专利名称：呋喃基化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本文提供了取代的呋喃基化合物，包含该化合物的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症、增生性病症和血管生成介导的疾病。
背景技术：
癌症是主要的全世界公共健康问题；仅在美国，在2006年就有大约560，000人死于癌症。参见，例如 U.S.Mortality Data2006, National Center for HealthStatistics, Centers for Disease Control and Prevention (2010)。医学文献中已经描述了许多类型的癌症。实例包括血癌、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、等。随着总人口老龄化和新形式的癌症发展，癌症的发病率继续攀升。对治疗患有癌症的受试者的有效疗法存在持续的需要。乳腺癌是最常见类型的癌症之一，特别是在女性中。在美国，在2009年，约有194，000例新增乳腺癌病例，约40，610例因乳腺癌死亡。参见，例如Breast CancerStatistics, National Cancer Institute (2010),可在 www.cancer, gov 获得。在不同类型的乳腺癌中，三阴性乳腺癌(雌激素受体(ER) /孕激素受体/HER-2阴性)比其他乳腺癌亚型更具侵袭性。对于三阴性乳腺癌，没有靶向疗法。三阴性乳腺癌具有较高引起死亡的复发率，但是该肿瘤最初表现出对化疗有反应。显然，存在开发用于三阴性乳腺癌的靶向疗法的需要。Hedgehog (Hh)信号通路涉及胚胎中的组织发育，且有助于成年人的组织稳态(tissue homeostasis)。Hh信`号不足导致有缺陷的胚胎发生。相反，Hh信号过多与遗传的癌症倾向综合征(Gorlin Syndrome)和大量人类癌症(包括基底细胞癌和髓母细胞瘤)有关。Hh通路的多种组分可在肿瘤中改变。肿瘤细胞系的研究已经确定了能够开发用于发现人Hh拮抗剂的祀点。Sonic hedgehog是一种刺猬蛋白质的哺乳动物变型，已经表明其能够刺激若干类型成人干细胞的增殖。Patched (Ptc)和 Smoothened (Smo)传递 Hh 信号，其中 Patched (Ptc)是一种12次跨膜蛋白，而Smoothened (Smo)是一种7次跨膜蛋白。当Hh配体结合Ptc时,Ptc对Smo的正常抑制作用减少，允许Smo跨质膜转导Hh信号。Smo启动的信号级联导致Gli转录因子激活，其易位到细胞核中，其中它们控制靶基因的转录。Smo是设计治疗hedgehog通路相关疾病(包括许多类型的癌症)和肢体形成异常(如短指)的许多药物的治疗靶点。对于适当的细胞分化和器官形成，需要严格控制Hh通路活性的活性。Hh信号通路的不受控制的激活与恶性肿瘤，特别是脑、皮肤和肌肉的恶性肿瘤，以及血管发生有关。已经表明Hh通路通过激活参与细胞周期进展的基因(如参与Gl-S跃迁的细胞周期蛋白D)调节成年人的细胞增殖。Sonic hedgehog阻断p21介导的细胞周期停滞，p21是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。Hh信号还诱导参与增殖的EGFR通路中的组分(EGF，Her2)和PDGF中(H)GFa )以及参与血管发生的VEGF通路的组分。在患有基底细胞痣综合征(一种以多种基底细胞癌为特征的遗传病)的患者中，已经鉴定了 Ptc基因的功能缺失突变。不正常的Ptc基因突变也与大多数散发性基底细胞癌肿瘤有关。Ptc功能缺失被认为引起基底细胞癌中不受控制的Smo信号。已经在散发性基底细胞癌肿瘤中鉴定了激活Smo突变。蛋白合成的变化与多种人类癌症直接相关。在许多癌症中，包括淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌和前列腺癌中，翻译起始脱调节。供养高速的癌细胞生长、增殖和存活的许多蛋白质是从具有次级结构的mRNA翻译的，其对限速翻译因子如真核起始因子4E (eIF4E)具有更大的依赖性。eIF4E在肿瘤内过表达可以是用于与结节状态无关的乳腺癌复发和对辅助化疗耐药性的预测因子。三阴性乳腺肿瘤的高百分率(>60%)表达高水平的eIF4E。具有高水平eIF4E的患者组具有1.6倍的更高复发率和增加2.1倍的癌症死亡相对危险性。高水平的eIF4E驱动负责癌症起始和进展的蛋白质的帽-依赖性翻译，产生侵袭性表型和能够使肿瘤较好地从放射治疗和化疗存活。因此，期望调节癌症的蛋白质翻译，特别是抑制蛋白质翻译的限速步骤，以便控制细胞生长和增殖。eIF4E是真核帽-依赖性蛋白质翻译的限速因子，其在多种乳腺癌细胞系中普遍表达。eIF4E的活性和有效性受到例如结合蛋白比如4E-BP1的控制。这些结合蛋白的活性又由磷酸化特别是mTOR的调控。eIF4E过表达与相应的增强帽-依赖性翻译一起驱动细胞转化和肿瘤发生。eIF4E是许多致癌通路的汇聚点(convergence point),以及人癌症组织和试验性癌症模型中恶性肿瘤的关键因素。在恶性乳腺表型中发现翻译起始增强。eIF4E过表达导致乳腺癌血管发生和进展。在回顾性研究和前瞻性研究中，eIF4E升高7倍以上是乳腺癌复发和死亡的强的独立的预后指标。在小鼠的PC-3前列腺和MDA-MB-231乳腺癌模型中，下调eIF4E的反义寡核苷酸疗法导致体内肿瘤生长减慢。当在主要器官中观察到80%破坏(knockdown)时没有观察到任何毒性，表明肿瘤对帽-依赖性翻译抑制比正常组织更敏感。帽-依赖性翻译起始因子eIF4E及其结合蛋白4E-BP1是PI3K/Akt/mT0R通路的主要下游效应子。mTOR及PI3K/Akt/mT0R家族的其他成员控制癌症表型的确立和保持。已经在临床上证实了 PI3K/Akt/mT0R通路是癌症疗法的靶点。在很宽的肿瘤类型范围内发现了 PI3K和Akt的过度活化。PI3K催化磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯的生成。该脂质激活Akt蛋白激酶，Akt蛋白激酶又触发从细胞生长和增殖到生存和运动性的级联反应。PTEN是一种双特异性磷酸酶，其是PI3K通路的抑制剂。PTEN在人肿瘤中仅次于p53最频繁发生突变或删除。已经在临床试验中开发了一些PI3K抑制剂。然而，由于PI3K和Akt在胰岛素信号中的整体作用，抑制PI3K和Akt的活性很可能会导致胰岛素功能丧失。来自临床前模型的实验证据表明，阻断PI3K和Akt会导致周缘组织和胰腺β -细胞中胰岛素信号丧失，并潜在地导致高血糖症和糖尿病。该祀点上的副作用(on-target side effect)会限制PI3K和/或Akt抑制剂的治疗应用。
mTOR通过磷酸化和灭活4E-BP结合蛋白控制帽-依赖性翻译，从而活化eIF4E。eIF4E的活化是具有长结构的’ 5-非翻译区的mRNA翻译起始所必需的。不断增加的证据表明，mTOR作为细胞生长和增殖的中枢调节剂控制蛋白质生物合成。mTOR通路控制编码蛋白质如cyclin Dl、c_Myc和鸟氨酸脱羧酶的mRNA的翻译,所述蛋白质对于Gl细胞-周期进程和S-期开始是必要的。雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，气对于NCI筛选以及人类中的许多肿瘤细胞系具有显著的抗肿瘤活性。然而，制剂、溶解度和稳定性问题阻碍了雷帕霉素的发展。已经开发了雷帕霉素的类似物来解决这些问题，其在Π/ΙΙΙ期临床试验中显示出有希望的结果。然而，临床前研究和来自mTOR抑制剂的I期试验的患者的连续活组织检查显示出mTOR抑制经由诱导的反馈环活化Akt。此外,采用雷帕霉素抑制mTOR会引起糖尿病加重，因为mTOR在胰岛素信号中起重要作用。因此，仍然需要有效安全的可替代的癌症治疗剂，例如具有肿瘤生长的最大抑制、对正常细胞的毒性最小和治疗受试者靶点上副作用最小的药剂。
发明内容
本文提供了式(I)的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药:
权利要求
1.式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中，L为S(0)2。
3.权利要求1的化合物，其中，L为C(O)。
4.权利要求3的化合物，其中，R4为
5.权利要求3的化合物，其中，R4为
6.权利要求5的化合物，具有式(V):
7.权利要求1和3-6中任一项的化合物，其中，所述化合物为:
8.—种药物组合物，包含权利要求1-7中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，和至少一种可药用赋形剂或载体。
9.权利要求8的药物组合物，进一步包含一种或多种另外的活性剂。
10.一种治疗、预防或改善帽-依赖性蛋白质翻译介导的病症的一种或多种症状的方法，包括给药权利要求1-7中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药、或权利要求8或9的药物组合物。
11.一种治疗、预防或改善eIF4E介导的病症的一种或多种症状的方法，包括给药权利要求1-7中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药、或权利要求8或9的药物组合物。
12.—种治疗、预防或改善Hedgehog通路介导的病症的一种或多种症状的方法，包括给药权利要求1-7中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药、或权利要求8或9的药物组合物。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中，所述病症为癌症、增生性病症、乳腺癌、三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、基底细胞痣综合征(Gor I in综合征)、基底细胞癌、皮肤癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胰腺瘤、胰腺血管肉瘤、胰腺腺肉瘤、胃癌、胃食管交界部癌、前列腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、外科手术不能除去的实体瘤、局部晚期实体瘤、转移性实体瘤、白血病、急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞样白血病(CML)或复发性或难治性肿瘤。
14.一种治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的方法，包括给药权利要求1-7中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药、或权利要求8或9的药物组合物，其中所述病症为癌症、增生性病症、乳腺癌、三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、基底细胞痣综合征(Gorlin综合征)、基底细胞癌、皮肤癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胰腺瘤、胰腺血管肉瘤、胰腺腺肉瘤、胃癌、胃食管交界部癌、前列腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、外科手术不能除去的实体瘤、局部晚期实体瘤、转移性实体瘤、白血病、急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞样白血病(CML)或复发性或难治性肿瘤。
15.权利要求13或14中任一项的方法，其中，所述癌症对常规疗法具有耐受性。
16.权利要求13或14中任一项的方法，其中，所述癌症对长春新碱具有耐药性。
17.权利要求13或14中任一项的方法，其中，所述癌症对紫杉醇具有耐药性。
18.权利要求13或14中任一项的方法，其中，所述癌症对阿糖胞苷具有耐药性。
19.权利要求13或 14中任一项的方法，其中，所述癌症对多柔比星具有耐药性。
全文摘要
本文提供了取代的呋喃基化合物(I)，包含该化合物的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症和增生性病症。在一种实施方式中，本文提供的化合物调节eIF4E活性。在一种实施方式中，本文提供的化合物调节Hedgehog通路活性。在一种实施方式中，本文提供的化合物与外科手术、放射疗法、免疫疗法和/或一种或多种另外的抗癌药组合用于治疗、预防和/或改善癌症和增生性病症。
文档编号A61K31/341GK103108868SQ201180039047
公开日2013年5月15日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月7日
发明者利亚·M·冯, 凯乐·W·H·陈, 凯西·A·斯温德赫斯特 申请人:诺沃梅迪科斯有限公司