专利名称：C5aR拮抗剂的制作方法
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背景技术：
补体系统在免疫复合物的清除以及对感染物(infectious agent)、外来抗原、病毒感染之细胞和肿瘤细胞的免疫应答中发挥中心作用。补体系统的不当或过度活化可导致因严重炎症而引起的有害甚至潜在地危及生命的后果，并导致组织破坏。这些后果在临床上表现为多种病症，包括败血性休克(septic shock);心肌和肠的缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；以及自身免疫疾病。补体系统由一组在正常情况下以非活性状态存在于血清中的蛋白质构成。补体系统的活化主要包括三种不同途径，即经典途径、旁路途径和凝集素途径(V. M. Holers，In Clinical Immunology !Principles and Practice, R. R. Rich 编，Mosby Press ; 1996,363-391) 1)经典途径为钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物来活化。其还可以以抗体非依赖性方式通过结合与配体复合之C反应蛋白以及通过多种病原体(包括革兰阴性细菌)来活化。2)旁路途径为镁依赖性级联，其通过在特定易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物物质)上沉积并活化C3来活化。3)凝集素途径包括先与甘露 糖结合凝集素结合以及随后活化C2和C4(其是与经典途径所共有的)(Matsushita, Μ.等，J. Exp. Med. 176 :1497-1502 (1992) ； Suankratay, C.等，J.1mmunol. 160 :3006-3013(1998))。补体途径之活化产生补体蛋白的生物学活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素(anaphylatoxin)和 C5b_9 膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC),其均通过影响白细胞趋化作用；活化巨噬细胞、中性白细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；以及提高血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎性应答。补体C5a是补体系统的最强促炎性介质之一。(在引发炎性应答方面，以摩尔浓度计，过敏性C5a肽比C3a强100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a以约80μ g/ml 存在于人血清中(Kohler, P. F.等，J.1mmunol. 99 :1211-1216 (1967))。其由两条多肽链α和β构成，分子量分别为约115kD和75kD (Tack, B. F.等，Biochemistryl8 1490-1497(1979))。作为单链前分子(promolecule)的生物合成的C5在加工和分泌期间被酶促切割成双链结构。切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用结合在一起(Ooi，Y. M.等，J.1mmunol. 124 :2494-2498(1980))。C5在补体途径活化期间被切割成C5a和C5b片段。负责C5活化的转化酶是经典途径的C4b、C2a和C3b的多亚基复合物，以及旁路途径的(C3b)2、Bb和P多亚基复合物(Goldlust, Μ. B.等，J. Tmmunol. 113 :998-1007 (1974) ；Schreiber, R. D.等，Proc. Natl.Acad. Sc1. 75 :3948-3952(1978))。C5 通过在 α 链中位置 74-75 (Arg-Leu)处被切割而活化。活化后，自α链之氨基端部分释放出11. 2kD的74个氨基酸的肽C5a。C5a与C3a均为嗜中性粒细胞和单核细胞的强激活剂(Schindler，R.等，Blood76 :1631-1638 (1990)；Haeffner-Cavaillon, N.等，J.1mmunol. 138 :794-700(1987) ；Cavaillon, J. Μ.等，Eur.J.1mmunol. 20 :253-257(1990))。除了其过敏毒性特性外，C5a还诱导嗜中性粒细胞(Ward，P. A.等，J.1mmunol. 102 :93-99 (1969))、嗜酸性粒细胞(Kay, A. B.等，Immunol. 24 :969-976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett-Brown, Μ. Α.等，J.1mmunol. 117 :246-252(1976))以及单核细胞(Snyderman, R.等，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138 :387-390 (1971))的趋化迁移。C5a与C5b_9均活化内皮细胞以表达对于扣押(sequestration)经活化白细胞来说必需的黏附分子(其介导组织炎症和损伤)(Foreman, K. E.等，J. Clin.1nvest. 94 1147-1155 (1994) ；Foreman, K. E.等，Tnfl ammati on20 :1-9(1996) ；Rollins, S. A.等，Transplantation69 :1959-1967 (2000))。C5a还通过引起平滑肌收缩、提高血管通透性、诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒并诱导溶酶体蛋白酶和氧化性自由基释放来介导炎性反应(Gerard, C.等，Ann. Rev. Tmmunol. 12 :775-808 (1994))。此外，C5a 通过提高TNF-α、IL-1-β、IL_6、IL_8、前列腺素和白三烯的产生来调节肝急性期基因表达并加强总体免疫应答(Lambris, J. D.等，The Human Complement System in Health and Disease,Volanakis, J. E.编，Marcel Dekker, ·New York,第 83-118 页)。相信C5a的过敏和趋化作用是通过其与C5a受体的相互作用来介导的。人C5a受体(C5aR)是52kD的膜结合G蛋白偶联受体，且表达于嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肝细胞、肺平滑肌和内皮细胞以及肾小球组织上(Van-Epps，D. E.等，J.1mmunol. 132 :2862-2867(1984) ；Haviland,D. L.等，J.1mmunol. 154 :1861-1869 (1995)；Wetsel, R. A. , Immunol. Leff. 44 183-187 (1995) ；Buchner, R. R.等，J.1mmunol. 155 308-315(1995) ；Chenoweth, D. E.等，Proc. Natl. Acad. Sc1. 75 :3943-3947 (1978)；Zwirner, J.等，Mol.1mmunol. 36 :877-884 (1999))。C5aR的配体结合位点是复杂的且由至少两个物理上可分离的结合结构域组成。一个结构域结合C5a氨基端(氨基酸I 20)和二硫键连接的核心(氨基酸21 61),而第二个结构域结合C5a羧基端(氨基酸62-74)(Wetsel, R. A.，Curr. Opin.1mmunol. 7 :48-53(1995))。C5a在炎症和组织损伤中发挥重要作用。在心肺旁路和血液透析中，当人血液与心肺机或肾透析机的人造表面相接触时因旁路补体途径活化而形成C5a(Howard，R. J.等，Arch. Surg. 123 1496-1501 (1988) ；Kirklin, J. K.等，J. Cardiovasc. Surg. 86 845-857(1983) ；Craddock, P. R.等，N. Engl. J. Med. 296 :769-774 (1977))。C5a 引起毛细血管通透性升高和水肿、支气管收缩、肺血管收缩、白细胞和血小板活化以及向组织(尤其是肺)浸润(Czermak, B. J.等，J. Leu 加 c. Biol. 64 :40-48 (1998))。施用抗 C5a 单克隆抗体显示降低心肺转流术和由心麻痹(cardioplegia)所诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍(Tofukuji, M.等，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116 :1060-1068 (1998))。C5a还涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)和多器官衰竭(MOF) (Hack, C. E.等，Am. J. Med. 1989 86 :20-26 ；Hammerschmidt DE 等，Lancetl980 ；1:947-949 ；Heideman M.等，J. Traumal984 ；4 1038-1043 ；Marc, MM 等，Am. J. Respir.CellandMol.Biol.，2004 :31 :216-219)。C5a加强单核细胞生产两种重要促炎性细胞因子，TNF-α和IL-1。在败血性休克动物模型中，C5a还已显示在组织损伤(尤其是肺损伤)的发生中发挥重要作用(Smedegard G 等，Am. J. Pathol. 1989 ； 135 :489-497 ；Markus,
S.等，FASEB Journal (2001)，15 :568-570)。在使用大鼠、猪和非人灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌(E. coli)处理之前向动物施用抗C5a抗体使得组织损伤降低，以及 IL-6 产生降低(Smedegard, G.等，Am. J. Pathol. 135 :489-497 (1989) ；Hopken,U.等，Eur. J.1mmunol. 26 :1103-1109 (1996) ；Stevens, J. H.等，J. Clin.1nvest. 77 :1812-1816 (1986))。更重 要地，用抗C5a多克隆抗体阻断C5a已显示显著提高大鼠中败血症之盲肠结扎/穿孔模型的存活率(Czermak，B. J.等，Nat. Med. 5 :788-792 (1999))。该模型与人败血症的临床表现共有许多共同方面(Parker, S. J.等，Br. J. Surg. 88 22-30 (2001)) 在相同的败血症模型中，抗C5a抗体显示抑制胸腺细胞的细胞凋亡(Guo，R.F.等，J. Clin.1nvest. 106 :1271-1280(2000))和预防 MOF(Huber-Lang，Μ.等，J.1mmunol. 166 1193-1199 (2001))。抗C5a抗体在大鼠中肺损伤的眼镜蛇毒因子模型中以及在免疫复合物诱发的肺损伤中也具保护性(Mulligan, M. S.等，J. Clin.1nvest. 98 :503-512 (1996))。C5a在免疫复合物介导之肺损伤中的重要性后来在小鼠中得到证实(Bozic，C. R.等，Science26 :1103-1109 (1996))。发现C5a为心肌缺血-再灌注损伤中的主要介质。补体损耗降低了小鼠的心肌梗死的面积(myocardial infarct size) (ffeisman, H. F.等，Science249 :146-151(1990)),并且用抗C5a抗体治疗降低了后肢缺血-再灌注大鼠模型中的损伤(Bless，N.M.等，Am. J. Physiol. 276 :L57_L63 (1999))。在用单克隆抗C5a IgG抗体再处理的猪中，心肌梗死期间的再灌注损伤也显著降低(Amsterdam, E. A.等，Am. J. Physiol. 268 H448-H457 (1995))。重组人C5aR拮抗剂降低血管再形成外科术的猪模型中的梗死面积(Riley, R. D.等，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120 :350-358 (2000))。C5a驱动的嗜中性粒细胞还有助于多种大疱性疾病(bullous disease)(例如,大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)和落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus))。这些是慢性且复发性的炎性病症,其临床特征在于在皮肤和黏膜的表皮下空间中出现的无菌水泡。尽管相信针对位于皮肤基底膜的角质细胞的自身抗体构成表皮基底角质细胞从其下的基底膜脱离的基础，但水泡的特征还在于嗜中性粒细胞在上面皮肤层中以及在水泡腔内的积聚。在实验模型中，嗜中性粒细胞的降低或补体的缺乏(总的或C5选择性的)甚至可以在存在高效价自身抗体的情况下抑制表皮下水泡的形成。在患有类风湿性关节炎(Jose，P.J.等，Ann. Rheum. Dis. 49 :747-752(1990);Grant, E. P.等，J. ofExp. Med. ,196(11) : 1461-1471，(2002))、狼疮性肾炎(Bao, L.等，Eur. J. of Immunol. ,35(8) ,2496-2506, (2005))和系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus, SLE) (Porcel, J. M.等，Clin. Tmmunol.1mmunopatho1. 74 :283-288 (1995))的患者中，补体水平升高。C5a水平与疾病状况的严重程度相关。小鼠和大鼠中的胶原蛋白诱发性关节炎与人的类风湿性关节炎疾病类似。C5a受体缺乏的小鼠显示出对由注射单克隆抗胶原蛋白Ab所诱发关节炎的完全保护作用(Banda, N. K.等，J. of Immunol. , 2003,171 :2109-2115)。因此，抑制C5a和/或C5a受体(C5aR)可用于治疗这些慢性疾病。相信补体系统在患有炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的患者中活化并认为其在该疾病发病机制中发挥作用。在IBD患者中，在表面上皮细胞的管腔面处，以及在黏膜肌层和黏膜下血管中发现了活化的补体产物(Woodruff, Τ. M.等,J of Immunol.,2003，171 :5514-5520)。在有炎症的人中枢神经系统中，C5aR在反应性星形细胞、小胶质细胞和内皮细胞上的表达被上调(Gasque，P.等，Am. J. Pathol. 150 :31-41 (1997))。C5a 可能参与神经退行性疾病，例如阿尔兹海默病(Mukher jee, P.等，J. Neuroimmunol. 105 124-130(2000) ；0 ' Barr, S.等，J. Neuroimmunol. (2000) 105 :87-94 ;Farkas，1.等，J.1mmunol. (2003) 170 :5764-5771)、帕金森病、匹克病(Pick disease)和传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy)。活化神经兀 C5aR 可诱导凋亡(FarkasI等，J. Physiol. 1998 ；507 :679-687)。因此，抑制C5a和/或C5aR还可用于治疗神经退行性疾病。存在一些证据证明，C5a的产生使与特应性皮炎(Neuber, K.等，Immunology73 83-87, (1991))和慢性荨麻疫(Kaplan, A. P.，J. Allergy Clin. Tmmunol. 114 ；465-474,(2004))相关的炎症恶化。现已知，银屑病为T细胞介导的疾病(Gottlieb，E. L.等，Nat. Med.1 442-447(1995))。然而，嗜中性粒细胞和肥大细胞也可参与该疾病的发病机制(Terui，T.等，Exp. Dermatol. 9 :1-10(2000) ；fferf el, T.等，Arch. Dermatol. Res. 289 83-86(1997))。在银屑病斑块高度发炎的区域中观察到嗜中性粒细胞在角质层下累积，且银屑病病灶(鳞屑)提取物含有水平高度升高的C5a并显示出对嗜中性粒细胞的强趋化活性，该作用可通过添加C5a抗体而被抑制。T细胞和嗜中性粒细胞被C5a化学引诱(Nataf, S.等，J.1mmunol. 162 :4018-4023(1999) ；Tsuji, R. F.等，J.1mmunol. 165 1588-1598(2000) ；Ca vaillon, J. M.等，Eur. J.1mmunol. 20 :253-257 (1990))。另外，已在从皮肤红斑性狼疮病灶分离的衆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)中证实了 C5aR的表达，并且这些细胞表明显示出对C5a的趋化行为，提示对pDC上C5aR的阻断可能有效地降低PDC向SLE和银屑病中的发炎皮肤中的浸润。因此，C5a可以是用于治疗银屑病的重要靶标。含免疫球蛋白G的免疫复合物(immune complex, IC)促成多种自身免疫疾病(例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦病(Sjogren' s disease)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture, s syndrome)以及过敏性肺炎)的病理生理(Madaio, M. P.,Semin. Nephrol. 19 :48-56(1999) ；Korganow, A. S.等，Immunity 10:451-459(1999)；Bolten, ff. K. , Kidneylnt. 50 :1754-1760(1996) ；Ando, M.等，Curr. Opin. Pulm. Med. 3 :391-399(1997))。这些疾病为高度异质性的且通常影响以下器官中的一种或更多种皮肤、血管、关节、肾、心脏、肺、神经系统和肝(包括肝硬化和肝纤维化)。用于这些IC疾病中炎性应答的经典动物模型是阿瑟氏反应(Arthus reaction),其特征在于多形核细胞浸润、出血和血浆渗出(Arthus, M.，C. R. Soc. Biol. 55 :817-824(1903))。最近研究表明，保护了 C5aR缺陷小鼠受由IC诱发的组织损伤(Kohl，J.等，Mol.1mmunol. 36 893-903(1999) ；Baumann, U.等，J.1mmunol. 164 :1065-1070 (2000))。结果与小肽的抗 C5aR拮抗剂抑制由IC沉积所致炎性应答的观察结果一致(Strachan, A. J.等,J.1mmunol. 164 6560-6565(2000))。C5a连同其受体在IC疾病的发病机制中发挥重要作用。C5a和C5aR的抑制剂可用于治疗这些疾病。相关领域描述仅最近在文献中有对不基于肽之C5a受体拮抗剂的描述(例如Sumichika, H.等，J. Biol. Chem. (2002)，277，49403-49407)。已报道不基于肽之C5a受体拮抗剂可有效地用于治疗大鼠中的内毒素性休克(Stracham，A. J.等，J. of Immunol. (2000),164(12)6560-6565);以及用于治疗大鼠模型中的 IBD (Woodruff，T. M.等，J of Immunol. ,2003,171 :5514-5520)。还已在专利文献中由 Neurogen Corporation(例如，W02004/043925、W02004/018460、W02005/007087、W003/082826、W003/08828、W002/49993、W003/084524)；Dompe S. P. A. (W002/029187);和 The University of Queenland (W02004/100975)描述了不基于肽的C5a受体调节剂。在文献中存在相当多的实验证据表明C5a水平在许多疾病和病症(尤其是自身免疫和炎性疾病和病症)中升高。因此，现有技术中仍需要可用于抑制与过敏毒素活性水平升高相关致病性事件(例如趋化作用)之C5a受体(C5aR)的新型有机小分子调节剂，例如激动剂，优选拮抗剂、部分激动剂。本发明满足了此需要及另一些需要。发明概述在一方面中，本发明提供了具有下式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物及其可药用盐、水合物和旋转异构体，
2.权利要求1的化合物，其中X为氢。
3.权利要求1的化合物，其具有下式
4.权利要求1的化合物，其具有下式
5.权利要求1的化合物，其具有下式
6.权利要求1的化合物，其具有下式
7.权利要求1的化合物，其具有下式
8.权利要求1的化合物，其具有下式
9.权利要求1的化合物，其具有下式
10.权利要求1的化合物，其具有下式
11.权利要求1的化合物，其具有下式
12.权利要求1的化合物，其具有下式
13.权利要求1的化合物，其具有下式
14.权利要求1的化合物，其具有下式
15.权利要求1的化合物，其具有下式
16.权利要求1的化合物，其中C1选自苯基、吡啶基J引哚基和噻唑基，它们中的每一个任选地被I至3个R1取代基取代。
17.权利要求1的化合物，其中C2选自苯基、萘基、吡啶基和叼丨哚基，它们中的每一个任选地被I至3个R2取代基取代。
18.权利要求1的化合物，其中C3选自C3_6烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基CV2烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基甲基和吡咯烷基甲基，它们中的每一个任选地被I至3个R3取代基取代。
19.权利要求16的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、-CN、-Re、-NRaRb和-ORa,且其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1^8烷基和C^8卤烷基，或者当与同一氮原子相连时可与所述氣原子组合形成批略烧环；每个Re独立地选自Q_8烧基、C1^齒烧基和C3_6环烧基，且其中Ra、Rb和R。的脂肪族部分和环部分任选地进一步被一至三个羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时组合形成稠合的五元或六元碳环。
20.权利要求17的化合物，其中每个R2独立地选自卤素、-Rf和-ORd;其中每个Rd独立地选自氢、Ci_8烷基和Ci_8卤烷基；每个Rf独立地选自CV8烷基、Ci_8卤烷基、C3_6环烷基、杂环烷基和杂芳基，且其中Rd和Rf的脂肪族部分和环部分任选地进一步被一至三个卤素、轻基、甲基、氣基、烧基氣基和_■烧基氣基取代。
21.权利要求18的化合物，其中每个R3独立地选自齒素、-RiCCO2Rg、-CONRgR1VNRhC(O)Rg、-NRhC (O) 2R\ -NRgR\ -ORg, -X4-Rj、-X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC (O) Rg、-NHRj 和-NHCH2Rj,其中X4为Cp3亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、Cp8烷基、C3_6环烷基和Cp8卤烷基，或者当与同一氮原子相连时可与所述氮原子组合形成具有O至I个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，且所述环任选地被一或两个氧取代；每个Ri独立地选自Cp8烷基、C1^8卤烷基、c3_6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个P选自c3_6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和P的脂肪族部分和环部分任选地进一步被一至二个齒素、甲基、CF3、轻基、氣基、烧基氣基和_■烧基氣基取代。
22.权利要求20的化合物，其中C2选自
23.权利要求19的化合物，其中C1选自
24.权利要求1的化合物，其中C3选自
25.权利要求1的化合物，其中C3选自
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表I中的组。
27.1的化合物及其可药用盐，所述化合物具有下式
28.1的化合物及其可药用盐，所述化合物具有下式
29.1的化合物及其可药用盐，所述化合物具有下式
30.药物组合物，其包含化合物可药用载体和具有下式的化合物及其可药用盐、水合物和旋转异构体
31.用于治疗患有或易患有与C5a受体病理性活化相关之疾病或病症的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
32.抑制C5a受体介导之细胞趋化作用的方法，其包括使哺乳动物白细胞与C5a受体调节量的权利要求1的化合物相接触。
33.权利要求31的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病或病症。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症选自中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、阿尔兹海默病、多发性硬化、卒中、炎性肠病、年龄相关性黄斑变性、慢性阻塞性肺病、与烧伤相关的炎症、肺损伤、骨关节炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹、缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身性炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征、组织移植排斥、癌症和移植器官超急性排斥。
35.权利要求31的方法，其中所述疾病或病症为心血管或脑血管病症。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症选自心肌梗死、冠状动脉血栓形成、血管阻塞、外科手术后血管再阻塞、动脉粥样硬化、外伤性中枢神经系统损伤和缺血性心脏病。
37.权利要求31的方法，其中所述疾病或病症为自身免疫病症。
38.权利要求37的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、胰腺炎、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、银屑病、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征、免疫性血管炎、组织移植排斥和移植器官超急性排斥。
39.权利要求31的方法，其中所述疾病或病症为与以下之病症相关的病理性后遗症胰岛素依赖性糖尿病、狼疮性肾病、海曼肾炎、膜性肾炎、肾小球肾炎、接触性过敏反应以及由血液与人造表面相接触所引起的炎症。
全文摘要
提供了作为C5a受体调节剂的化合物。所述化合物是取代的哌啶并且可用在用于治疗与C5a受体病理性活化相关之疾病和病症的药物组合物、方法中。
文档编号A61K31/445GK103068385SQ201180039245
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者樊平臣, 凯文·洛伊德·格林曼, 曼莫汉·雷迪·莱莱蒂, 李延东, 杰伊·鲍尔斯, 田中裕子, 杨菊, 曾一斌 申请人:凯莫森特里克斯股份有限公司