专利名称：用于治疗癌症的三环内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三环类化合物、包含这类化合物的药物组合物以及通过使用这类化合物治疗或缓解病况尤其是癌症的方法。
背景技术：
IL-6是在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤生成领域具有多种生物学活性的多效细胞因子。其通过多种细胞类型产生并且对大量并且不同的细胞群和组织起作用。将IL-6与IL-6受体结合导致位于细胞膜的两种gpl30分子的募集和复合物形成。两种gpl30蛋白的细胞内二聚化将酪氨酸激酶的Janus家族(JAK)成员募集至络合物，使得能够进行转磷酸作用。JAK随后将包括gpl30受体的另外的靶磷酸化，其磷酸化对于信号传导及转录激活因子(STAT)主要是STAT3和STATl的磷酸化和活化来说是必需的。STAT的激活导致归因于同源或异源二聚化的稳定的STAT复合物的形成。STAT-蛋白的磷酸化和二聚化同样暴露了其核定位信号区，导致复合物易位至核上以便与靶基因的启动子区(包括周期素D、c-myc、p21、p27、Bcl-2 和 VEGF)结合。在健康的生命体中，IL-6以受到包含例如糖皮质激素和儿茶酚胺类的复杂合网络控制的低水平表达。然而，越来越多的证据表明IL-6在各种疾病病况包括自身免疫性、炎性和恶性疾病中的病理学作用。这些病况与增强的IL-6信号通路活化偶联，并且来自IL-6靶基因的不受抑制的产物可由于 通路中一个或几个不同步骤/蛋白中的突变而产生。正常地，STAT3活化是被严格调控的而活化的STAT3蛋白通过磷酸酶去磷酸化并且转运出细胞核。不正常和解除调控的STAT3在实体和血液肿瘤包括乳腺肿瘤、肺部肿瘤、脑部肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、淋巴瘤和白血球过多症中都促进细胞增殖和细胞生存。同样，IL-6信号通路与Ras/MAPK-和PI3K信号通路偶联。这些是调节例如细胞的增殖、存活和分化的主要信号通路并且它们在各种人类疾病包括癌症和炎性疾病中频繁突变。例如，PI3K-通路中的转录因子NF-κ B的不正常调节于是癌症发育和进行以及化疗中的抗性有关。而且在NF-K B和STAT3之间有显著的相互作用(相互干扰)，包括重叠基因、共转录和共定位，并且由此NF- κ B和STAT3合作促进几种癌症的发育。(-)-肉盘菌内酯(Galiellalactone)是从具有IL-6/STAT3信号的亚微摩尔抑制的木腐真菌分离的天然产物。Eur.J.0rg.Chem.2004, 2783-2790 中 Nussbaum 等人报道(-)-肉盘菌内酯的单个功能基团的修饰。然而，所获得的类似物中的大多数变为无活性或者比(-)_肉盘菌内酯活性更低。FEBS Letters2000, 484, 1-6中Weidler等人报道(_)_肉盘菌内酯的生物学作用表面上归因于对STAT3 二聚物与它们的调控元件的结合的直接抑制。US6, 512，007描述了使用肉盘菌内酯作为治疗例如炎性过程的药物。用于死亡例如癌症的预防、终止和减少额治疗在很多方面都是不足的。因此，调节或抑制上文描述的IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF- κ B信号的有效的化合物是所期望的。
发明内容
本发明寻求缓和、减轻、克服或消除上文鉴定的缺陷中的至少一种例如一种或多种。因此，根据本发明的一个方面，提供了一种化合物，其可由(I)或(II)的通式表示
权利要求
1.根据式⑴或(II)的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物的R1, R2’、R2,R2'R3,R3'R4,R4'R5以及5a和7a位置的氢原子的相对或绝对立体化学为
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中&、1 1’、1 2、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中民、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2、R2’R3、R3’、RjPR4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R3、R3’、R4和R/中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4和R/中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4和R/中的一个或两者是H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中义和&’两者是H或义和&’中的一个是H而R1和R/中的另一个是甲基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基并且R5是OH、OC1-5、OC1-5 氟烷基或 OC (O) C1-5 烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3、R3’、RjPR4’独立地选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组； R5是OH、NHC0-5烷基、NH芳基或NH杂芳基；并且 R6是C1-5烧基。
12.根据前述权利要 求中任一项所述的化合物，其中R5是0H。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由下列组成的组:
15.关于结晶形式的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的治疗剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的治疗剂选自由下列组成的组:白蛋白结合型紫杉醇、阿地白介素、阿仑单抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博莱霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡钼、西妥昔单抗、顺钼、氯苯吩嗪、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、盐酸右丙亚胺、多西他赛、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、艾曲波帕、盐酸表柔比星、盐酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、脂质体阿糖胞苷、甲氨蝶呤、奈拉滨、尼洛替尼、Ofatumumab、奥沙利钼、紫杉醇、帕利夫明、盐酸帕洛司琼、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、培门冬酶、培美曲塞二钠、普乐沙福(Plerixafor)、普拉曲沙、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、重组HPV双价疫苗、重组HPV四价疫苗、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、滑石、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、盐酸拓泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗和1131碘托西莫单抗、曲妥单抗、硫酸长春新碱、伏立诺他和唑来膦酸。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或根据权利要求14-16中任一项所述的组合物在治疗中的用途。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或根据权利要求16-18中任一项所述的组合物在IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF- κ B信号相关的病症的治疗中的用途。
21.根据权利要求20所述的化合物或组合物，其中所述病症是实体癌、血液癌、良性肿瘤、过度增生疾病、炎症、自身免疫性疾病、移植物或移植体排斥反应、移植物或移植体的延迟的生理功能、神经退行性疾病 或病毒感染。
22.根据权利要求20或21所述的化合物或组合物，其中所述病症可以是肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肉瘤、肝细胞癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤、霍奇金病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、心脏粘液瘤、卡斯尔曼病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、痴呆、骨质疏松、高血压、冠状动脉疾病、关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏症、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、C0PD、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、中风和缺血再灌注损伤、C型肝炎、疱疹、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)引起的感染、Epstein-Barr病毒相关的感染和银屑病中的任一种。
23.一种治疗或预防IL-6/STAT信号相关的病症或PI3K/NF-KB信号相关的病症的方法，其中有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求16-18中任一项所述的药物组合物被施用于需要这些治疗的受治疗者。
全文摘要
本发明公开了用于在相关疾病或病症例如癌症的治疗中抑制IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号的新型化合物。还公开了包含这些新型化合物的药物组合物，其用途和其方法。
文档编号A61K31/336GK103097368SQ201180035500
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月18日 优先权日2010年7月19日
发明者立他·伊德勒夫, 马丁·约翰松, 奥洛夫·斯特纳, 爱德华多·穆诺茨 申请人:格雷克顿发展制药公司