专利名称：新型抗疟疾试剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型抗疟疾试剂。具体地，本发明涉及一种对制备用于预防或治疗疟疾的药物制剂有用的试剂及其使用和制备方法。
背景技术：
痕疾(malaria)由感染和破坏红细胞的痕原虫属(Plasmodium)的原生动物寄生虫引起的，导致发烧、严重贫血、脑疟疾，并且如果不经治疗，会导致死亡。恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)为撒哈拉以南非洲的主要物类,并 且是造成每年几乎1，000, 000人死亡的原因。在非洲5岁以下的孩子和孕妇中疾病负担最重。间日痕原虫(Plasmodiumvivax)造成全球痕疾负担的25-40%,特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人类的另外两种主要物类为卵形痕原虫(Plasmodium ovale)和三日痕原虫(Plasmodiummalariae)。疟疾为在许多发展中国家流行的疾病。约40%的世界人口居住在该疾病为地方性疾病的国家；每年约247，000，000人罹患该疾病。目前使用各种药物用于疟疾的治疗。然而，这些药物中的许多是昂贵的，并且一些对人类呈现出显著的毒性和不期望的副作用。用于治疗疟疾的最常见的药物为氯喹。其它药物包括奎宁、甲氟喹(melfloquine)、阿托伐醌/氯胍、强力霉素(doxycycline)、青蒿酯(artesunate)、轻基氯喹、氯氟菲醇(halofantrine)、乙胺卩密唳-磺胺多辛和伯氨喹。然而，在许多热带国家广泛出现的痕原虫(malaria parasite)抗药性已经使许多目前的化学疗法陷入危险，而且存在对新的化学疗法的不断需要。因此，本发明提供新型有效的抗疟疾试剂和使用新型有效的抗疟疾试剂治疗疟疾的方法。
发明内容
本发明直接针对在疟疾的治疗和/或预防中有用的氨基吡啶衍生物，及其药物制齐U、使用和制备。本发明的第一目的是为了制备用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物，提供根据本发明的氨基吡啶衍生物或它们的药物可接受的盐或它们的药物活性衍生物。本发明的第二目的涉及为了预防和/或治疗疟疾，根据本发明的氨基吡啶衍生物或它们的药物可接受的盐或它们的药物活性衍生物。本发明的第三目的涉及根据本发明的氨基吡啶衍生物、它们的药物制剂和它们作为药剂的用途。本发明的第四目的涉及一种用于预防和/或治疗患者身上的疟疾的方法。所述方法包括在有需要的患者身上使用氨基吡啶衍生物或它们的药物可接受的盐或它们的药物活性衍生物。本发明的第五目的是提供一种制备根据本发明的氨基吡啶衍生物和它们的中间体的方法。
本发明的第七目的是提供一种根据本发明的式(iv)的中间体。本发明的第八目的是提供一种根据本发明的式(Viii)的中间体。本发明的第九目的是提供一种根据本发明的式(iii)或(V)的中间体。由以下详细说明，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施例方式以下段落提供组成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一应用，除非另外特意描述的定义提供更宽的定义。术语UC1-C6烷基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C1-C6烷基，UC1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的一价烷基。该术语用以下基团举例说明，例如甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、I-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基，等。术语“C2_C6烯基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C2-C6烯基。特别是，"C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子并且具有至少I或2个烯基不饱和部位的基团。“C2-C6烯基”在任何可用的位置可具有任何可用数量的双键，并且双键的构型可为(E)或(Z)构型。该术语用以下基团举例说明，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、I-丙烯基、
2-甲基-I-丙稀基、1_丁稀基、2- 丁稀基、3- 丁稀基、2-乙基-I- 丁稀基、3-甲基_2_ 丁稀基、1_戍稀基、2-戍稀基、3_戍稀基、4_戍稀基、4_甲基_3_戍稀基、I-己稀基、2_己稀基、
3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基,等。尤其是乙烯基或乙烯基(-CH=CH2)、正2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH=CH2)、异丙稀基、I-丙稀基、2-甲基_1-丙稀基、1_ 丁稀基、2- 丁稀基和3-甲基~2~ 丁稀基等。术语“C2_C6炔基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C2-C6炔基。“c2-c6炔基”在任何可用的位置可具有任何可用数量的叁键。该术语用以下基团举例说明，例如可具有2-6个碳原子和任选的双键的炔基，例如乙炔基(-C = CH) U-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基-CH2C = CH)、2_ 丁炔基、2-戍烯-4-炔基，等。术语“杂烷基”是指其中至少一个碳被选自0、N或S的杂原子替代的C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，包括2-甲氧基乙基等。术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，茚基、萘基)的6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。术语Y1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基、苄基
坐寸o术语“杂芳基”是指单环杂芳族，或双环或三环稠环(fused-ring)杂芳族基团。杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、喷哚基、异吲哚基、异喹啉基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、肉啉基、1,5-二氮杂萘基(napthyridinyl)、吡啶并[3，4_b]吡啶基、吡啶并[3，2_b]吡啶基、吡啶并[4，3_b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、占吨基或苯并喹啉基。术语"C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基基团，包括甲基呋喃基等。术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基基团，包括呋喃基甲基等。术语“ C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基基团，包括乙烯基苯基等。术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基基团，包括苯基乙烯基等。 术语“C2_C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基基团，包括乙烯基吡唆基等。术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6烯基基团，包括吡啶基乙稀基等。术语“ C3-C8-环烷基”是指具有单环(例如，环己基)或多个稠环(例如，降冰片烷基(norbornyl))的3_8个碳原子的饱和的碳环基团。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片烧基等。术语“杂环烷基”是指根据以上定义的C3-C8-环烷基基团，其中最多3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组的杂原子替代，其中R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语aC1-C6烧基C3-C8-环烧基”是指具有C1-C6烧基取代基的C3-C8-环烧基基团，包括甲基环戊基等。术语“C3_C8_环烧基C1-C6烧基”是指具有C3-C8-环烧基取代基的C1-C6烧基基团，包括3-环戊基丙基等。术语Y1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基基团，包括4-甲基哌啶基等。术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基基团，包括(I-甲基哌啶-4-基)甲基等。术语“羧基”是指基团-C (0) 0H。术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-羧基乙基
坐寸o术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R包括H、“C「C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、
“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基等。术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-乙酰基乙基等。术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。术语“酰氧基”是指基团-OC (0) R，其中R包括HZC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c「c6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氧基等。术语“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的烷基基团，包括2_(乙基羰基氧基)乙基等。术语“烷氧基”是指基团-0-R，其中R包括任选取代的“ C1-C6烷基”、任选取代的“芳基”、任选取代的“杂芳基”、任选取代的“芳基C1-C6烷基”或任选取代的“杂芳基C1-C6烷
甘”
o术语“烧氧基C1-C6烧基”是指具有烧氧基取代基的C1-C6烧基基团，包括甲氧基乙
基等。 术语“烷氧基羰基”是指基团-C(0)0R，其中R包括Y1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。术语“烧氧基擬基C1-C6烧基”是指具有烧氧基擬基取代基的C1-C6烧基，包括2_(节氧基擬基)乙基等。术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR'其中R和R’独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基羰基等。术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-( 二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺基、N，N-二乙基乙酰胺基等。术语“酰基氨基(acyIamino)”是指基团-NRC (0) R’，其中R和R’独立地为H^C1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氨基
坐寸O术语“酰基氨基C1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基基团，包括
2-(丙酰基氨基)乙基等。术语“脲基”是指基团-NRC(0)NR’ R”，其中R、R’和R”独立地为H、“C「C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基，，、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C2-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且其中R’和R”与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8元杂环烷基环。术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C「C6_烷基基团，包括2_(N’ -甲基服基)乙基等。术语“氨基甲酸酯”是指基团-NRC(0)0R’，其中R和R’独立地为Y1-C6烷基”、"C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ C1-C6烷基芳基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且任选R还可为氢。术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ C1-C6烷基芳基”、“ C1-C6烷基杂芳基”、“ C3-C8-环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“氨基C1-C6烷基”是指具有氨基取代基的烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。术语“铵”是指带正电荷的基团-N+RR’ R”，其中R、R’和R”独立地为“C「C6烷基”、"C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基杂芳基”、“C3-C8-环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“铵C1-C6烷基”是指具有铵取代基的烷基基团，包括I-乙基吡咯烷鎗等。术语“齒素”是指氟、氯、溴和碘原子。术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R,其中，R选自Y1-C6烷基”、被 卤素取代的“C「C6烷基”，例如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烧基”。术语“氨基磺酸酯”是指基团-0S02-NRR’，其中，R和R’独立地选自HZC1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基，，、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”等。术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基基团，包括2-(甲基横酸氧基)乙基等。术语“磺酰基”是指基团“-S02-R”，其中，R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的aC1-C6烷基”例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。术语“亚磺酰基”是指基团“_S(0)_R”，其中，R选自“C1-C6烷基”、被卤素取代的"C1-C6烷基”例如-SO-CF3基团、“c2-c6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烧基”。术语“亚磺酰基C1-C6烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。术语“硫烷基”是指基团-S-R，其中R包括H、卤素例如-SF5基团、任选取代的"C1-C6烷基”特别是被齒素取代的aC1-C6烷基”例如-S-CF3基团、“c2-c6烯基”、“C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“炔基杂芳基”、“c3-c8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基基团，包括2-(乙基硫烧基)乙基等。术语“磺酰基氨基”是指基团-NRS02-R’，其中R和R’独立地为“C「C6烷基”、“C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”等。术语“磺酰基氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰基氨基取代基的烷基基团，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2-NRR'，其中R和R’独立地为HZC1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基，，、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且，其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基基团包括环己基氨基磺酰基、哌啶基磺酰基等。术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括 2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。除非另外受到单个取代基的定义的限制，术语“取代的”是指被1-5个选自由以下组成的组的取代基取代的基团ZC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“ C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基杂芳基”、“ C1-C6烷基C3-C8-环烷基”、aC1-C6烷基杂环烷基”、“酰基”，“氨基”、“酰胺”、“氨基磺酰基”、“铵”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、
“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰胺”，“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“卤素”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基，等。在一个具体的实施方案中，术语任选取代的Y1-C6烷基”包括任选取代的卤代“C1-C6 烷基”，例如氟代 “C「C6 烷基”(例如，-CF3、-CF3CH2 或-CF3CF2)。术语“药物可接受的盐或复合物”是指根据本发明的化合物的盐或复合物。这种盐的实例包括但不限于通过本发明的氨基吡啶衍生物与有机或无机碱反应形成的碱加成盐，例如在由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(例如，钙或镁)组成的组中选择的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。还包括从与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，等)形成的酸加成盐形成的盐，以及与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。“药物活性衍生物”是指当给药接受者时，能直接或间接提供的本文公开的任何化合物。术语“间接”还包括通过内源性酶或代谢可转化为药物的活性形式的前药。前药是根据本发明并呈现抗疟疾活性，具有可化学或代谢分解基团的化合物的衍生物，而且是通过在生理条件下的溶剂分解在体内可转化为根据本发明的药物活性化合物的化合物。前药通过与酶、胃酸等在活体内的生理条件下反应转化为根据本发明的化合物，例如，通过氧化、还原、水解等，每个都在酶作用下进行。这些化合物可根据众所周知的方法由本发明的化合物生产。术语“间接”还包括根据本发明的化合物的代谢物。术语“代谢物”是指在细胞或有机体(优选哺乳动物)中，衍生自根据本发明的任何化合物的所有分子。术语“疟疾”包括与疟原虫感染相关的疾病和状况。
本文使用的“治疗”等通常是指得到期望的药理学和生理效果。该效果根据“预防或部分预防疾病、其症状或状况”可以是预防性的和/或根据“部分或完全的疾病治愈、由该疾病引起的状况、症状或不利效果”可以是治疗性的。本文使用的术语“治疗”涵盖了在哺乳动物(特别是人类)中的疾病的任何治疗，并且包括(a)预防在可能易于患上该疾病但是还未诊断出患有该疾病的受试者身上出现该疾病；(b)抑制疾病，即，遏制其发展；或减轻疾病，即，引起疾病和/或其症状或状况退化。术语“有效量”包括“预防-有效量”以及“治疗-有效量”。术语“预防-有效量”是指在感染前，即，在暴露于疟疾寄生虫阶段之前、期间和/或稍后给药时，有效抑制、降低受疟疾寄生虫影响的疾病的可能性，或预防疟疾感染或预防受疟疾寄生虫影响的疾病延迟发病的本发明的化合物的浓度。术语“预防”包括病因的预防，S卩，包括预防寄生虫的红细胞前期发展的抗疟疾活性；抑制性预防，即，包括抑制血液阶段感染的发展的抗疟疾活性；和晚期预防，即，包括抑 制肝内阶段感染的发展的抗疟疾活性。该术语包括暴露于疟疾寄生虫阶段之前、期间和/或稍后给药抗疟疾化合物的初级预防(即，预防初始感染)和在暴露于疟疾寄生虫阶段结束和/或稍后但是在临床症状之前给药抗疟疾化合物的晚期预防(即，预防疟疾的临床症状复发或延迟发病)。典型地，对抗恶性疟原虫感染，使用抑制性预防，而对抗间日疟原虫或恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，使用晚期预防。同样，术语“治疗-有效量”是指有效处理疟疾感染的化合物的浓度，例如，当已发生感染后给药时，导致血液中的寄生虫数量减少，随后显微检查。本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明考虑的哺乳动物包括人类
坐寸o化合物在制备用于疟疾的预防或治疗的药物中使用的氨基吡啶衍生物能杀灭和/或抑制疟疾寄生虫复制。在一个具体的实施方案中提供了选自下列组的氨基吡啶以及互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐或它们的复合物和药物活性衍生物3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5- (4-甲基磺酰基苯基)吡啶_2_胺；5-(4-甲基磺酰基苯基)-3_[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺；3-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶_3_基]苯酚；4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]_2_甲氧基苯酚；4-[2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶_3_基)吡啶_3_基]_2_甲氧基苯酚；4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶_3_基]_2，6_ 二甲基苯酚；[4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶_3_基)吡啶_3_基]苯基]甲醇；和4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶_3_基]苯酚。在另一个具体的实施方案中提供了选自下列组的氨基吡啶3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5- (4-甲基磺酰基苯基)吡啶_2_胺；5-(4-甲基磺酰基苯基)-3_[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺；3-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]苯酚；4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]-2-甲氧基苯酚；
4-[2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶_3_基]_2_甲氧基苯酚；4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶_3_基]_2，6_ 二甲基苯酚；[4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶_3_基]苯基]甲醇；和4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶_3_基]苯酚；(N，N- 二甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶_5_基]苯}磺酰胺；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺； (吗啉代){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺；(N-甲基哌嗪){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]苯}磺酰胺；3，5- 二-[4_(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5_ [3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；(N-甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺；{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-3-基]苯甲酸；N-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶_5_基]苯}甲基磺酰胺；4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺；5_(苯并[c][l，2，5]噁二唑-6-基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_2_胺；N-环丙基-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶_5_基]苯}磺酰胺；5-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基)-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶_2_胺；3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5_ (I-甲基-IH-吲唑-6-基)吡啶_2_胺；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]-N-环丙基苯甲酰胺；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]-N-(2_吗啉代乙基)苯甲酰胺；3-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]苯甲酰胺；3- (2-甲氧基吡啶-5-基)-5- [4- (5_甲基_1，3，4_噁二唑_2_基)苯基]吡啶-2-胺；3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-(6-吗啉代吡啶_3_基)吡啶_2_胺；5-[4_(lH-吡唑-I-基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_2_胺；3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-(喹啉-6-基)吡啶_2_胺；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]-N_[2_(吡咯烷_1_基)乙基]苯甲酰胺；5-[2_(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶-2-胺；
{4-[2-氨基-3-(4-氨甲酰基苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮；4-[2-氨基-3-(2-甲基吡啶-5-基)吡啶_5_基]苯甲酰胺；[4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰氨基](吗啉代)甲酮；4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]苯磺酰胺；4-[2-氨基-3-(4-苯甲酰氨基)吡啶-5-基]苯甲酰胺；{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_5_基]苯基} (4_甲基哌嗪_1_基)甲酮；4-[2_氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-[4-(氨基甲基)噻唑-2-基]苯甲酰胺；
{4-[2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮；3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(卩比啶-3-基)吡啶-2-胺；4-{2-氨基_5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈；3-{2-氨基_5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈；4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_3-基}苯甲酰胺；4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺；3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基)_5_[4_(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5_ [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹喔啉-7-基)吡啶-2-胺；3_(呋喃-3-基)-5_ [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-[4-(5-甲基_1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]_5_[4_(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-5-基)-5_ [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(吡咯烷-I-基)吡啶-5-基]吡啶_2_胺；3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-吗啉代吡啶-5-基)吡啶_2_胺；3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-(2-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-[2-(三氟甲基)吡啶-5-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-{4-[2_(吡咯烷-I-基)乙氧基]苯基}-5-[4_(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-胺；3-[4_(lH-吡唑-I-基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；5-{2-氨基_5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}嘧啶_2_胺；3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_3-基}苯甲酰胺；
3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-[4_(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-(异喹啉-5-基)-5_ [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-胺；5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-对甲苯基吡啶-2-胺；{5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]吡啶_2_基}甲醇；3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；N-{4-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶_3_基]苯基} _2_ ( 二甲基氨基)乙酰胺；3-(2-氟吡啶-5-基)-5_ [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)吡啶-5-基]吡啶_2_胺；N-{5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶_3_基]吡啶_2_基}乙酰胺；3_(苯并[c][l，2，5]噁二唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；3-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-(3-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺；和5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶_5_基)吡啶_2_胺。组合物本发明提供对预防或治疗疟疾有用的药物组合物。本发明还提供用于处理遭受疟疾的哺乳动物患者(最优选人患者)的方法。在另一个具体的实施方案中，提供了一种含有至少一种根据本发明的衍生物和它们的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂(excipient)的药物制剂。在另一个具体的实施方案中，提供了一种包含根据式(I)的氨基吡啶和抗疟疾试剂的药物制剂，其中，X和Y如详细说明中所限定的。本发明的药物组合物可含有一种或多种以本文描述的任何形式的本发明的化合物。本发明的组合物还可包含一种或多种药物可接受的另外的成分，例如明矾、稳定剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、芳香剂(flavoring agent)、助剂,等。本发明的化合物与常规采用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起可放置成为药物组合物和它们的单位剂型的形式，并且以这种形式可采用固体，例如片剂或填充胶囊，或液体例如溶液剂、混悬剂、乳液剂、酏剂(eI ixirs )，或填充它们的胶囊，均用于口服使用，或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液剂形式。这种药物组合物和它们的单位剂型形式可包含常规比例的成分，含有或不含另外的活性化合物或要素，并且这种单位剂型形式可含有任何与要使用的预期剂量范围相当的合适的有效的活性成分量。根据本发明的组合物优选为口服的。本发明的组合物可为液体制剂，包括但不限于水性或油性混悬剂、溶液剂、乳液齐U、糖浆剂和酏剂。适用于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水性有缓冲剂、悬浮剂和分配剂、着色剂、香料等的赋形剂(vehicle)。所述组合物还可配制为干产物，用于在使用前与水或其它合适的赋形剂再组成。这种液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性赋形剂和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖类糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性赋形剂包括但不限于可食用油、杏仁油、分馏的椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。其它材料以及加工技术等都在Remington著的《药物科学》(Pharmaceutical Sciences)(第 21 版，2005, University of the Sciences inPhiladelphia, Lippincott Williams和Wilkins)的第5部分中阐明，其通过引用结合到本文中。本发明的固体组合物可为采用常规方式配制的片剂或锭剂(lozenges)形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括但不限于粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶(accacia)、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮的粘液。填料包括但不限于乳糖、糖类、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域众所周知的方法涂布。可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐-缓冲的盐水或本领域已知 的其它可注射载体。本发明的组合物还可配制为栓剂(suppositories)，其可含有栓剂基料，包括但不限于可可油或甘油酯。本发明的组合物还可配制用于吸入，其可为包括但不限于可作为干粉末或使用推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)的气溶胶形式给药的溶液、悬浮液或乳液的形式。本发明的组合物还可配制成包含水性或非水性赋形剂的经皮(tr an s derma I)制剂,所述赋形剂包括但不限于膏霜、软膏、洗剂、糊膏、膏药、贴剂或膜。本发明的组合物还可配制用于肠胃外给药，包括但不限于通过注射或连续灌注。用于注射的制剂可以以悬浮剂、溶液剂或乳液剂在油性或水性赋形剂中的形式，并且可含有包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂的制剂试剂。所述组合物还可以以粉末形式提供，用于与合适的赋形剂(包括但不限于无菌无热原(pyrogen-free)的水)再组成。本发明的组合物还可以以储存制备(depot preparation)的方式制剂,其可通过植入或通过肌内注射给药。所述组合物可与合适的聚合的或疏水的材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)一起配制。本发明的组合物还可以以脂质体制备(liposome preparation)的方式制剂。月旨质体制备可以包含渗透了被关注(interest)细胞或角质层(stratum corneum),并与细胞膜融合的脂质体，导致将脂质体的内含物递送至细胞内。其它合适的制剂可采用类脂囊泡(niosomes)。类脂囊泡为与脂质体类似的脂囊泡，有含有大量的非离子脂质的膜，其中的一些形式对输送横过角质层的化合物是有效的。本发明的化合物还可以持久释放形式或来自持久释放药物递送系统给药。代表性的持久释放材料的描述在Remington著的《药物科学》中的结合材料中也能找到。给药方式本发明的组合物可采用任何方式给药，包括但不限于口服、肠胃外、舌下给药、经皮、经阴道、直肠给药、经粘膜、局部、经由吸入、经由颊或鼻内给药、或它们的组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、膜内和关节内。本发明的组合物还可以植入物形式给药，这允许组合物的缓慢释放以及缓慢受控静脉内灌注。在一个优选的实施方案中，根据本发明的氨基吡啶衍生物口服给药。通过以下实施例来进一步说明本发明，这些实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。作为单一或多个剂量给药个体的剂量将根据多种因素而变，包括药物动力学性质、患者状况和特性(性别、年龄、体重、健康、尺寸)、症状的程度、同时的治疗、治疗频率和期望的效果。联用
根据本发明，本发明的氨基吡啶衍生物和它们的药物制剂可单独或与在疟疾治疗中有用的辅助试剂联用给药，例如在治疗和/或预防疟疾中有用的物质，例如，辅助试剂，包括但不限于蒿甲醚、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、羟基氯喹、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛和哌喹。本发明包括根据本发明的氨基吡啶衍生物或它们的药物制剂的给药，其中，氨基吡啶衍生物或它们的药物制剂与其它在疟疾治疗中有用的治疗性方案或辅助试剂(例如，多个药物方案)一起同时或依次(sequentially)给药之前，以有效量给药个体。与所述辅助试剂同时给药的氨基吡啶衍生物或它们的药物制剂可在相同或不同的组合物中以及通过相同或不同的给药路线给药。患者在Iv实施方案中，根据本发明的患者为遭受痕疾的患者。在另一个实施方案中，根据本发明的患者为具有被疟原虫属感染的高风险的患者。本发明的应用在一个实施方案中，本发明提供一种如式(I)所示的氨基吡啶衍生物及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐或它们的复合物和药物活性衍生物在制备治疗或预防疟疾的药物组合物中的应用，
权利要求
1.一种用于治疗或预防疟疾的如式(I)所示的氨基吡啶以及所述氨基吡啶的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐、复合物和药物活性衍生物，
2.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为任选取代的芳基。
3.根据权利要求2所述的氨基吡啶，其中，X为任选取代的苯基。
4.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的芳基。
6.根据权利要求5所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的苯基。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的吡啶。
9.根据权利要求7所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的嘧啶。
10.根据权利要求7所述的氨基吡啶，其中，Y为任选取代的喹啉基。
11.根据权利要求1-3中任意一项所述的氨基吡啶，其中，X为选自以下的任选取代的苯基任选取代的C1-C6烷基磺酰基苯基、任选取代的磺酰胺苯基、任选取代的苯基酰胺和任选取代的擬基苯基。
12.根据权利要求I或4所述的氨基吡啶，其中，X为任选取代的咪唑基。
13.根据权利要求I或5所述的氨基吡啶，其中，Y为选自以下的任选取代的苯基任选取代的氰基苯基、任选取代的甲氧基苯基、任选取代的杂芳基苯基、任选取代的C1-C6烷基苯基、任选取代的磺酰基苯基和任选取代的苯基酰胺。
14.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为选自以下的任选取代的苯基任选取代的磺酰基苯基、任选取代的苯基酰胺和任选取代的羰基苯基，并且Y为任选取代的吡啶。
15.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为选自以下的任选取代的苯基任选取代的磺酰基苯基、任选取代的磺酰胺苯基、任选取代的苯基酰胺和任选取代的羰基苯基，并且Y为选自以下的任选取代的苯基任选取代的氰基苯基、任选取代的甲氧基苯基、任选取代的杂芳基苯基、任选取代的C1-C6烷基苯基、任选取代的磺酰基苯基和任选取代的苯基酰胺。
16.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为选自以下的任选取代的苯基任选取代的磺酰基苯基、任选取代的磺酰胺苯基、任选取代的苯基酰胺和任选取代的羰基苯基，并且Y为任选取代的嘧啶。
17.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为选自以下的任选取代的苯基任选取代的磺酰基苯基例如任选取代的C1-C6烷基磺酰基苯基、任选取代的磺酰胺苯基、任选取代的苯基和任选取代的羰基苯基，并且Y为任选取代的喹啉基。
18.根据权利要求I所述的氨基吡啶，其中，X为任选取代的咪唑基，并且Y为任选取代的吡啶。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的氨基吡啶，其中，所述氨基吡啶选自下列组 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-胺； 5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]苯酚； 4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]-2-甲氧基苯酚； 4-[2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]-2-甲氧基苯酚； 4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶-3-基]-2，6-二甲基苯酚； [4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]苯基]甲醇； 4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶-3-基]苯酚； (N，N- 二甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺； 5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺； (吗啉代){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； (N-甲基哌嗪){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； ` 3，5- 二-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； (N-甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-3-基]苯甲酸； N-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}甲基磺酰胺； 4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺； 5_(苯并[c][l，2，5]噁二唑-6-基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_2_胺； N-环丙基-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 5-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(I-甲基-IH-吲唑-6-基)吡啶-2-胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺； 3-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； 3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[4-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶_2_胺； 3- (2-甲氧基吡啶-5-基)-5- (6-吗啉代吡啶-3-基)吡啶-2-胺； 5-[4-(lH-吡唑-I-基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-[2-(吡咯烷-I-基)乙基]苯甲酰胺； 5-[2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； {4-[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮；4-[2-氨基-3-(2-甲基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； [4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰氨基](吗啉代)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(4-苯甲酰氨基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯基} (4-甲基哌嗪-I-基)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-[4-(氨基甲基)噻唑-2-基]苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮； 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(卩比啶-3-基)吡啶-2-胺； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺； 3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹喔啉-7-基)吡啶-2-胺； 3-(呋喃-3-基)-5- [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺； 3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(吡咯烷-I-基)吡啶-5-基]吡啶-2-胺； 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-吗啉代吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(2-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[2-(三氟甲基)吡啶-5-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-{4-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-胺； 3-[4-(lH-吡唑-I-基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； 3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3_(异喹啉-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5- [4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-对甲苯基吡啶-2-胺；{5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]吡啶-2-基}甲醇； 3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； N-{4-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)乙酰胺； 3-(2-氟吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)吡啶-5-基]吡啶-2-胺； N-{5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙酰胺； 3_(苯并[c] [1,2, 5]噁二唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺； 3-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(3-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；和 5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺。
20.选自下列组的氨基吡啶 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-胺； 5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]苯酚； 4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]-2-甲氧基苯酚； 4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]苯酚； 4-[2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]-2-甲氧基苯酚； 4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶-3-基]-2，6-二甲基苯酚； [4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]苯基]甲醇； 4-[6-氨基-5-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶-3-基]苯酚； (N，N- 二甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺； 5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺； (吗啉代){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； .3，5- 二 -(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； (N-甲基哌嗪){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； .3，5- 二-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； .3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； (N-甲基){4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-3-基]苯甲酸； N-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}甲基磺酰胺； 4-[6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺； 5_(苯并[c][l，2，5]噁二唑-6-基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶_2_胺；N-环丙基-{4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯}磺酰胺； 5-(H-咪唑并[1，2- a]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(I-甲基-IH-吲唑-6-基)吡啶-2-胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺； 3-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； 3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[4-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶_2_胺； 3- (2-甲氧基吡啶-5-基)-5- (6-吗啉代吡啶-3-基)吡啶-2-胺； 5-[4-(lH-吡唑-I-基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-胺； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-[2-(吡咯烷-I-基)乙基]苯甲酰胺； 5-[2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺； {4-[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； [4-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰氨基](吗啉代)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯磺酰胺； 4-[2-氨基-3-(4-苯甲酰氨基)吡啶-5-基]苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]苯基} (4-甲基哌嗪-I-基)甲酮； 4-[2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-5-基]-N-[4-(氨基甲基)噻唑-2-基]苯甲酰胺； {4-[2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-5-基]苯基}(吗啉代)甲酮； 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苄腈； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； 4-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺； 3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹喔啉-7-基)吡啶-2-胺； 3-(呋喃-3-基)-5- [4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶_2_胺； 3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(吡咯烷-I-基)吡啶-5-基]吡啶-2-胺； 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-吗啉代吡啶-5-基)吡啶-2-胺； 3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(2-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-[2-(三氟甲基)吡啶-5-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-{4-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-胺； 3-[4-(lH-吡唑-I-基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； 3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3_(异喹啉-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-对甲苯基吡啶-2-胺； {5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]吡啶-2-基}甲醇； 3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； N-{4-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)乙酰胺； 3-(2-氟吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-(甲基磺酰基)吡啶-5-基]吡啶-2-胺； N-{5-[2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙酰胺； 3_(苯并[c][l，2，5]噁二唑-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺； 3-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺； 3-(3-甲基吡啶-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺；和 5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)吡啶-2-胺。
21.根据权利要求1-19中任意一项所述的氨基吡啶，该氨基吡啶用作药物，前提是所述氨基吡啶不是4-[2-氨基-5-(4-甲基磺酰基苯基)吡啶-3-基]苯酚。
22.—种药物制剂，所述药物制剂含有至少一种权利要求21中任意一项的衍生物和它们的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
23.一种药物制剂，所述药物制剂包含如式(I)所示的氨基吡啶和抗疟疾试剂，其中，X和Y如前述权利要求中任意一项所限定。
24.一种用于预防或治疗患者疟疾的方法，其中，所述方法包括对有需要的患者给药有效量的如式(I)所示的氨基吡啶或它们的药物可接受的盐或复合物或它们的药物活性衍生物或药物制剂，其中，X和Y如前述权利要求中任意一项所限定。
25.根据权利要求1-19中任意一项所述的氨基吡啶或根据权利要求24所述的方法，其中，所述氨基吡啶与在治疗疟疾中有用的辅助试剂联合给药。
26.一种用于制备如式(I)所示的氨基吡啶衍生物的方法，所述方法包括将如式(iv)所示的取代的5-溴吡啶-2-胺衍生物与如式(V)所示的硼酸在铃木反应条件下反应的步骤，以产生式⑴的化合物
27.根据权利要求26所述的方法，其中，如式(iv)所示的取代的5-溴吡啶-2-胺衍生物选自由以下组成的组，其中Y如上所限定 3-(2-氨基-5-溴-3-吡啶基)苯酚； 4-(2-氨基-5-溴-3-吡啶基)-2-甲氧基苯酚； 4-(2-氨基-5-溴-3-吡啶基)苯酚； 4-(2-氨基-5-溴-3-吡啶基)-2-甲氧基苯酚； 5-溴-3-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基]吡啶-2-胺； 5-溴-6’ -甲氧基-3，3’ -联吡啶-2-胺； 5-溴_3_ (4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶_2_胺； 5-溴-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺； 5-溴-6’ -甲基-3，3’ -联吡啶-2-胺； 4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N- (2-羟基乙基)苯甲酰胺； 5-溴_3_(4-(三氟甲基)苯基)吡啶_2_胺； 5-溴-6’ -甲氧基-3，3’ -联吡啶-2-胺； 5-溴_3_ (4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶_2_胺； 5-溴-3-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺； 5-溴-6’ -甲基-3，3’ -联吡啶-2-胺； 4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N- (2-羟基乙基)苯甲酰胺；和 5_溴_3_(4-(三氟甲基)苯基)吡啶_2_胺。
28.—种如式(viii)所示的中间体，其中，X如前述权利要求中任意一项所限定，并且所述中间体为3-溴-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺。
29.—种如式(iii)或(V)所示的中间体，其中，X和Y如前述权利要求中任意一项所限定，并且所述中间体为2-氨基-6’ -甲氧基-3，3’ -联吡啶-5-基硼酸。
全文摘要
本发明涉及氨基吡啶衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。具体地，本发明涉及对制备用于抑制疟疾寄生虫增殖的药物制剂有用的氨基吡啶衍生物。
文档编号C07D401/14GK102812006SQ201180005928
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月17日 优先权日2010年1月18日
发明者M·J·韦提, D·哈迪克 申请人:Mmv疟疾药物投资公司