专利名称：包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含R(+)布地奈德的药物产品和制剂。更特别地，本发明涉及包含R(+)布地奈德的药物产品和制剂，所述产品和制剂可用于治疗和/或预防呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病。本发明还涉及用于制备本发明的制剂的方法、其治疗用途以及使用所述制剂的治疗方法。
背景技术：
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最常见的影响大部分人的病症。气流阻塞是这些气道疾病中的每一种的主要特征，并且治疗中使用的药物还通常相似。哮喘和相关病症的病理生理学涉及各种症状，包括支气管狭窄、气道炎症和粘液分泌增加，这导致哮鸣、咳嗽和呼吸短促。持久性或复发性咳嗽可以通过引起气道的进一步刺激和炎症而使问题恶化。由于支气管平滑肌痉挛和具有粘膜水肿的气道炎症而发生支气管狭窄。COPD是严重的呼吸病症，其在全世界的患病率增加。在印度，估计的患病率为约1236万。其目前为英国和美国的第四死亡原因，并且预计到2020年，在疾病的全球影响中
排名第三。COPD是可预防且可治疗的疾病状态，其特征在于非完全可逆的气流受限。气流阻碍通常为进行性的，并且与肺部对有害颗粒或气体的异常炎性反应有关，这主要由吸烟引起。尽管CCffD影响肺部，但其还产生显著的全身性后果。CCffD与粘液过度分泌、肺气肿和细支气管炎有关。用于治疗或预防CCffD和哮喘的疗法目前包括使用支气管扩张剂，例如β2-激动齐U、抗胆碱能药和类固醇。吸入支气管扩张剂是COPD的药物疗法的基础，归因于它们缓解症状、减少疾病恶化并改善生命质量的能力。这些药物还改善气流受限和充气过度，由此改善运动耐量。此夕卜，支气管扩张剂可以降低呼吸肌疲劳(有争议的)并改善粘膜纤毛清除。长效β 2-激动剂在患有哮喘和COPD的患者中改善肺功能、减轻症状并防止运动诱导的呼吸困难。长效β2_激动剂通过引起气道平滑肌的持久性松弛而引起吸气管扩张。除了持久性支气管扩张，长效β2_激动剂(LABA)还发挥其他作用，例如抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，以及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纤毛转移、呼吸道粘膜的细胞保护作用以及减少嗜中性粒细胞募集和激活。长效β2-激动剂减少在夜间或清晨出现的症状，所述症状通常影响睡眠模式并降低患者的整体生命质量。此外，长效β2-激动剂的使用降低了药物给药的频率。抗胆碱能药也是 患有COPD的患者的对症治疗的首选。抗胆碱能药抑制乙酰胆碱对由节后胆碱能神经支配的结构的蕈毒碱作用。这些药剂通常通过使平滑肌松驰并引起显著的支气管扩张而抑制支气管狭窄。 尽管还已知P2-激动剂和抗胆碱能药提供了支气管狭窄的症状缓解，但哮喘的另一部分——炎症——需要诸如使用类固醇的单独治疗。这些吸入的皮质类固醇中的大部分需要以多剂量方案来给药。用皮质类固醇/糖皮质激素的治疗被认为是目前可用于持续性哮喘的最强力且有效的疗法之一。皮质类固醇对呼吸病症的发病机理所涉及的炎性细胞和炎性介质表现出抑制作用。皮质类固醇以多种形式使用以治疗许多不同的病症。因为它们降低瘙痒、肿胀、发红和过敏反应，所以它们常用于治疗皮肤问题、严重的过敏、哮喘和关节炎。目前可用的皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和曲安西龙。在由诸如哮喘和COPD的呼吸病症累及的患者中，与单独的更高剂量的吸入的皮质类固醇相比，长效3 2_激动剂、抗胆碱能药和吸入的皮质类固醇的联合疗法改善肺效率、降低炎性反应并提供症状缓解。然而，具体的长效3 2_激动剂、具体的抗胆碱能药和具体的吸入的皮质类固醇的选择在固定剂量组合的制剂中起到非常重要的作用。联合疗法还简化呼吸病症的治疗，降低治疗成本并提供呼吸病症的控制。将给药频率降低至最小是在简化COPD和哮喘的管理中的主要步骤，从而改善患者对疗法依从性。US2009088408公开了抗胆碱能药、皮质类固醇和P模拟物的药物组合物及其在治疗呼吸疾病中的用途。US20050042174公开了哮喘药物的组合给药，例如P 2_激动剂、抗胆碱能药和抗炎类固醇的给药组合。W02006105401公开了用于在预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病中同时和依次给药的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效3 2-激动剂的组合。W02004028545公开了在治疗纤维变性疾病中的长效P 2_激动剂和糖皮质类固醇的组合。然而，皮质类固醇的使用，特别在儿童中，已经由于潜在的副作用而受到限制。在儿童和青少年中，这些药物能使生长停止或减缓，并且影响肾上腺功能(位于每个肾脏之上的小腺体，其分泌天然皮质类固醇)。对于儿童而言，另一个可能的问题为皮质类固醇可能使诸如水痘和麻疹的感染更严重。与皮质类固醇相关的令人担心的其他副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制、对儿童的骨生长以及对老年人的骨密度的影响、眼部并发症(白内障形成和青光眼)以及皮肤萎缩。在老年人中，皮质类固醇可以增加高血压和骨疾病的风险。在老年女性中，尤其可能出现来自皮质类固醇的骨问题。向儿童和青少年给药皮质类固醇的益处和风险应与医师充分探讨。通过调节给药皮质类固醇的剂量和形式，医师可以降低不期望的副作用的可能性。一些皮质类固醇以对映异构体的形式存在，并且表现出手性。对映异构体是结构相同的化合物，其不同之处仅在于一个同分异构体为另一个的镜像，并且镜像不能叠加。该现象被称为手性。尽管结构相同，但对映异构体能在生物系统中具有显著不同的作用；一种对映异构体可以具有特定的生物活性，而另一种对映异构体可能根本不具有生物活性，或者可能具有完全不同的生物活性形式。
布地奈德，一种皮质类固醇，由于其强抗炎作用、高选择性和较少的副作用，已经广泛用于治疗慢性支气管炎和哮喘性支气管炎。目前使用的布地奈德的形式为外消旋混合物。即，其是称为对映异构体R(+)和S(_)的旋光异构体的混合物，所述异构体的特征在于不同的强度和药代动力学性质。布地奈德在化学上为在缩醛22-碳原子处具有不同构型的两种差向异构体22R(+)和22S(_)的混合物。R⑴布地奈德主要由差向异构体22R组成，其被发现在临床上优于由所述差向异构体的1:1混合物组成的制剂。
权利要求
1.物组合物，其包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
2.按权利要求1所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德的量为80mcg至640mcg。
3.按权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述支气管扩张剂包括一种或多种β2-激动剂。
4.按权利要求3所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂选自沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、利托君、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、卡莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、米维特罗、维兰特罗、奥达特罗或它们的组合。
5.按权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂包括福莫特罗。
6.按权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂包括阿福特罗。
7.按权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂包括沙美特罗。
8.按权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂包括卡莫特罗。
9.按权利要求3、4或8所述的药物组合物,其中卡莫特罗的量为Imcg至4mcg。
10.按权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述β2-激动剂包括茚达特罗。
11.按权利要求3、4或10所述的药物组合物，其中茚达特罗的量为50mcg至800mcg。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述支气管扩张剂包括一种或多种抗胆碱能药。
13.按权利要求12所述的药物组合物，其中所述抗胆碱能药选自噻托溴铵、异丙托铵、氧托品以及它们的组合。
14.按权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述抗胆碱能药包括噻托溴铵。
15.按权利要求12、13或14所述的药物组合物，其中噻托溴铵的量为9mcg至18mcg。
16.按权利要求12、13、14或15所述的药物组合物，其中所述抗胆碱能药包括氧托品。
17.按权利要求12、13、14或15所述的药物组合物，其中所述抗胆碱能药包括异丙托铵。
18.按权利要求1所述的药物组合物，其中所述支气管扩张剂包括一种或多种β2-激动剂和/或一种或多种抗胆碱能药。
19.按权利要求1或18所述的药物组合物，其包含R(+)布地奈德和福莫特罗。
20.按权利要求1或18所述的药物组合物，其包含R(+)布地奈德和阿福特罗。
21.按权利要求1或18所述的药物组合物，其包含R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗O
22.按权利要求1或18所述的药物组合物，其包含R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗O
23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德和β2-激动剂连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德和抗胆碱能药连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中β2-激动剂和抗胆碱能药连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德、β2-激动剂和抗胆碱能药连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其被配制为吸入组合物。
28.按权利要求1至26中任一权利要求所述的药物组合物，其被配制在定量吸入器中供使用。
29.按权利要求27或28所述的药物组合物，其还包含抛射剂。
30.按权利要求27、28或29所述的药物组合物，其还包含选自共溶剂、抗氧化剂、表面活性剂、填充剂和润滑剂的赋形剂。
31.按权利要求1至26中任一权利要求所述的药物组合物，其被配制用作干粉吸入制剂。
32.按权利要求31所述的药物组合物，其还包含至少一种适用于干粉吸入制剂中的精细分散的药学可接受的载体。
33.按权利要求32所述的复合组合物，其中所述载体包括糖和/或糖醇。
34.按权利要求1至26中任一权利要求所述的复合组合物，其被配制用作吸入溶液。
35.按权利要求34所述的复合组合物，其还包含选自湿润剂、渗透剂、pH调节剂、缓冲剂和络合剂的赋形剂，所述赋形剂被提供在药学可接受的媒介物中。
36.按权利要求1至26中任一权利要求所述的药物组合物，其被配制为用于吸入、用作鼻喷雾剂、用作滴鼻剂、用作吹入粉末或者用作喷雾贴剂。
37.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其用于每天给药一次。
38.述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其还包含一种或多种选自抗组胺剂、抗过敏剂或白三烯拮抗剂或者它们的药学可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、对映异构体、同分异构体、水合物、前药或其多晶型物的活性剂。
39.关于制备权利要求1至26中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包括将R(+)布地奈德与一种或多种支气管扩张剂和一种或多种任选存在的药学可接受的赋形剂混合。
40.(+)布地奈德和支气管扩张剂在制备用于预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
41.按权利要求40所述的用途，其中所述支气管扩张剂如权利要求3至18中任一权利要求所定义。
42.按权利要求40或41所述的用途，其中所述药物用于每天给药一次。
43.按权利要求40、41或42所述的用途，其中所述疾病为COPD或哮喘。
44.防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如权利要求1至26中任一权利要求所述的药物组合物。
45.按权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物每天给药一次。
46.按权利要求44或45所述的方 法，其中所述疾病为COPD或哮喘。
47.物组合物，其基本如在本文中关于实施例所述。
48.关于制备药物组合物的方法，其基本如在本文中关于实施例所述。
全文摘要
本发明涉及用于吸入的药物组合物，其包含R(+)布地奈德和一种支气管扩张剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
文档编号A61P11/06GK103096897SQ201180039543
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月18日 优先权日2010年7月16日
发明者G·马尔霍特拉, S·M·普兰德尔, A·卢拉 申请人:希普拉有限公司