专利名称：用于治疗睾酮缺乏的睾酮溶液的制作方法
用于治疗睾酮缺乏的睾酮溶液本发明涉及通过口腔粘膜施用低剂量睾酮溶液从而对睾酮缺乏进行的治疗。
背景技术：
睾酮是主要的雄性激素，在正常雄性的生理中起着关键作用，对于肌肉量、骨量、性欲和精子发生必不可少。睾丸中每天产生约6mg的睾酮。雌性中，少量睾酮是性功能、骨密度、肌肉量、认知功能和情绪所必需的。睾酮(T)通过酶5- a -还原酶代谢为二氢睾酮(DHT)。在正常男性中，DHT/T比例为约0.10至0.15。据报道0.05至0.33的DHT/T比例也是正常的。Diver M.J.(Ann ClinBiochem2006; 43:3-12)和 Diver M.J.等(Clin.Endocrinology2003; 58:710-717)报道总
血清睾酮表现出昼夜生理节律，发现早晨最高而晚间最低，从峰值至最低的睾酮水平有至少43%的下降。雄性的正常睾酮血清水平为约10nmol/L至35nmol/L。根据美国所用的实验室值，所述水平为 300ng/dl 至 1000ng/dl (3ng/ml 至 10ng/ml)。雌性中仅产生极少量睾酮，正常值为0.2nmol/L至3nmol/L(=6ng/dl至90ng/dl)。作为参考:lng/ml 睾酮=3.47nmol/L, lnmol/L 睾酮=0.288ng/ml,并且 lng/dl 睾酮=0.0347nmol/L。健康男性中睾酮以脉冲模式分泌，频率为约13次脉冲/天。最大脉冲水平可以达到 31.5nmol/L 的值(J.Clin.Endocrin.Metab.1987;65:929-941)。性腺功能减退症是表示性腺(睾丸、卵巢)功能下降的术语。在雄性的性腺功能减退症中，由于各种病理生 理情况，睾丸中的睾酮产生不足，即，血清睾酮水平低于IOnmol/
I(低于300ng/dl)。低睾酮水平与多种生理变化相关联，例如对性的兴趣降低、阳痿、瘦体重降低、骨密度下降、情绪和能量水平降低。最近的研究甚至提出年长男性的低睾酮和较高死亡率之间的关联。性腺功能减退症分类为三种类型中的一种。在原发性性腺功能减退症中，睾丸功能障碍引起低血清睾酮浓度。在继发性腺功能减退症中，睾丸不能接受一些产生睾酮的脑激素的正确信号。性腺功能减退症的第三种原因是与年龄相关的因素。男性在约20至30岁后会经历平均血清睾酮水平的缓慢但持续的下降。并且，SHBG(性激素结合球蛋白)血清浓度随着男性年龄增长而增加，结果是生物可利用的游离睾酮的下降大于总睾酮水平。随着男性年龄增长，睾酮浓度的昼夜生理节律(昼夜变化)可能消失。年长男性的睾酮缺乏可导致性功能障碍、性欲下降、肌肉量丧失、骨密度降低、情绪低落和认知功能下降。这种生理情况称为老年性腺功能减退症或“雄性绝经期”。在现有疗法中，通过口服、胃肠外、皮下或口腔含服施用而使用极高剂量的睾酮。由于睾酮在达到系统血液循环之前第一次经过肝脏时会被强烈代谢(首过效应)，因此睾酮的口服疗法缺乏效果。睾酮酯的肌肉内注射被广泛采用，但该治疗的严重缺点是局部疼痛、耐受和注射后的前几天/几周中非生理性的高水平。局部疼痛是由于较大的注射量，而需要卫生护理专业人员的帮助则使得注射不方便并且昂贵。这些缺点对于植入的药丸也存在。利用药贴或凝胶的透皮施用的优点是避免了首过效应，并且治疗无痛。并且还降低了与注射相关的睾酮水平过高的风险。然而，药贴常见的局部皮肤反应以及其它缺点如剂量不灵活并且不可见引起了较高的中止率。目前可处方用于性腺功能减退男性的所有凝胶均含有约50mg睾酮/剂量单元，其中只有很低百分比在穿过皮肤后被实际吸收。大部分的睾酮残留在皮肤上，在发生直接的皮肤-皮肤接触时有转移至其它人(儿童、女性)的皮肤的潜在风险。未被吸收的睾酮的量消散到环境中，因此使得这些剂型成为非环境友好的产品。常见的副作用是局部皮肤刺激，这可能是由于所述剂型中极高的乙醇含量所致。可获取的还有含片(Striant )。它们附着在齿龈和内颊上，含有30mg睾酮/片，并且需要每隔12小时进行施用。然而，该产品也具有严重缺点。2次/天，30mg/次，共60mg/24小时,这是极高的睾酮剂量,而要意识到健康雄性产生仅6mg睾酮/天。W097/38663公开了利用非极性溶剂如Miglyol的口腔喷雾剂和咀嚼胶囊。描述了递送4mg睾酮/次喷雾动作(实施例3)和5mg/个咀嚼胶囊(实施例7)的组合物。US6, 110,486公开了用于如睾酮等生物活性化合物的类似的口腔喷剂和咀嚼胶囊。该喷雾剂型含有在诸如低分子量聚乙二醇、醇、多元醇以及水等极性溶剂中的1%至20%的活性成分。其描述了递送3mg睾酮/次动作的喷雾剂型，特别是含有65%聚乙二醇的这类剂型。后者具有特殊气味和苦味，在口中尝起来有灼烧感，使得基于这些成分的剂型耐受性较差，特别是在频繁使用时尤其如此。US2005/0180923公开了用于诸如睾酮等生物活性化合物的口腔喷剂和咀嚼胶囊。喷雾剂型利用极性或非极性溶剂，并可含有推进剂。US4596795教导了通过亲水性环糊精衍生物实现的使睾酮制剂在口中快速完整的溶解可以使睾酮能够被有效吸收到男性的系统循环中。只发现羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和聚-￠-环糊精的睾酮复合物有效，而￠-环糊精无效。另外，七_2，6-0-二甲基-￠-环糊精复合物显示对睾酮的吸收仅有微弱效果。利用与HPBCD复合的睾酮的舌下片的进一步研究表明，在5mg剂量时，在20分钟内取得了最大的睾酮浓度(Cmax) (85.4nmol/L) (Stuenkel 等，J.Clin.Endocrinol.Metabolisml991; 72:1054-1059)。在利用5mg睾酮-HPBCD舌下片的其它研究中，Wang等(J.Clin.Endocrinol.Metabolisml996; 81:3654-3662)报道了给药 30 分钟后 45nmol/L 的Cniax水平，并且Salehian等(J.Clin.Endocrinol.Metabolisml995; 80:3567-3575)在 2.5mg和5mg的舌下给药20分钟后测量到35nmol/L至45nmol/L的峰值水平。EP1872774教导了口服透粘膜施用的组合物及其应用。其包含睾酮和环糊精衍生物的水溶性复合物，组合物中睾酮的量为0.0lmg至7mg。其描述了在含有HPBCD复合物中的5mg睾酮的舌下应用的滤纸片。没有得出环糊精之间的差异，不过如上所述US4596795公开了 β -环糊精和2，6- 二甲基化-β -环糊精的睾酮复合物缺乏效果。在2，6-0- 二甲基-β -环糊精中，吡喃葡萄糖苷单元的2-羟基和6-羟基被甲基化。在本发明中，使用了随机甲基化的-β-环糊精(也称为RAMEB)，其中吡喃葡萄糖苷单元中约1.5至2.0个羟基被甲基化。RAMEB (可作为Cavasol W7M商购获得)极易制造，而其与药物的结合常数和在水中的溶解度与2，6-0- 二甲基-环糊精相同(Marttin，E.等;J.Drug Targetingl998:6:17-36)。W090/01320描述了具有支化的脱水葡萄糖单元的P _环糊精与类固醇(包括睾酮)的复合物，其水溶性增加。W02005/044273描述了包含亲脂成分和具有足以产生原位乳化的量的乳化剂的鼻用性激素剂型。根据网站clinicaltrials.gov，一种这类剂型NCT00975650正在开发中，其包含蓖麻油中的2%睾酮、表面活性剂和胶体二氧化硅，鼻内使用剂量为8mg、llmg和14mg睾酮。W000/21503也公开了包含含有43.92g睾酮和418.92g RAMEB的20升水性溶液的睾酮鼻用组合物，该水性溶液对应于2.1%RAMEB(DS(取代度)为1.7)中的2.2mg睾酮/ml的鼻用水性溶液。没有给出进一步的信息。将睾酮补充疗法个体化的治疗原因在于:期待在不久的将来关于雄激素受体的多态性和个体代谢特征的知识的增长可证明其与个体患者中靶睾酮水平的确立相关，这是因为例如具有不敏感受体的患者需要比普通水平更高的正常血清水平，而缓慢代谢者比快速代谢者要求更低的睾酮剂量。目前的治疗方法没有一种令人满意，这是因为使用了极高的剂量而显然这是为使一般循环中实际吸收数毫克的 睾酮所必须的。现有技术组合物中睾酮的量极高，比本发明中公开的量高数倍，通常高5至10倍。现有技术组合物中没有一种公开通过一次或多次口腔粘膜施用低剂量睾酮而得到与所施用的睾酮量成比例的受控增加。现有技术也没有教导在不过量的情况下厘定(titration)(调整和选择)所需的睾酮剂量来控制睾酮血清水平，以使其在正常生理值之间。也没有描述可使每天的剂量和给药频率合适的疗法。本发明的目的是提供对每个个体患者订制的剂量和给药频率，从而模拟睾酮的昼夜生理节律和生理脉冲分泌，并使睾酮水平24小时保持在10nmol/L至35nmol/L(雄性患者)。另一目的是提供可给予足够高的睾酮水平的低剂量剂型。这与现有的治疗选择相反，现有的治疗选择使用使系统循环每天实际吸收数毫克的睾酮所必需的极高剂量。另一目的是提供与所施用的睾酮量成比例的睾酮水平的受控增加。
发明内容
本发明寻求补充或模拟雄性受试者中的睾酮的生理水平、脉冲模式和昼夜生理节律(昼夜变化)，其中早晨的水平最高，晚上的水平最低。本发明涉及具有令人惊讶的良好和持续吸收的低剂量睾酮口腔粘膜溶液，使得能够厘定最佳睾酮剂量，从而控制个体患者的睾酮水平。可以通过剂量本身、施用的量和次数或者每日施用频率来个体性地采取给药方案。根据本发明的一个方面，提供了一种0.1%至l%(w/v)的睾酮溶液，所述溶液用于雄性受试者中的睾酮水平降低的治疗，通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血清水平的增加，所述预定量表示0.1mg至Img剂量的睾酮。
在另一方面，提供了用于制造药物的0.1%至l%(w/v)的睾酮溶液，所述药物用于通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而治疗雄性受试者中的睾酮水平降低，由此引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血清水平的增加，所述预定量表示0.1mg至Img剂量的睾酮。本发明还提供了治疗雄性受试者中的睾酮水平降低的方法，所述方法包括使用0.1%至l%(w/v)睾酮溶液通过在一个或多个时间点的一次或多次施用0.1mg至Img剂量的睾酮而使睾酮血清水平受控地增加，其中，所述剂量通过口腔粘膜途径施用，并且所述增加与所施用的睾酮量成比例。在一个实施方式中，对于每0.1mg所施用的睾酮，所述受控增加为约2nmol/L至5nmol/L。在另一方面，提供了治疗雄性受试者中的睾酮水平降低的方法，所述方法包括使用0.1%至l%(w/v)睾酮溶液通过在一个或多个时间点的一次或多次施用0.1mg至1mg剂量的睾酮而使睾酮血清水平受控地增加，其中，所述剂量通过口腔粘膜途径施用，其中，100 yg或其数倍剂量的睾酮有效引起所述雄性受试者的睾酮血清水平增加2nmol/L至5nmol/L或其数倍。在一个实施方式中，所述增加在15分钟至45分钟内发生。在另一个实施方式中，所述一次或多次施用在早晨进行。该方法还可以用于模拟睾酮水平的昼夜生理(昼夜)每日特征。在一个实施方式中，对雄性受试者施用约10 μL至500 μ L量的睾酮溶液。在另一方面，本发明涉及睾酮缺乏的治疗方法，该方法包括在患者清醒时通过对患有睾酮缺乏的雄性受试者每1小时至4小时经口腔粘膜施用约10 μL至500μ L剂量的含有约10 μg至约1000 u g睾酮的溶液，从而使睾酮血清水平受控地增加。在另一实施方式中，提供了在与睾酮内源性水平缺乏相关的疾病或症状的治疗、或者治疗方法中应用的0.1%至l%(w/v)的睾酮溶液；所述治疗或治疗方法包括对患有睾酮缺乏的人类患者经口腔粘膜施用约10 μ L至500 μ L剂量的含有约10 μ g至约1000 μ g睾酮的所述溶液。在具体实施方式
中，所述应用或治疗方法包括每I至4小时施用所述睾酮溶液，特别是在患者清醒时施用。 在一个实施方式中，所用的睾酮溶液含有0.1%至0.9% (w/v)或0.1%至0.5% (w/v)的辜丽。根据本发明的另一方面，提供了用于口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液包含水性溶剂中的约0.1%至1%、特别是0.1%至0.9%或0.1%至0.5%(所有百分比以w/v计)的睾酮，所述溶剂中含有用于所述睾酮的甲基化P-环糊精复合剂。在本发明的有一个方面，提供了用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含非水性溶剂中的0.1%至l%w/v、特别是0.1%至0.9%或0.1%至0.5% (所有百分比以w/v计)的睾酮，所述溶剂含有约4%至25%v/v的C2-C5醇和非水性溶剂。根据本发明的另一方面，提供了水性溶剂中的约0.1%至l%w/v睾酮的水性溶液，所述溶剂中含有用于所述睾酮的复合剂，所述溶液用于上述与睾酮内源性水平缺乏相关的疾病或症状的治疗方法；所述方法包括在患者清醒时每I至4小时对患有睾酮缺乏的人类患者经口腔粘膜施用约10 μ L至500 μ L剂量的含有约10 μ g至约1000 u g睾酮的所述溶液。
在一个实施方式中，本发明涉及用于口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液含有0至15%乙醇(w/v) ；0.1%至1%或0.1%至0.9% (w/v)的在随机甲基化的P -环糊精中复合的睾酮；和水，其中所述随机甲基化的P -环糊精的取代度为约1.5至2.0。在另一实施方式中，本发明涉及用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液含有0.1%至1%或0.1%至0.9%(w/v)的睾酮、0至15%乙醇(w/v)和肉豆蘧酸异丙酯。根据另一方面，提供了非水性溶液，所述溶液含有0.1%至l%(w/v)的睾酮和非水性溶剂，该非水性溶剂包含约4%至35%或约4%至25%(v/v)的C2-C5醇和除所述醇之外的药物可接受的非水性溶剂，所述溶液用于上述与睾酮内源性水平缺乏相关的疾病或症状的治疗方法；所述方法包括在患者清醒时每I至4小时对患有睾酮缺乏的人类患者经口腔粘膜施用约10 ii L至500 ii L剂量的含有约10 ii g至约1000 u g睾酮的所述溶液。
具体实施例方式本文所引用的所有文献通过参考方式并入本文。如本文所用，术语“受试者”指人类。术语〃受试者〃和〃患者〃可互换使用。术语“水平”、“血清水平”、“血液血清水平”、“血浆水平”和“血液血浆水平”在本
文中可互换使用。术语“在患者清醒时”具有通常已知的含义，并且特别是指一天中个体有意识并且对外部世界有连贯的认知和行为反应的时间。清醒与睡眠状态相对，睡眠状态中对脑的大部分外界输入都被排除在神经处理之外。在成人群体中的大多数人中，清醒表示约上午6点 8点至约晚间22点 24点之间的时间。术语“C2-C5醇”是指具有2至5个碳原子的醇。其中的特殊亚组是单羟基饱和支化或非支化的C2-C5醇，例如乙醇、1-丙醇、异丙醇；或二羟基醇，例如丙二醇；或三羟基醇，例如甘油。当提及“睾酮”时，表示的是睾酮本身以及其药物可接受的酯(例如，庚酸酯、十一碳酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、癸酸酯、苯基丙酸酯、异己酸酯等酯)。当提及睾酮的量、重量百分比(w/v)或者量或重量百分比的范围时，所述量或重量百分比涉及纯睾酮，在使用酯的情况下，这些需要利用酯与纯睾酮的分子量比进行重新计算以表示所使用的药物可接受的酯的当量。涉及环糊精时使用的术语“取代度”是指每个吡喃葡萄糖苷单元的被取代的羟基的平均数。涉及数值时所使用的术语“约”具有相关领域中通常所理解的含义。在某些实施方式中，术语“约”可以不予考虑，或者可解读为表示该数值±10% ;或±5% ;或±2% ;或±1%。本发明的睾酮溶液通过口腔粘膜施用，S卩，口腔含服和/或舌下。所述溶液可以由患者方便地进行自我施用，或由如医师或护士等医疗从业者施用。本发明的溶液可以在一次或多次施用中进行施用，表示一定量的睾酮一次施用或分一个或多个亚剂量施用。例如，可以施用表示全部所需剂量的I喷的喷雾溶液；或可以施用1、2或更多喷的较小剂量，优选在一喷后不久施用下一喷。在测定睾酮血清浓度后，确定通常将施用的睾酮量。根据这些测定结果，医师可决定处方开具较低或较高浓度的睾 酮溶液，可以通过剂量本身、施用的量或施用的次数或者每日施用频率来个体性地采取给药方案。本发明的溶液可以每日施用一次或每日施用多次，例如，每日施用2、3、4、5或6次。特别是，多次施用可以以规律的时间段进行，例如以每小时或每2、3、4或6小时进行。在一个实施方式中，如果每日施用一次，则本发明的溶液在清醒后0至4小时内或0至2小时内施用。在另一个实施方式中，施用多次，则本发明的溶液可以在患者清醒时的白天施用，或者在清醒后0至6小时内施用。特别的是，所述溶液可以通过经选择的一个时间点或多个时间点的多次施用来进行预定量的施用，所述选择使得睾酮血液血清水平模拟睾酮的昼夜生理节律水平。睾酮的昼夜生理节律水平在正常情况下可涉及在早晨时间里快速增加至其最高点，随后在晚上降低至其最低点。在一个实施方式中，睾酮溶液在一天中以规律的间隔施用，例如，以I至4小时的时间间歇地施用，特别是以相等的时间间隔施用，例如约I小时、或2小时、或3小时或4小时的间隔施用，或这些值之间的任意时间间隔施用。本发明的睾酮溶液可以在患者清醒时施用，例如在早晨的数小时间施用。在一些实施方式中，每天可施用约4至10剂的本发明的溶液。适合的是，在早晨的时间里，可对患者每隔2至4小时、优选每隔2至3小时施用所述溶液的剂量。例如，患者可在早晨接受2至3剂，如果需要则在下午接受另外的2至3剂，以模拟患者的正常脉冲模式和昼夜生理变化，和将睾酮水平与DHT/T比保持在正常范围内。可以在一整天中保持睾酮的正常血清水平，这是因为患者能够每隔2、3或4小时施用一次或多次喷雾，从而将睾酮补充厘定至任何所需的或要求的水平。在睾酮清除缓慢的患者中，或在仅需要较少或临时睾酮补充的患者中，每天施用的所述溶液的给药次数可以小于4，即，每昼夜1、2或3次给药。 适宜的是，可以将本发明的溶液在一整天中以有规律的基础施用至雄性受试者，从而递送0.1mg至Img/剂的睾酮量。每剂可包含约50 ii g至1000 u g睾酮,特别是约50 y g至 750 V- g 或约 100 UgM 500 V- g 睾酮,例如 100 u g、200 u g、250 u g、500 u g 睾酮，或这些值之间的范围内的剂量的睾酮。每剂可包含约IOii L至250 ii L的本发明的溶液，适当的是25 ii L至100 ii L或25 ii L至50 ii L，例如25 ii L或50 ii L。其中，所述溶液以喷雾形式施用，根据所要施用的量和每喷的体积，每剂可包含一喷或多喷的喷雾。在一些实施方式中，25 ii L至50 ii L所述溶液的剂量可包含100 ii g至250 ii g睾酮；或约100 u L的剂量可包含100 i! g至500 u g睾酮。已经发现，对于根据本发明经口腔粘膜施用的每IOOy g睾酮，可得到血清睾酮浓度的增加为约lnmol/L至7nmol/L,特别是约1.5nmol L至5nmol/L或约2nmol/L至5nmol/L0例如，通过50 iig至IOOiig睾酮的睾酮口腔粘膜剂量，可获得睾酮血清水平的lnmol/L至5nmol/L的增加，例如对于所施用的每0.1mg睾酮剂量，睾酮血清水平的平均增加为约3nmol/L ;或对于所施用的每0.5mg睾酮剂量,睾酮血清水平的平均增加为约15nmol/L。在一个实施方式中，通过经口腔粘膜施用约25 ii g、或50 ii g或100 ii g睾酮的睾酮剂量，可获得约 0.75nmol/L 至 3nmol/L 的受控增加，例如约 0.75nmol/L、或 1.5nmol/L 或 3nmol/L 的受控增加。
此外，通过施用，在短时间内实现了血清睾酮水平的增加，例如在约15至45分钟内，或在约15至30分钟内，或在约15至20分钟内实现了血清睾酮水平的增加。
因此，通过调整溶液中的睾酮浓度、每剂中所用的睾酮的体积和量(个体化)，可以对个体雄性受试者订制治疗，从而可以厘定给药频率从而实现睾酮的正常血清水平，特别是约 10nmol/L 至 35nmol/L。本发明的睾酮溶液含有适合于口腔粘膜施用的成分，S卩，包括无毒性并且无刺激性的溶剂的成分。因此，所述成分以及本发明的溶液也可以称为“药物可接受的”。用于雄性受试者的本发明的溶液包含浓度为0.1%至1.0%的睾酮，特别是0.1%至0.9%、或0.1%至0.5%、或0.1%至0.3%的睾酮，此处各百分比以w/v计。 本发明的溶液可以以各种方式施用，例如通过喷雾或滴剂施用。可使用的装置是(无菌或非无菌的)多剂量或单位剂量的容器，或单位剂量的喷雾或滴剂装置，或任何其它容器或笔，从中可将特定体积(例如ZSiiUSOiiL等)转移至口腔中。用于施用本发明的睾酮溶液的装置包括玻璃瓶，所述玻璃瓶具有喷雾装置和任何其它装置(可使用或不使用推进剂)，用于施用25 ii L至120 ii L的体积，例如25 u L,50u L、70 u L、90 y L、100 y L或120 u L。当使用喷雾时，本领域中已知的具有约25 ii L至200 y L (例如，约50 uL,75u L、100 u L、125 u L、150 u L、175 uL)/喷容量的任何种类的装置也适用。另外，滴剂分配器或剂量笔也适合将该溶液施用至患者口腔中。本发明的溶液可以具有经选择的粘度，所述经选择的粘度可以通过适合的滴剂分配器使溶液作为滴剂施用。本发明的睾酮溶液还可通过适合的喷雾装置喷雾。在此情况下，溶液所具有经选择而使得该溶液可在上述装置中使用的粘度。睾酮溶液的粘度例如可低于IOOmPa S、或低于IOmPa S、或低于5mPa S、或低于ImPa S。粘度的下限可以为约
0.1mPa s 或约 0.5mPa S。在一个实施方式中，本发明的水性溶液可以由睾酮和水性溶剂组成。在一个实施方式中，提供了用于口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液包含处在水性溶剂中的约0.01%至l%w/v的睾酮、或特别是本文所述睾酮浓度范围中的任何浓度的睾酮，所述水性溶剂含有用于所述睾酮的随机甲基化的P-环糊精复合剂。本发明还涉及用于经口腔粘膜施用至雄性受试者的水性溶液，所述溶液包含0至15%或10%至15%乙醇(w/v) ；0.1%至1.0%(w/v)在随机甲基化的P -环糊精(RAMEB)复合中的睾酮；和水。所述RAMEB特别具有约1.5至2.0或1.8至2.0的取代度。所述睾酮的存在浓度可以在上述浓度范围中。在一些实施方式中，所述水性溶剂可含有1%至10%w/v的随机甲基化的P -环糊精(RAMEB)，优选约2.5%至10%w/v，更优选约3%至5%w/v。优选使睾酮以约1.5摩尔至2.5摩尔或1.75摩尔至2.25摩尔溶于水，特别是对于每I摩尔的睾酮有约2摩尔的RAMEB。在水性溶液中使用的相对量可按如下方式计算:睾酮(MW288):RAMEB(MW1310) =288:2X 1310=100mg:910mg。水性溶剂还可包含C2-C5醇，例如，单独的乙醇、异丙醇或任何其它药物可接受的“低级醇”或者其组合。通常，水性溶剂可包含10%v/v至25%v/v、或15%v/v至25%v/v、或20%v/V 至 25%v/v 的乙醇。水性溶剂可以可选地包含一种或多种其它赋形剂，例如表面活性剂、粘度调节剂、渗透增强剂、pH调节剂、调味剂、甜味剂、香料、盐、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂、防腐剂和推进剂。在又一个方面，提供了用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含处在非水性溶剂中的约0.1%至1.0%、特别是0.1%至0.9%或0.01%至0.05%(所有百分比以w/v计)的睾酮，所述非水性溶剂包含约4%至35%或约4%至25%v/v的C2-C5醇和另一种药物可接受的非水性溶剂。所述非水性溶液可用于上述雄性的与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的治疗方法；所述方法包括对本文所述的患有睾酮缺乏的人类患者经口腔粘膜进行施用。所述非水性溶剂可选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、和C8-C22脂肪酸与C2-C6醇的其它的药物可接受的酯和植物油。C8-C22脂肪酸包括具有8至22个碳原子的脂肪酸，例如肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸或油酸。C2-C6醇包括具有2至6个碳原子的醇，特别是本文指定的C2-C5醇，以及具有6个碳原子的同系物，还包括二醇和三醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇和甘油。植物油的实例有芝麻油、玉米油和橄榄油。在一些实施方式中，所述非水性溶剂可包含肉豆蘧酸异丙酯和异山梨酸二甲基酯。
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所述非水性溶剂可包含约4%至35%、或5%至35%、或6%至35%、或7%至35%、或8%至35%、或9%至35%v/v的乙醇。特别的是，非水性溶剂可包含5%至25%v/v的乙醇，优选约10%至15%v/v。可以存在足够量的其它非水性溶剂，从而补足至100%。在另一实施方式中，涉及用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含0.01%至1.0%(w/v)的睾酮、0至15%乙醇(w/v)和补足至100%(w/v)的肉豆蘧酸异丙酯。在一些实施方式中，本发明的非水性溶液可由睾酮和所述非水性溶剂组成，或主要由睾酮和所述非水性溶剂组成。本发明的水性和非水性睾酮溶液还可以可选地包含一种或多种其它赋形剂，例如，粘度调节剂、渗透增强剂、调味剂、甜味剂、香料、润滑剂、稳定剂、抗微生物剂、防腐剂和推进剂。因此，所述非水性溶剂例如可以包含10%至25%v/v乙醇和90%至75%v/v肉豆蘧酸异丙酯，以及其它可选的如上所述的赋形剂，从而使总量为100%v/v。为了保存本发明的溶液，并增加其存放寿命，还可以加入制药领域已知的一种或多种防腐剂。然而，在含有大于约10%的乙醇的溶液中，例如在10%至15%v/v的乙醇溶液中，乙醇充当有效的抗微生物防腐剂。这意味着当乙醇具有上述浓度或更高浓度时，溶液中无需额外的防腐剂。本发明的溶液还可以可选地包含增稠剂、胶凝剂或粘度调节剂。这些为了改变粘度而加入的成分也可以增大或减小口腔中睾酮的吸收。当改变溶液使其适合以喷雾形式递送的情况下，可以加入推进剂。适合的推进剂包括含氢的氯氟烃、含氢的氟化烃，例如七氟代乙烷(h印tafluoroethane)、二甲基氟代丙烷、四氟代丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基醚、二乙醚和任何其它非CFC的和CFC的推进剂。优选的推进剂是1，1，1，2-四氟代乙烷(HFA134a)。睾酮与推进剂的重量比为5:95至25:75，或 10:90 至 20:70。可以包含甜味剂，如水性溶液中的糖精酸钠，和非水性溶液中的糖精，以及阿斯巴甜或任何其它药物可接受的甜味剂，例如乙酰胺磺酸(acesulfamic acid)和其它氧杂噻嗪酮(oxathiazinione)化合物、阿力甜、阿斯巴甜样二肽和三肽、甜蜜素和其它氨基磺酸盐、葡糖酸、纽甜、三氯蔗糖(sucralose)和甘草甜酸单铵盐、以及糖类(如木糖醇)。本发明还涉及如本文所述的用于雄性受试者的任何睾酮溶液。特别的是，提供了用于口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液包含0至25%乙醇(v/v) ；0.1%至1%的睾酮(w/v)和取代度为约1.5至2.0的随机甲基化的￠-环糊精；和水。作为另一种选择，所述溶液可含有10%至25%乙醇。还提供了用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含0.1%至1.0%的睾酮(w/v)、0至25%乙醇(v/v)和肉豆蘧酸异丙酯。作为另一种选择，所述水性的和非水性的溶液可含有0.1%至0.9%的睾酮(w/v)。本发明还致力于补充睾酮水平降低的雌性受试者中的睾酮水平。雌性的睾酮缺乏可导致性功能障碍、性欲降低、肌肉量损失、骨密度降低、情绪低落和认知功能降低。在这方面，本发明涉及通过口腔粘膜途径施用极低剂量的睾酮溶液，该施用取得了令人惊讶的良好和持续的吸收，使得能够厘定控制个体患者的睾酮水平的最佳睾酮剂量。通过剂量本身、或喷雾体积、或喷雾次数、或每日喷雾频率，可以采取个体化的给药方案。在另一方面，提供了用于治疗雌性受试者的睾酮水平降低的方法:通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的0.01%至1.0%(w/v)睾酮溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血液血清水平的增加，所述预定量表示
0.0lmg至Img剂量的睾酮。在另一方面，本发明 涉及治疗雌性受试者的睾酮缺乏的方法，所述方法包括:在患者清醒时，对患有睾酮缺乏的雌性受试者每I至4小时经口腔粘膜施用剂量为约IOy L至500 u L的含约10 ii g至约100 u g睾酮的溶液，从而使睾酮血清水平受控增加。根据本发明的另一方面，提供了用于治疗睾酮水平降低的雌性受试者的0.01%至
1.0%(w/v)睾酮溶液，所述治疗通过一次或多次施用而经口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血液血清水平的增加，所述预定量表示0.0lmg至Img剂量的睾酮。在另一方面，提供了用于制造药物的0.01%至l%(w/v)的睾酮溶液，所述药物用于通过一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而治疗雌性受试者中的睾酮水平降低，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血液血清水平的增加，所述预定量表示0.0lmg至Img剂量的睾酮。本发明还提供了控制雌性受试者的睾酮血清水平的方法，所述方法包括:通过一次或多次施用0.01%至1.0%(w/v)溶液中的剂量为0.0lmg至0.1mg的睾酮,从而使睾酮血清水平受控增加，其中，所述剂量通过口腔粘膜途径施用，并且所述增加与所施用的睾酮量成比例。在一个实施方式中，本发明提供了用于与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的治疗方法；所述方法包括在患者清醒时每I至4小时对患有睾酮缺乏的雌性患者经口腔粘膜施用约10 ii L至500 ii L剂量的含有约10 ii g至约100 u g睾酮的所述溶液。在一个实施方式中，对雌性受试者施用约IOii L至500 ii L量的睾酮溶液。在一个实施方式中，对于每0.0lmg的所施用的睾酮，所述受控增加为0.2nmol/L至 0.5nmol/L。
在另一方面，提供了治疗雌性受试者的睾酮水平降低的方法:通过一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的0.01%至1.0%(w/v)睾酮溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血液血清水平的增加，所述预定量表示0.0lmg至Img剂量的睾酮。本发明还提供了控制雌性受试者的睾酮血清水平的方法，所述方法包括:通过在一个或多个时间点一次或多次施用处于0.01%至1.0%(w/v)睾酮溶液中的剂量为0.0lmg至0.1mg的睾酮，从而使睾酮血清水平受控地增加，其中，所述剂量通过口腔粘膜途径施用，并且所述增加与所施用的睾酮量成比例。睾酮水平的所述增加快速发生，例如，在施用后约15分钟至45分钟内发生，或在施用后约15分钟至30分钟内发生，或在施用后约15分钟至20分钟内发生。用于雌性受试者的本发明的溶液包含浓度为0.01%至1.0%的睾酮，特别是0.01%至0.9%、或0.01%至0.1%、或0.01%至0.5%、或0.01%至0.05%的睾酮，此处所有百分比以w/v 计。用于雌性受试者的溶液可利用与用于雄性受试者相同的工具施用，并且还可含有与用于雄性受试者相同的其它的材料。与对雄性受试者施用时所述的相似，本发明的溶液可以对雌性受试者每日施用一次或多次。本发明的溶液可以在一个时间点或多个时间点通过多次施用而施用预定量，从而使睾酮血清水平增加至正常值，特别是正常水平。优选的是，所述溶液对雌性受试者每日应用一次。还可以将所述溶液每日应用多次，例如每日2、3、4、5、6或更多次，该多次应用优选以约I至6小时范围内的相等的时间间隔进行，例如1、2、3、4、6或12小时的时间间隔。所述施用特别在患者清醒时进行。在一个实施方式中，施用可以在早晨进行。所述溶液还可以在超过I天的时间里应用于雌性受试者，例如2至14天，例如每2、3、4天，每周或每2周。当患者显现与辜丽缺乏相关的症状时，所述溶液还可以不规则地 应用。在一些情况下，这也可以适用于对雄性受试者的施用。与在雄性受试者中相同，可以根据所要治疗的雌性受试者的睾酮血液血清水平来确定所要施用的剂量和给药方案。本发明用于雌性患者的睾酮溶液可含有与以上用于雄性时所述相同的成分(包括溶剂)，并且所述成分的量相同。本发明还提供了含有本文提及的浓度范围的睾酮的水性溶液，和含有随机甲基化-0 -环糊精的水性溶剂。所述水性溶液可用于本文所述的应用和方法，特别是用于上述与雌性受试者的内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的治疗方法，所述方法包括:在患者清醒时，对患有睾酮缺乏的雌性患者每I至4小时经口腔粘膜施用剂量为约IOil L至500 u L的含约10 y g至约100 u g睾酮的溶液。在一个实施方式中，本发明涉及用于对雌性受试者口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液包含:0至15%、或特别是10%至15%乙醇(w/v) ；0.01%至1.0%(w/v)、或本文所述浓度范围内的在随机甲基化的￠-环糊精(RAMEB)中复合的睾酮；和水。这些水性溶液中的RAMEB特别具有约1.5至2.0或约1.8至2.0的取代度。在又一个方面，提供了用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含非水性溶剂中的约0.01%至1.0%，特别是0.01%至0.1%、或0.01%至0.09%、或0.01%至0.05%的睾酮(所有百分比以w/v计)，所述非水性溶剂包含约4%至35%v/v的C2-C5醇和药物可接受的非水性溶剂。根据另一方面，提供了包含约0.01%至1.0%w/v睾酮和非水性溶剂的非水性溶液，所述非水性溶剂包含约4%至25%v/v的C2-C5醇和药物可接受的非水性溶剂，所述非水性溶液用于治疗上述与雌性的内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的方法雌性；所述方法包括:在患者清醒时，对患有睾酮缺乏的人类患者每I至4小时经口腔粘膜施用剂量为约10 ii L至500 u L的含约10 ii g至约100 u g睾酮的所述溶液。本发明还涉及如本文所述的任何可应用于雌性患者的睾酮溶液。特别的是，提供了用于口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液含有0至25%乙醇(v/v) ；0.01%至1%的睾酮(w/v)和取代度为约1.5至2.0的随机甲基化的￠-环糊精；和水。作为另外一种选择，所述溶液可含有10%至25%乙醇。还提供了用于口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液含有
0.01%至0.9%的睾酮(w/v)、0至25%乙醇(v/v)和肉豆蘧酸异丙酯。作为另外一种选择，所述水性或非水性溶液可含有0.01%至0.1%的睾酮(w/v)。本发明使得可以治疗与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状，因此可应用于治疗原发性、继发性或与年龄相关的性腺功能减退症，特别是与其相关的病症，例如垂体疾病、性功能障碍、肌肉量和肌肉力量下降、情绪低落、骨质疏松或认知功能下降，或任何与其相关的症状。所述治疗可导致 改善、减轻或完全抑制与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状。作为本发明的主题的溶液可用于睾酮补充(替代)疗法，显示良好且有效的口腔粘膜吸收，从而产生有效的睾酮血清水平，并且没有潜在的副作用。根据所要治疗并可选在一天内多次给予的受试者的需要，经订制的低剂量的本发明溶液的口腔粘膜应用提供了治疗睾酮缺乏的受试者的全新工具。利用本发明的溶液，对于治疗雄性性腺功能减退症、小儿性腺功能减退症或雌性睾酮缺乏，可以以任何剂量间隔和频率来施用50 ii g至1000 u g之间任何剂量的睾酮。例如，根据本发明，通过以一天I次或2至10次的给药方案施用剂量为50y g至1000 Ii g睾酮、或100 Ii g至500 ii g或100 ii g至400 u g的所述溶液,可以以受控脉冲方式将雄性受试者的较低睾酮水平提高5nmOl/L、10nmOl/L或20nmol/L睾酮，从而保持睾酮水平为 10nmol/L 至 35nmol/L。EP1872774和US4596795均未公开含有乙醇和睾酮-RAMEB复合物的口腔喷剂溶液，本发明的所述溶液在使用低剂量的睾酮时显示出令人惊讶的良好口腔粘膜吸收。通过利用口腔喷剂的本发明溶液(含有0.9mg睾酮-RAMEB的水性溶液)，在实验开始时睾酮水平为约10nmol/L的雄性受试者中测得峰值水平为35nmol至50nmol的睾酮。这是令人惊讶的结果，因为在US4596795中和在数篇上述文章(Stuenkel等，Wang等和Salehian等)中通过包含10mg、5mg和2.5mg睾酮的含有睾酮-HPB⑶的舌下片测定了这种峰值水平，证明根据本发明的方案，RAMEB复合物的口腔粘膜吸收效果高出数倍。实施例以下实施例中的所有剂型可以另外含有芳香料1%至5%、糖精约25mg/100ml、异山梨酸二甲酯1%至10%和木糖醇1%至5% (所有％均为w/v%)和本领域已知的并通常认为包含在口腔粘膜产品中安全(GRAS)的其它赋形剂。本发明的溶液的实验性口腔粘膜应用中所用的装置是具有Valois喷雾装置(型号VP7)的玻璃瓶，可施用25iiL、50iiL和IOOy L的体积。获取血样,并利用化学发光-免疫测定(Access Beckman Coulter)来分析其睾酮血清水平。水性溶液实施例1:睾酮0.4%睾酮400mgRAMEB3.640g乙醇10% 至 25% (v/v)水IOOml100 U L=400 U g 睾酮实施例2:睾酮0.5%睾酮500mgRAMEB4.6g乙醇15% (v/v)水100ml
100 ii 1=500 ii g 睾酮实施例3:睾酮0.1%睾酮2OmgRAMEB 18 2mg乙醇0.6ml水 4.4ml推进剂适量,至20ml25 ii 1=25 ii g 睾酮实骀结果I在基线水平为10nmol/L至15nmol/L的雄性志愿者中:100 u L (=500 Ug睾酮)经口腔施用:给药后30分钟增加20nmol/L。
2X IOOii L (=IOOOiig睾酮)经口腔施用:给药后30分钟增加38nmol/L。非水性溶液实施例4:睾酮0.8%睾酮800mg乙醇96%12ml肉豆蘧酸异丙酯至IOOml100 ii 1=800 ii g 睾酮25 ii 1=200 ii g 睾酮实施例5:睾酮0.25%辜丽50mg乙醇96%0.3ml芳香料200mg糖精1.25mg
肉豆蘧酸异丙酯4.7ml推进剂(四氟乙烷HFA134a)适量，至20ml50ii l=125ii g 睾酮实施例6:肇丽0.5%辜丽IOOmg乙醇96%0.6ml芳香料200mg糖精1.25mg肉豆蘧酸异丙酯4.7ml推进剂(四氟乙烷HFA134a)适量，至20ml50 ii 1=250 ii g 睾酮实骀结果2在基线水平为10nmol/L至15nmol/L的雄性志愿者中:100 u L=800 u g睾酮 经口腔施用:给药后30分钟增加36nmol/L50 u L=400 u g睾酮经口腔施用:给药后30分钟增加18nmol/L实骀结果3施用口腔溶液30分钟后每100 U g和每500 U g睾酮(T)的睾酮血清水平(T-水平)增加。
权利要求
1.一种0.1%至l%(w/v)的睾酮溶液，所述溶液用于雄性受试者中的睾酮水平降低的治疗，通过在一个或多个时间点的一次或多次施用而经由口腔粘膜途径施用预定量的所述溶液，从而引起与所施用的睾酮量成比例的睾酮血清水平的增加，所述预定量表示0.1mg至Img剂量的睾酮。
2.如权利要求1所述的溶液，其中，在一个时间点或多个时间点的所述溶液的预定量和施用的次数经选择从而使所得到的睾酮血清水平为10nmol/L至35nmol/L。
3.如权利要求1或2所述的溶液，其中，在一个时间点或多个时间点的所述溶液的预定量和施用的次数经选择从而使所得到的睾酮血清水平模拟睾酮的昼夜生理节律水平。
4.如权利要求1至3中任一项所述的溶液，其中，对于每0.1mg所施用的睾酮，受控的增加为约2nmol/L至5nmol/L。
5.如权利要求1至 4中任一项所述的溶液，其中，施用约IOiiL至500 ii L量的所述睾酮溶液。
6.如权利要求1至5中任一项所述的溶液，其中，所述剂量通过2次施用/天至6次施用/天而进行施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的溶液，其中，所述剂量在I小时至4小时的时期内间歇施用。
8.如权利要求1至7中任一项所述的溶液，其中，所述剂量在清醒后约4小时的时期内施用。
9.如权利要求1至8中任一项所述的溶液，其中，所述雄性受试者中的睾酮水平降低的所述治疗导致改善、减轻或完全抑制了与睾酮内源性水平缺乏相关的疾病或症状，所述疾病或症状选自肌肉量、骨量、认知功能、性欲、性机能和精子发生的下降以及垂体疾病、情绪低落、骨质疏松。
10.如权利要求1至9中任一项所述的溶液，其中，所述溶液是睾酮和取代度为约1.5至2.0的随机甲基化的P -环糊精的水性溶液。
11.如权利要求10所述的溶液，其中，所述随机甲基化的￠-环糊精的浓度为3%至5% (w/v)。
12.如权利要求10或11所述的溶液，所述溶液还包含0至25%的乙醇(v/v)。
13.如权利要求1至9中任一项所述的溶液，其中，所述溶液是包含约0至25%(v/v)的C2-C5醇、和C8-C22脂肪酸与C2-C6醇的酯的非水性溶液。
14.如权利要求13所述的溶液，其中，所述C8-C22脂肪酸与C2-C6醇的酯是肉豆蘧酸异丙酯，并且所述C2-C5醇是乙醇。
15.如权利要求13或14所述的溶液，其中，所述非水性溶液含有10至25%的乙醇(v/v)。
16.如权利要求13至15中任一项所述的溶液，其中，乙醇与肉豆蘧酸异丙酯的体积比为 25:75,20:80,15:85 或 10-90。
17.如权利要求1至16中任一项所述的溶液，其中，所述溶液每喷、每滴或通过剂量笔施用25 u I至100 u I的体积。
18.一种口腔粘膜施用的水性溶液，所述溶液包含:0至25%的乙醇(v/v) ；0.1%至1%的睾酮(w/v)和取代度为约1.5至2.0的随机甲基化的P -环糊精和水。
19.如权利要求18所述的溶液，所述溶液包含10%至25%的乙醇(v/v)。
20.一种口腔粘膜施用的非水性溶液，所述溶液包含0.1%至0.9%的睾酮(w/v)、0至25%的乙醇(v/v)和肉豆蘧酸异丙酯。
21.如权利要求17至20中任一项所述的 溶液，所述溶液包含0.1%至0.9%的睾酮(w/v)。
全文摘要
本发明提供了可增加内源性睾酮水平缺乏的受试者的血清睾酮水平的用于口腔粘膜施用的睾酮溶液，和增加血清睾酮水平的治疗方法以及治疗与内源性睾酮水平缺乏相关的疾病或症状的方法。
文档编号A61K31/568GK103118684SQ201180039663
公开日2013年5月22日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月16日
发明者F·W·H·M·马库斯 申请人:英诺泰斯托比利时公司