专利文献7]Proc. Natl. Acad. Sc1. USA (2007)，104，pl8433_18438.非专利文献8Chem. Biol. (2011)，18，p38_47.非专利文献9Bioorg.Med.Chem. (2011)，19，p852_860.非专利文献10Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, pll55_1161.
发明内容
本发明的课题在于提供一种通过抑制LpxC对以绿脓杆菌为首的革兰氏阴性细菌及其药物耐性菌显示强抗菌活性，作为医药品有用的新型化合物。本发明人等为了找到具有LpxC抑制作用的化合物，进行了悉心研究，结果发现下述通式[I]表示的化合物或其可药用盐可以实现该目的，从而完成了本发明。以下，对本发明进行说明。本发明是(I)通式[I]表示的化合物或其可药用盐，化I
权利要求
1.通式[I]表示的化合物或其可药用盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其用通式[I]表示， 化2
3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，R1为氢原子或Cu烷基(该Cu烷基可以被I至3个相同或不同的卤素原子取代)，
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，R1为Cu烷基(该Cu烷基可以被I至3个相同或不同的卤素原子取代。
5.如权利要求4所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为氢原子。
7.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为甲基。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为氢原子， R4为CV6烷基(该Cm烷基可以被苯基或单环式芳香族杂环基团(该苯基和单环式芳香族杂环基团可以被选自“齒素原子、Cu烧基、c3_8环烧基、C1^齒代烧基、(V6轻基烧基、C2_8烧氧基烧基、轻基、Cu烧氧基、C3_8环烧氧基、氣基、Cu烧基氣基、_. (Cu烧基)氣基、-N(R45)COR'-C0N(R47) (R48) ”的相同或不同的I至3个取代基取代)取代)。
9.如权利要求8所述的化合物或其可药用盐，R3为氢原子，R4为甲基。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A1为亚苯基(该亚苯基可以被选自“卤素原子、羟基、氨基和Cu烷基”的相同或不同的I至4个取代基取代)。
11.如权利要求10所述的化合物或其可药用盐，A1为亚苯基。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，L为-C E C-、~C = C-C = C-、_CH = CH-> _CH = CH-C = C-、-C = C-CH = CH-、亚乙基或化学键。
13.如权利要求12所述的化合物或其可药用盐，L为化学键或-C= C-。
14.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，L为化学键。
15.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，LS-C= C-。
16.如权利要求1至15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A2为2价的芳基(该2价的芳基可以被选自“卤素原子、羟基、氨基和CV6烷基”的相同或不同的I至4个取代基取代)、2价的单环式芳香族杂环基团(该2价的单环式芳香族杂环基团含有任选自氮原子、氧原子和硫原子的I至3个原子作为成环原子，可以被选自“卤素原子、羟基、氨基和CV6烷基”的相同或不同的I至4个取代基取代)、2价的稠环式芳香族杂环基团或者2价的具有部分饱和单环的稠环式杂环基团(该2价的稠环式芳香族杂环基团和2价的具有部分饱和单环的稠环式杂环基团含有任选自氮原子、氧原子和硫原子的I至4个原子作为成环原子，构成稠环的环中至少一个为苯环或吡啶环，可以被选自“卤素原子、羟基、氨基和Cu烷基”的相同或不同的I至4个取代基取代)。
17.如权利要求16所述的化合物或其可药用盐，A2为亚苯基或式[2]表示的2价基团， 化3
18.如权利要求16所述的化合物或其可药用盐，A2为亚苯基、吡啶二基、嘧啶二基、2，4-呋喃二基、吡唑二基、吡咯二基、“5元环和6元环构成的2价稠环式芳香族杂环基团”或者“5元环和6元环构成的2价的具有部分饱和单环的稠环式杂环基团”(该亚苯基、吡啶二基、嘧啶二基、2，4-呋喃二基、吡唑二基、吡咯二基、“5元环和6元环构成的2价的稠环式芳香族杂环基团”以及“5元环和6元环构成的2价的具有部分饱和单环的稠环式杂环基团”可以被选自“卤素原子、羟基、氨基和C^6烷基”的相同或不同的I至4个取代基取代)。
19.如权利要求1至18中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W 为 R6-X1-, X1为亚甲基或化学键， R6为氢原子、可以被保护的羟基或R8-ON = CR9-， R8为氢原子或CV6烷基(该C^6烷基可以被选自下述取代基组Re的相同或不同的I至4个取代基取代)， R9为氢!原子、CV6烧基、C3_8环烧基、氣基或Cu烧基氣基， 取代基组Re为卤素原子和羟基。
20.如权利要求1至18中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W 为 R6-X2-Y1-X1-, Y1 为-O-或-NR7-， X1为亚甲基、亚乙基(该亚甲基和亚乙基可以被I至2个甲基取代)、C3_8亚环烷基或化学键，X2为Ci_4亚烷基(该Cp4亚烷基可以被选自下述取代基组Re的相同或不同的I至4个取代基取代)， R6为氢原子、卤素原子、可以被保护的羟基或Cu烷氧基， R7为氢!原子、CV6烧基、C3_8环烧基(该Cu烧基、C3_8环烧基可以被选自下述取代基组Rc的相同或不同的I至4个取代基取代)， 取代基组Re为卤素原子、羟基和Cu烷基。
21.如权利要求1至18中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W 为 Q-X1-Y2-X3-, Y2为-O-、-NR7-或化学键， X1为Cy亚烷基(该Cp4亚烷基可以被选自下述取代基组Re的相同或不同的I至4个取代基取代)或化学键， X3为亚甲基、亚乙基(该亚甲基和亚乙基可以被I至2个甲基取代)、C3_8亚环烷基或化学键， Q为C3_8环烷基、芳基或杂环基团(该C3_8环烷基、芳基和杂环基团可以被选自下述取代基组Re的相同或不同的I至4个取代基取代)， R7为氢!原子、CV6烧基、C3_8环烧基(该Cu烧基、C3_8环烧基可以被选自下述取代基组Rc的相同或不同的I至4个取代基取代)， 取代基组Rti为齒素原子、轻基、CV6烧基、Cp6轻基烧基、C^6齒代烧基、C3_8环烧基、CV6烷氧基(该Cu烷氧基可以被I至3个羟基或卤素原子取代)、C3_8环烷氧基、C2_6烷酰基、C1-S次烧基(该(V6次烧基可以被Cu烧氧基取代)和轻基氣基擬基。
22.如权利要求1至18中任意一项所述的化合物或其可药用盐， W为氢原子、卤素原子、C^6烷基、CV6烷氧基、C^6烷基氨基(该Cu烷基、C^6烷氧基和CV6烷基氨基可以被选自“卤素原子、羟基、CV6烷氧基和吗啉基”的相同或不同的I至3个取代基取代)。
23.药物组合物，含有权利要求1至权利要求22的化合物或其可药用盐。
24.LpxC抑制剂，含有权利要求1至权利要求22的化合物或其可药用盐。
25.抗菌剂，含有权利要求1至权利要求22的化合物或其可药用盐。
全文摘要
提供一种基于LpxC抑制作用，对绿脓杆菌等革兰氏阴性细菌及其药物耐性菌显示强抗菌活性，作为医药品有用的新型化合物。提供通式表示的异羟肟酸衍生物或其可药用盐。化1
文档编号A61K31/351GK103003233SQ20118002000
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者高岛一, 鹤田理纱, 薮內哲也, 冈裕辅, 浦部洋树, 须贺洋一郎, 高桥正人, 宇根內史, 小坪弘典, 庄司宗生, 川口泰子 申请人:大正制药株式会社, 富山化学工业株式会社