专利名称：用于疟疾治疗的新药物组合的制作方法
用于疟疾治疗的新药物组合本发明涉及药物制剂/组合物，其包括作为活性成分的3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物与哌喹组合。从DE19825585已知使用3_N_甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于预防性和治疗性处理感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指:原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。细菌活性已经在DE2733658中进行了描述。另外，EP1071409B1描述了使用3_N_甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于治疗感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指:原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。此外，从EP1305031已知与一种特定的药物活性成分组合使用3_N_甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于预防性和治疗性处理感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指:原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。而且，EP1305031公开了与化合物如克林霉素(CDN)和阿奇霉素(AZT)优选和选择的组合。膦胺霉素(F0S，3-[甲酰(羟基)氨基]丙基膦酸，参见下文)通过抑
制1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸(DOXP)异构酶-一种存在于痕原虫属顶质体
(Plasmodium apicoplast)中但 人类没有的酶-发挥其抗痕活性(Jomaa, H.，J.Wiesner, S.Sanderbrand, B.Altincicek, C.Weidemeyer, M.Hintz,1.Turbachova, Μ.Eberl, J.Zeidler, H.K.Lichtenthaler, D.Soldati 和 E.Beck.1999.1nhibitors of thenonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs.Science285:1573-6).临床试验表明药物具有快速清除寄生虫并且减少发烧的能力，但复发率高(Lell, B.，R.Ruangweerayut, J.Wiesner, M.A.Missinou, A.Schindler, T.Baranek, M.Hintz, D.Hutchinson, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2003.Fosmidomycin, a novelchemotherapeutic agent for malaria.Antimicrob Agents Chemother47:735-8)。与单独使用膦胺霉素相比，使用膦胺霉素与克林霉素或青蒿琥酯的组合的进一步试验增加了治愈率(Borrmann, S., A.A.Adegnika, F.Moussavou, S.0yakhirome, G.Esser, P.B.Matsiegui, M.Ramharter,1.Lundgren, M.Kombila, S.1ssifou, D.Hutchinson, J.ffiesner, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2005.Short-course regimensof artesunate-fosmidomycin in treatment of uncomplicated Plasmodiumfalciparum malaria.Antimicrob Agents Chemother49:3749-54;Borrmann,S., S.1ssifou, G.Esser, A.A.Adegnika, M.Ramharter, P.B.Matsiegui, S.0yakhirome, D.P.Mawi I1-Mboumb a, M.A.Missinou, J.F.Kun, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2004.Fosmidomycin-clindamycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria.J Infect Disl90:1534-40)。越来越多青蒿琥酯效力降低的证据(Noedl，H.，Y.Se, K.Schaecher, B.L.Smith, D.Socheat 和 Μ.M.Fukuda.2008.Evidence ofartemisinin-resistant malaria in western Cambodia.N Engl J Med359:2619-20)已经引起重新考虑非基于青蒿素的组合。众所周知哌喹(PIP，参见下文)用于治疗疟疾。哌喹是于二十世纪60年代首次合成的双喹啉，并且在中国和印度支那被广泛用于疟疾的预防和治疗。随着恶性疟原虫哌喹耐药株的出现，并且基于青蒿素的抗疟疾药变得可用(例如，双氢青蒿素-哌喹(膦酸哌喹(Eurartesim))),哌喹的使用在二十世纪80年代减少。然而，由于病原体变得具有抗药性的事实，所以非常需要提供保持哌喹(PIP)活性的新的稳定组合。即使所有这些化合物在治疗由于寄生虫或细菌造成的感染时显现良好的结果，这些药物也显现了不期望的副作用，并且继续需要提高药物的效力。因此，非常需要优化和确定抗疟效力提高的药物组合。因此，本发明涉及增强药物制剂的活性、稳定性和效力而不增加这些活性成分副作用的目的。药物制剂应当制成可以提供副作用降低并且效力提高。目标还在于拓宽所述药物制剂的治疗性应用的范围，并且还特别在于将其延伸至治疗有问题的组群例如儿童和孕妇。抗寄生物活性应当被提高至一定程度，使得这些药物制剂可以以更低的剂量施用，从而可以实现减少或消除由这些制剂造成的副作用。而且，非常优选的优化应当对于疟疾和/或弓形体病的预防和治疗产 生作用。令人惊讶地，已经发现3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物与一种或多种其他的药物制剂/化合物组合特别适合用于治疗疟疾和/或弓形体病，所述组合产生与哌喹以及任选地选自其他的第二组的活性成分的组合，该活性成分包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺类；二甲胺四环素以及其它四环素衍生物，或者阿奇霉素、红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、克拉霉素、麦迪霉素以及其它大环内酯抗生素，或者青蒿素，青蒿素衍生物如蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、合成的过氧化物0Z277/RBxlll60。根据本发明，3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物被视为是式(I)的化合物
权利要求
1.药物组合物，包括下式的化合物:
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包括其他的活性成分， 所述活性成分选自第二组，所述第二组包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺类；二甲胺四环素以及其它四环素衍生物， 或者 阿奇霉素、红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、克拉霉素、麦迪霉素以及其它大环内酯抗生素， 或者 青蒿素、青蒿素衍生物，和， 如果合适，其盐，以及， 如果需要，其他的辅料。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述式I表示膦胺霉素或其盐。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第三化合物是克林霉素或阿奇霉素或其盐。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第三化合物是青蒿素或双氢青蒿素或其盐。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其用于治疗性和预防性处理由细菌、原生动物或者单细胞寄生虫或多细胞寄生虫，优选地由单细胞寄生虫或多细胞寄生虫造成的感染。
7.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其用于治疗性和预防性处理疟疾、巴贝虫病、昏睡病、查加斯病、弓形体病、变形虫性痢疾、利什曼病、毛滴虫病、肺孢子虫病、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、耐格里原虫病、球虫病、贾第虫病和兰氏鞭毛虫病。
8.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其用于治疗性和预防性处理疟疾和/或弓形体病。
9.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其是退烧剂。
10.根据权利要求1所述的式I的化合物，其与哌喹组合用于治疗性和预防性处理由细菌和寄生虫、特别是原生动物或者单细胞寄生虫或多细胞寄生虫造成的感染。
11.根据权利要求1所述的式I的化合物，其与哌喹组合用于治疗性和预防性处理发烧的综合征治疗。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其与哌喹组合用作退烧剂。
13.根据权利要求1所述的式I的化合物，其根据权利要求10至12与哌喹组合用于治疗性和预防性处理疟疾、巴贝虫病、昏睡病、查加斯病、弓形体病、变形虫性痢疾、利什曼病、毛滴虫病、肺孢子虫病、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、耐格里原虫病、球虫病、贾第虫病和兰氏鞭毛虫病。
14.根据权利要求1所述的式I的化合物，其根据权利要求10与哌喹组合用于治疗性和预防性处理疟疾和/或弓形 体病。
全文摘要
本发明涉及药物制剂/组合物，其包括作为活性成分的3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物与哌喹组合。
文档编号A61K31/664GK103079568SQ201180038962
公开日2013年5月1日 申请日期2011年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者D·胡特驰恩森, W·古特李基 申请人:生物机构股份公司