专利名称：用于抑制肌萎缩的方法
用于抑制肌萎缩的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2010年5月20日的美国申请No. 61/346，813和提交于2011 年2月22日的No. 61/445,488的权益，其以引用的方式整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在对Christopher Μ· Adams 的 VA 事业发展奖 _2 (VA Career Development Award-2)的奖金和由对Steven D. Kunkel的VA研究促进奖励计划(VA Research Enhancement Award Program)的支持下由政府支持完成。美国政府拥有本发明中的某些权利。
背景
骨骼肌萎缩是饥饿所特有的，并且是衰老的常见结果。它也是严重的人类疾病的几乎普遍的后果，所述疾病包括癌症、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、慢性呼吸道疾病、胰岛素缺乏、急性危重病、慢性感染(例如HIV/AIDS)、肌去神经和限制肌肉使用的许多其它医学和外科疾患。但是，预防或逆转人类患者中骨骼肌萎缩的医学治疗并不存在。因此，成千上万的个体患有肌萎缩的后遗症，包括虚弱、跌倒、骨折、机会性呼吸道感染和丧失生活自理能力(loss of independence)。骨骼肌萎缩给个体、他们的家庭以及整个社会带来了巨大的负担。
骨骼肌萎缩的发病机制没有被很好地理解。不过还是取得了重要的进展。例如，此前已描述胰岛素/IGFl信号转导促进肌肥大并且抑制肌萎缩，但是萎缩诱导的应激(例如禁食或肌去神经)减少所述胰岛素/IGFl信号转导(Bodine SC等人(2001) Nat Cell Biol 3(11):1014-1019 ；Sandri M 等人(2004)Cellll7(3):399-4121 ；Stitt TN 等人(2004)Mol Celll4(3) :395-403 ;Hu Z 等人(2009)The Journal of clinical investigationl19(10):3059-3069 ;Dobrowolny G 等人(2005)The Journal of cell biology168(2):193-199 ；Kandarian SC&Jackman Rff (2006)Muscle&nerve33(2):155-165 ； Hirose M 等人(2001)Metabolism:clinical and experimental50(2):216-222 ； Pallafacchina G 等人(2002)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica99 (14) : 9213-9218)。胰岛素/IGFl 信号转导的促肥厚和抗萎缩作用至少部分通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)增加的活性和其下游效应器(包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶标复合物I (mTORCl))来介导(Sandri M (2008) Physiology (Bethesda)23:160-170 ；Glass DJ (2005)The international journal of biochemistry&cell biology37 (10):1974—1984)。
另一个重要的进展来自萎缩的啮齿动物肌肉的微阵列研究(Lecker SH等人(2004)Faseb J18(I):39-51 ;Sacheck JM 等人(2007)Faseb J21(I):140-155 ； Jagoe RT等人Faseb J16 (13) : 1697-1712)。那些研究显示，若干看似不同的萎缩诱导 的应激(包括禁食、肌去神经和严重的系统性疾病)使骨骼肌mRNA表达产生了许多常见的变化。那些萎缩相关的变化中的一些促进了小鼠的肌萎缩；这些包括诱导编码atroginl/MAFbx和MuRFl (催化蛋白水解事件的2个E3泛素连接酶)的mRNA,并抑制编码PGC-1 α (抑制肌萎缩的转录辅助激活因子)的mRNA (Sandri M等人(2006) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Americal03(44):16260-16265 ；ffenz T 等人 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Americal06(48):20405-20410 ;Bodine SC 等人(2001)Science(New York, N. Y294(5547):1704-1708 ；Lagirand-Cantaloube J 等人(2008)The EMBO journal27(8):1266-1276 ；Cohen S等人(2009)The Journal of cell biologyl85(6):1083-1095 ；Adams V 等人(2008)Journal of molecular bioIogy384 (I) : 48-59)。但是，仍未确定在萎缩的啮齿动物肌肉中增加或减少的许多其它mRNA的作用。关于人类肌萎缩机制的数据更为有限，尽管有可能涉及atix)gin-l 和 MuRFl (Leger B 等人(2006) Faseb J20 (3) :583-585 ；Doucet M 等人(2007) American journal of respiratory and critical care medicinel76 (3) :261-269 ；Levine S 等人 (2008)The New England journal of medicine358(13):1327-1335)。
尽管在理解肌萎缩的生理学和病理生理学中取得了进展，但仍然缺乏这样的化合物其既是肌肉生长有力的、有效的和选择性的调节剂，又在肌萎缩相关的以及涉及肌萎缩或者需要增加肌肉质量的疾病的治疗中有效。这些需要和其它需要均可通过本发明得以满足。
概述
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述，本发明在一方面涉及用于通过向需要其的受试者提供有效量的熊果酸或其衍生物来抑制肌萎缩和增加肌肉质量的方法的化合物，以及包含用于所述方法的化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明的目的，如本文所体现和广泛描述，本发明在一方面涉及用于调节肌肉生长的方法、抑制肌萎缩和增加肌肉质量的方法、诱导骨骼肌肥大的方法、增强组织生长的方法的化合物，以及包含用于所述方法的化合物的药物组合物。
所公开的是用于预防或治疗动物肌萎缩的方法，该方法包括向动物施用下式的化合物
权利要求
1.一种用于预防或治疗动物肌萎缩的方法，所述方法包括以有效预防或治疗所述动物肌萎缩的量向所述动物施用下式的化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤之前已诊断所述哺乳动物需要治疗肌萎缩。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物不是熊果酸、乳香酸、科罗索酸、桦木酸或 UA0713。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是熊果酸、乳香酸、科罗索酸、桦木酸或 UA0713。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是熊果酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中不将所述化合物作为食品施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中施用增加了所述动物的肌肉质量和/或肌肉力量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有下式
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物具有下式
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物具有下式
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物具有下式
16.根据权利要求12所述的方法，其中R12包含具有下式的基团
17.根据权利要求16所述的方法，其中AA为苯丙氨酸残基。
18.根据权利要求16所述的方法，其中R12包含具有下式的基团
19.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所定义的化合物。
20.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求9所定义的化合物。
全文摘要
在一方面，本发明涉及通过将有效量的熊果酸、其衍生物，或乌苏烷骨架的类似物提供给需要其的受试者来抑制或预防肌萎缩或增加肌肉质量的方法。本摘要意在作为扫描工具以便在具体领域中进行搜索，而无意限制本发明。
文档编号A61K31/70GK103037692SQ201180035480
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月19日 优先权日2010年5月20日
发明者C·M·亚当斯, S·D·康凯尔, M·苏亚, M·威尔士 申请人:爱荷华大学研究基金会