治疗炎症性疾病的组合物和方法与流程

本申请要求2010年8月4日申请的美国申请系列No. 61/370,635的申请日的权益，本文以引证的方式结合其公开内容。

与联邦资助的研究或开发有关的陈述

本发明受到政府支持(Grant No. K08HL091127-01)，由The National Institutes of Health授权。政府对本发明拥有某些权利。

背景

衍生自5-脂氧合酶途径(a.k.a.白细胞三烯)的代谢物家族在许多疾病中表现出了促炎症有害分子的特性(Shim等人2006; Vargaftig等人2003; Sayers等人2003; Peters-Golden等人2002; Avis等人2001; Profita等人2000; Wilborn等人1996; Sperling等人1992)。下游5-脂氧合酶代谢物的两个主要类别是半胱氨酰白细胞三烯(cLTs)(Capra等人2006; Asakura等人2004; Espinosa等人2003; Chibana等人2003; Ellis等人1994)和白细胞三B4(LTB4)。作为LTB4合成的限速酶，LTA4水解酶(LTA4H)具有两种催化活性：环氧水解酶活性(LTA4H EH活性)，其引导上游5-脂氧合酶代谢物并且合成LTB4(Stenson等人1984; Maycock等人1982)，和氨肽酶活性(LTA4H AP活性)，其裂解各种肽的N-末端。LTB4通过两种已知的受体LTB4受体1和2来产生其生物效果(Del Prete等人2007; Pettersson等人2005; Gaudreault等人2005; Scott等人2004; Tarlowe等人2003; Jackson等人1999; Hullot等人1997; Showell等人1995; Fretland等人1995; Lawrence等人1994; Fretland等人1989)。

迄今为止，已经认为LTB4在炎症位点对嗜中性白细胞、单核白细胞、树状细胞和胸腺依赖性细胞的趋化作用和/或活化中起到重要作用的生物分子。因此，过度产生的LTB4在与嗜中性和/或单核细胞异常的炎症疾病相关的疾病中与组织损伤和结果不良有关，疾病例如哮喘(Turner等人1996; Radeau等人1990; Wardlaw等人1989)，慢性阻塞性肺病(COPD)(Profita等人2005; Hubbard等人1991; Tanno等人1988; O'Driscoll等人1984)，囊性纤维化(Lawrence等人1994; Carpagnano等人2003; Lawrence等人1993; Lawrence等人1992; Cromwell等人1982)，炎症性肠疾病(Bouchelouche等人1995; Nielsen等人1987; Lobos等人1987)，冠状动脉病(Linsel-Nitschke等人2008; Topol等人2006)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)(Hicks等人2010; Loick等人1994; Sun等人1990; Sprague等人1990; Goldman等人1986)，普通感冒(Widegren等人2011; Kostikas等人2005; Callan等人1988)和炎症性关节炎(Senoh等人1993; Sprague等人1989; Mehta等人1989; Mehta等人1987)。随后，药物策略包括企图在局部组织抑制LTB4的产生(包括能够提供完全抑制LTA4H活性的药剂)或拮抗LTB4受体。然而，在受试验的人中，对于那些药剂的几个大量药物研究产生矛盾或微不足道的结果(Diaz-Gonzalez等人2007; Hawkey等人1997; Roberts等人1997; Schmitt-Groho等人2005)。

本发明概述

本发明提供了靶向AP活性(例如，LTA4H的AP活性)，从而改变炎症途径，并由此改变炎症反应、疾病和/或组织重新塑造的化合物和组合物。在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗炎症性疾病的化合物和组合物，这些疾病包括但不局限于：慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，囊性纤维化，炎症性肠病，冠状动脉病，普通感冒，急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤，流感相关的肺炎和炎症性的关节炎。虽然LTA4H EH活性可水解LTA4，以合成LTB4，但认为这是导致疾病的致病过程，并且认为LTA4H的氨肽酶活性(LTA4H AP)可调节和有助于炎症的消退。因此，能够改变AP活性的化合物可以改变炎症反应(急性或慢性)，并被用于预防、抑制和/或治疗炎症性的疾病。

不希望被任何具体理论所束缚，假设至少一些药物不能约定靶向LTA4H酶活性，这可能是除了抑制LTA4H EH活性之外还无选择地抑制了LTA4H AP活性的结果。抑制LTA4H AP活性可以抑制有害炎症的消退，由此促进炎症。抑制LTA4H的两种催化活性的竞争结果，可以降低或消除任何有益效果，并且从企图抑制LTA4H的角度来说，自相矛盾地导致有害影响。

在炎症和组织重新塑造的位点，通常同时存在夸张水平的白细胞三烯B4(LTB4)。与没有肺气肿的肺相比较，在患有肺气肿的人肺组织中，检测到显著水平的LTB4(9,497±2,839对4,142±1,173 pg/mL，n=9对10，P=0.04)。为了进一步确定LTB4在肺气肿的发病机理中的生物作用，对接触鼻内弹性酶或载体对照物的野生型(WT)和LTA4水解酶-/-小鼠(LTB4缺乏，LTA4H-/-)的肺进行比较。在WT小鼠中，而不是在LTA 4H-/-小鼠中，鼻内给予弹性酶引起LTB4在肺中累积，并且在接触弹性酶之后的14和28天之间，导致肺气肿的逐渐恶化。与接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠相比较，在接触弹性酶的WT小鼠中，死前生理机能证明了（Premortem physiology documented）肺顺应性提高(利用Flexivent测定)(0.058±0.005对0.041±0.002 mL/cmH2O压力)。与接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠相比较，在接触弹性酶的WT小鼠中，死后的形态测量学证明总肺体积（volumes）和肺泡大小增大(利用排气量和肺泡的弦长（chord length）评价来测定)。虽然与接触弹性酶的WT小鼠相比较，发现接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠具有显著轻微的肺气肿，但自相矛盾地发现，与接触弹性酶的WT小鼠相比较，接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠的D45(高)CD11b(高)Ly6G(高)白细胞的流入显著地延迟(渗透提高)，这与嗜中性白细胞一致。这导致一种推测：在LTA4H-/-小鼠中的无效突变不是完全有益的，因此，显然在LTA4H-/-小鼠中存在一些促进嗜中性炎症消退的机理，而且LTA4H EH-/-和LTA4H AP +/+小鼠可能具有中间表型，例如，对弹性酶引起的肺气肿更不敏感/针对弹性酶引起的肺气肿受到保护。总的说来，这些数据表明，LTA4H酶和LTB4在调节与嗜中性肺部炎症相关的肺气肿的发病机理方面起到重要作用。由此，正如下文所描述的那样，在小鼠中，肺部气肿性的COPD用于检测LTA4H AP活性对肺气肿严重程度的抑制或增加的效果。

Jiang等人(2008)证明，1-甲氧基-4-苯氧基苯可上调LTA4H AP活性，然而，如下所述，证明这种分子不适合体内表征，这是由于在pH6.7缓冲液中的化学不稳定性和过度的毒性(在鼠的临床前模型中导致85%以上的致死率)。然而，正如下面讨论的那样，用亚甲基替代中心氧原子，产生分子(4-甲氧基二苯甲烷；MDM)，其在pH6.7缓冲液中稳定，并且在基于酶的试验中，可上调LTA4H的氨肽酶活性。本文所描述的结果也表明，这种二-芳基甲烷衍生物是可生物利用的，例如，给小鼠腹膜内注射与花生油联用的MDM之后。用选择性抑制LTA4H AP活性的药剂治疗的动物，产生与载体治疗的对照动物一样严重的肺气肿。另一方面，用增加(或提高)LTA4H AP活性的药剂(例如，MDM)治疗的动物，产生的肺气肿的严重程度比对照动物显著地小很多。局部肺组织的组织学评价表明，与用能够抑制LTA4H AP活性的药剂治疗的动物或对照动物相比较，在用能够增加LTA4H AP活性的药剂治疗的动物中，炎症显著地减轻。

由此，数据表明，不加选择的抑制LTA4H AP活性(例如，用4-戊氧基二苯甲烷(PDM))，可在COPD(LTA4H和LTB4起到重要作用的疾病)的动物模型中导致有害结果。在与异常炎症相关的疾病中，虽然抑制LTA4H AP活性可能不会导致有益效果，并且可以潜在地在炎症性疾病中具有有害影响，但抑制LTA4H AP活性的药剂可用以使人提高炎症性响应。

与此相反，在发现与LTA4H的功能失调相关的炎症性疾病中，选择性地增加LTA4H AP活性(例如，用包括MDM的药剂)导致显著的有益效果。由此，为了诊断、预测、预防和/或治疗炎症性疾病，可以靶向LTA4H AP活性。

正如本文所描述的那样，通过鼻内给药形式给予小鼠含有2-羟基丙基-β-环糊精和能够增加或提高LTA4H AP活性的化合物(MDM)的包胶的（encapsulated）制剂。结果表明，二-芳基甲烷的这种制剂也具有生物利用性。由此，本发明还提供了封装策略，包括使用2-羟基丙基-β-环糊精、脂质体、胶粒、聚合物包封剂或其它这种药剂的那些封装策略，这种策略可以提供组合物，这种组合物可提高能够增加或提高LTA4H AP活性的药剂的生理化学特性，同时保持有效的药物特性。

因此，本发明提供了靶向和增加或刺激LTA4H AP活性的化合物、组合物和方法，这继而在已知与通过诱导LTA4H EH活性和/或上调LTB4产生而加剧炎症性反应有关的疾病中提供有益效果。相应地，本发明提供了化合物和含有该化合物的组合物，这种化合物可选择性地增加或提高LTA4H AP活性，并且可任选保持或抑制LTA4H EH活性。

在一个实施方案中，本发明提供了提高或增加哺乳动物的AP活性的方法。该方法包括：给予需要其的哺乳动物有效量的含有可提高或增加AP活性的化合物的组合物。在一个实施方案中，该化合物具有式(I)：AR¹-Q-AR²，其中AR¹和AR²独立地是任选取代的芳基或杂芳基，其中芳基是C6-C10碳环芳香单或双环系统，杂芳基是含有至少一个杂原子的5-9元芳香单或双环系统，杂原子选自N、NR^a、O和S(O)q，其中R^a是H或(C1-C6)烷基，q=0、1或2；其中任何芳基或杂芳基被0-3个J取代；J是OR^b，卤素，烷基，芳基或杂芳基；Q是CR^a2；R^b是H或(C1-C3)烷基；或其任何可药用盐；其中式(I)的化合物任选与大分子实体一起形成包合络合物形式。

由此，本发明提供了治疗炎症性疾病的化合物、组合物和方法，例如，气肿性的COPD，哮喘，囊性纤维化，炎症性的肠疾病，冠状动脉病，急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤，普通感冒，流感病毒感染，炎症性关节炎和/或认为与LTA4H活性失调相关的任何其它疾病。在一个实施方案中，本发明包括化合物和含有该化合物的组合物，这种化合物用于增加AP活性，例如，增加氨肽酶N活性或LTA4H AP活性，这继而可以用于预防、抑制或治疗人的上述炎症性疾病。

在一个实施方案中，本发明提供了组合物和使用那些组合物来预防、抑制或治疗炎症性疾病和障碍的方法，例如，上述那些疾病和障碍，该方法通过靶向骨髓、周围血液和/或局部器官组织，通过遗性地传和/或生物性地增加LTA4H AP活性，例如，给予包括突变体LTA4H的重组体LTA4H，相对于WT LTA4H AP，该重组体可提高LTA4H AP活性。在一个实施方案中，本发明提供了组合物和方法，利用该方法，含有本文所描述化合物(包括式(I)-(IV)的化合物)的组合物、或含有能够增加LTA4H AP活性和任选抑制LTA4H EH活性的化合物的其它组合物可增加LTA4H AP活性。在一个实施方案中，本发明提供了使用MDM来增加或提高LTA4H AP活性的组合物和方法。

在一方面，本发明提供了遗传或生物表征细胞和组织的LTA4H AP活性的组合物和方法，细胞和组织包括但不限于：骨髓，周围血液和/或局部末端器官（end organ）组织，包括患有或怀疑患有炎性疾病的哺乳动物的细胞或组织，炎性疾病包括COPD，肺气肿和/或慢性支气管炎，哮喘，囊性纤维化，炎症性肠病，冠状动脉病，急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤，普通感冒，流感病毒感染，炎症性关节炎和/或与LTA4H活性失调相关的任何其它人疾病。由此，在一个实施方案中，使能够改变LTA4H AP活性的化合物接触源于哺乳动物的样品，并且将样品接触该化合物前和后的LTA4H活性进行比较，或与对照(正常)样品进行比较。

在一个实施方案中，本发明提供了组合物和使用那些组合物来诊断或预测炎症性疾病的方法，例如，上述那些疾病，通过遗传性地和/或生物性地表征细胞和组织的LTA4H AP活性，细胞和组织包括但不限于：骨髓，周围血液和/或局部末端器官组织，包括肺、血管组织、关节或肠管和鼻咽后部（posterior pharyngeal）分泌物的活组织检查。在一个实施方案中，确定化合物是否在没有改变LTA4H EH活性的情况下改变LTA4H AP活性。

在一个实施方案中，本发明提供了提高炎症的组合物和方法，其使用可抑制LTA4H AP活性的化合物，例如，使用可抑制LTA4H AP活性的4-戊氧基二苯甲烷(PDM)。在一个实施方案中，该化合物、组合物和方法使用选择性抑制LTA4H AP活性并且任选保持或抑制LTA4H EH活性的化合物。

由此，本发明提供了用于医学治疗的化合物和组合物，包括能够预防、抑制或治疗炎症的化合物，任选与其它化合物结合。还提供了该化合物和组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防、抑制或治疗炎症。

进一步提供了鉴定能够选择性增加或提高LTA4H AP活性并且保持LTA4H EH活性的化合物的筛选试验。

附图的简要说明

图1. 4-甲氧基二苯甲烷(MDM)和4-戊氧基二苯甲烷(PDM)的合成。如下合成MDM：在二甲基甲酰胺溶剂中，用氢氧化钾处理4-苄基苯酚，而后用甲基碘处理。如下合成化合物PDM：在二戊基甲酰胺溶剂中，用氢氧化钾处理4-苄基苯酚，而后用戊基碘处理。

图2. 体外氨肽酶活性试验。按照Jiang和同事(2008)的方法，测定化合物的肽酶活性。MDM(红色)可增加LTA4H AP活性，PDM(蓝色)可降低LTA4H AP活性。没有酶=缓冲液。Enzy=缓冲液+重组体LTA4H。500μM、10μM、5μM和100 nM=缓冲液+重组体LTA4H+ALA-PNA（丙氨酰对硝基苯胺）+MDM。

图3. 死前肺生理机能测定。使活动物镇静，然后插管，并用Flexivent进行呼吸，如Shim等人(2010)所述。具有更严重肺气肿的肺更具顺应性，并由此具有更大的肺顺应性。象预期的那样，与载体治疗的肺相似，用PDM治疗的肺的肺顺应性高。与用PDM或载体治疗的肺相比较，用MDM治疗的肺的肺顺应性显著地降低。IN=鼻内。IN载体=磷酸盐缓冲盐水。药物载体=花生油。V/V=鼻内接触载体/腹膜内(IP)注射载体。E=弹性酶。66=MDM。67=PDM。

图4. 死后肺体积（volumes）测定。整体收集全部肺，利用与25 cm、1%融化的低熔点琼脂糖凝胶相同的压力使其膨胀。利用体积置换技术，测定总肺体积（volumes）。更严重的气肿性肺的顺应性提高，因此，如果肺气肿越重，总肺体积（volumes）越大。与用PDM(E/67组)或载体对照物(E/V组)治疗的小鼠的肺相比较，用MDM治疗的小鼠(E/66组)的肺的气肿更少。IN=鼻内。V/V=鼻内接触载体/腹膜内注射载体。E=弹性酶。

图5. 肉眼检查整个肺的膨胀状况。收集整体肺，利用与25 cm、1%融化的低熔点琼脂糖凝胶相同的压力使其膨胀，在多聚甲醛中固定过夜，并照像。具有更严重肺气肿的肺更具顺应性，因此肉眼观察到更大的肺。与PDM(化合物67)或载体对照物治疗的小鼠的肺相比较，用MDM(化合物66)治疗的小鼠的肺小得多。IN=鼻内。IN载体=磷酸盐缓冲盐水。药物载体=花生油。

图6. 肺组织学弦长（chord length）。将多聚甲醛固定的肺组织进行H & E染色。对于每个动物的整个肺，进行连续的毗连照像。如Shim等人(2006)和Zheng等人(2000)所述，利用计算机成像系统来评估这些，测定弦长（chord length）。每个动物的弦长（chord length）的大小正比于肺泡的大小。因为患有更严重肺气肿的小鼠的肺泡更大，所以，患有更严重肺气肿的小鼠肺的弦长（chord length）更长。象预期的那样，与药物67(E/67组)或载体(花生油)治疗的动物(E/V组)的小鼠肺相比较，用药物66(MDM，在花生油中)(E/66组)治疗的动物的小鼠肺的弦长（chord length）更短。IN=鼻内。V/V=鼻内接触载体/腹膜内注射载体。E=弹性酶。

图7. 2-羟基丙基-β-环糊精封装的4-甲氧基二苯甲烷(“CDX-MDM”)的生物活性。为了证明利用2-羟基丙基-β-环糊精的封装策略不会改变MDM的生物活性，通过用CDX-MDM处理人重组体LTA4H酶，并测定LTA4H AP活性，进行体外氨肽酶活性试验，如图2所述。该体外试验证明，封装策略通过提高水溶性、同时保持MDM的初始生物活性和稳定性而能够提高生理化学特性。没有酶=缓冲液。0 M=缓冲液+重组体LTA4H+Ala-PNA（丙氨酰对硝基苯胺）+没有MDM。500μM、10μM、5μM和100 nM=缓冲液+重组体LTA4H+ALA-PNA（丙氨酰对硝基苯胺）+MDM(500μM、10μM、5μM或100 nM)。

图8A-C. 在急性肺损伤的小鼠模型中，CDX-MDM对炎症的生物效果。CDX-MDM的水溶性提高使得鼻内给药成为药物治疗的途径。为了诱导急性肺损伤，通过鼻内接触形式使小鼠接触脂多糖(LPS)。使对照组的小鼠鼻内接触LPS(溶于含有2-羟基丙基-β-环糊精/磷酸盐缓冲盐水的载体(“CDX-载体”)中)，同时使实验组的小鼠接触LPS(溶于CDX-MDM/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)。在第0天，仅仅使小鼠鼻内接触LPS，然后，使小鼠每天接触CDX-载体或CDX-MDM治疗，接触4天，而后，测定全部肺的支气管肺泡灌洗液体(“BALF”)中的白细胞数目(A区)以及嗜中性白细胞数目(B区)和单核白细胞数目(C区)。与单独鼻内CDX-载体治疗的小鼠肺相比较，接触LPS后，鼻内CDX-MDM治疗的小鼠肺的炎性细胞显著地更少。

图9. 在急性肺损伤的小鼠模型中，CDX-MDM对肺水肿的效果。可以通过鼠肺中的水累积量(肺水肿)来评估鼻内接触LPS所造成的损伤。预期炎症减轻可导致LPS接触所造成的损伤更小。评价鼻内给予LPS后使用单独的CDX-载体治疗的小鼠或用CDX-MDM治疗的小鼠的相同肺叶。通过新的肺组织和干燥肺组织之间的重量差值，反映肺水肿数量。象预期的那样，与CDX-载体治疗的小鼠肺相比较，接触LPS后，用CDX-MDM治疗的小鼠肺累积较少的水。这表明，鼻内CDX-MDM治疗保护小鼠肺免于鼻内LPS诱导的急性肺损伤，可能是由于图8所示结果所表明的炎症减轻的原因。

图10A-F. 在急性肺损伤的小鼠模型中，CDX-MDM对肺损伤的效果。将多聚甲醛固定的肺组织进行H & E染色。获取中型支气管周围血管的代表性图片，证明白细胞渗透入小鼠肺(鼻内接触LPS后使用CDX-载体或CDX-MDM治疗)中的强度。正如BALF中的白细胞计数(图8A)所表明的那样，鼻内接触LPS后，与用CDX-载体治疗的小鼠肺相比较，用CDX-MDM治疗的小鼠肺表明，渗透入肺中的白细胞显著地更少。在支气管周围血管中，在40x放大率的条件下，H & E染色的肺组织的组织学证明了类似的发现。A) IN LPS后1天，用CDX-载体治疗的肺。B) IN LPS后2天，用CDX-载体治疗的肺。C) IN LPS后5天，用CDX-载体治疗的肺。D) IN LPS后1天，用CDX-MDM治疗的肺。E) IN LPS后2天，用CDX-MDM治疗的肺。F) IN LPS后5天，用CDX-MDM治疗的肺。CDX-载体=溶于磷酸盐缓冲盐水中的2-羟基丙基-β-环糊精。CDX-MDM=2-羟基丙基-β-环糊精封装的MDM(在磷酸盐缓冲盐水中)。IN=鼻内。LPS=脂多糖，剂量为5 μg/小鼠，50 μL体积。

本发明的详细说明

定义

在描述和主张本发明的过程中，可以按照下面列出的定义来使用下列术语。

本文使用的冠词“一个”和“一种”指的是一个或一个以上(即，至少一个)的该冠词的语法对象。例如，“一种元素”是指一种或一种以上的元素。

本文使用的术语“大约”是指近似地、在…左右、粗略地或围绕附近。当术语“大约”与数值范围结合使用时，其通过延伸边界(高于和低于所列出的数值)来改变该范围。例如，在一方面，本文使用术语“大约”来改变数值，使其高于和低于所陈述数值的20%。因为失调的炎症是所有人类疾病的基础，所以，本发明包括宽范围的用途和宽范围的疾病和障碍。

当本文使用的术语“大约”指的是数值或范围时，例如，该数值或范围的可变度在所陈述数值或所陈述限制范围的10%之内，或在5%之内。

本文使用的“个体”(例如，在治疗的患者中)是指哺乳动物和非哺乳动物两者。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类，例如猿和猴子；和非灵长类，例如狗，猫，牛，马，羊，山羊，和啮齿类，包括兔子，小鼠，大鼠和雪貂。非哺乳动物包括，例如，鱼和鸟。

术语“疾病”或“障碍”或“病症”可互换使用，并且指的是炎症在涉及该疾病或病症的生物化学机理中起一定作用的疾病或病症。

词语“有效量”，当用于描述治疗患有障碍的个体时，是指可有效预防或抑制或另外地治疗个体组织中的炎症的本发明化合物或组合物的数量，其中发生将氨肽酶靶向的活性改变至足以产生有益治疗效果的程度。

本文使用的短语例如“在适合于提供...的条件下”或“在足以产生...的条件下”等等，在合成方法的背景下，是指反应条件，例如时间、温度、溶剂、反应物浓度等等，其在实验者可改变的常规技术范围之内，可提供反应产物的有效数量或产率。目标反应产物不必是唯一反应产物，或起始原料不必完全消耗，只要可以分离或另外可以进一步使用该目标反应产物即可。

本文使用的术语“基本上”是指完全或几乎完全；例如，“基本上不含”某一组分的组合物既可以不含该组分、也可以含有痕量的这种组分，但该组合物的任何相关的功能性质不能受这种痕量组分存在的影响，或化合物“基本上纯”是指仅仅存在可以忽略的微量杂质。

在本文含义之内，“治疗”是指减轻与障碍或疾病相关的症状，或抑制那些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防疾病或障碍，或治愈疾病或障碍。类似地，本文使用的本发明化合物的“有效量“或“治疗有效量”是指能够完全或部分地减轻与障碍或病症相关的症状、或终止或减缓那些症状的进一步发展或恶化、或防止或预防障碍或病症的化合物的数量。尤其是，“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间周期条件下能够有效获得目标治疗结果的数量。治疗有效量还是本发明化合物的治疗有益效果胜过其任何毒性或不利影响的数量。

“化学上可行”是指不违反通常理解的有机结构规则的键合排列或化合物；例如，在权利要求的定义之内的结构，如果在某些状况下含有自然界不存在的五价碳原子，则应该理解，该结构不在权利要求范围之内。本文公开的结构，在所有它们的实施方案中，仅仅包括“化学上可行的”结构，任何列举的化学上不可行的结构，例如，在用可变原子或基团显示的结构中，不是本文想要公开或所要求的结构。

当取代基指定是原子或具有特定同一性的原子，或“键”时，结构指的是：当取代基是“键”时，紧邻特定取代基的基团在化学上可行的键合结构中直接相互连接。

结构的所有手性、非对映体、外消旋形式都是目标形式，除非具体指明具体立体化学或异构形式。本发明使用的化合物可以包括可从描述中明显看出的、任何或所有不对称原子上的、任何富集程度的富集或拆分的旋光异构体。可以分离或合成外消旋和非对映体混合物以及单一旋光异构体，使得基本上不含它们的对映体或非对映体伴（partner），并且这些都在本发明范围内。

分子中包括一个或多个原子的同位素形式(不同于自然界中原子天然存在的同位素分布)被称为分子的“同位素标记形式”。在任何分子的组合中，任选包括原子的所有同位素形式，除非注明原子的具体同位素形式。例如，在分子中，任何氢原子或氢原子组可以是氢的任何同位素形式，即，氕(¹H)、氘(²H)或氚(³H)的任何组合形式。类似地，在分子中，任何碳原子或碳原子组可以是碳的任何同位素形式，例如¹¹C、¹²C、¹³C或¹⁴C，或分子中的任何氮原子或氮原子组可以是氮的任何同位素形式，例如¹³N、¹⁴N或¹⁵N。分子可以包括构成该分子的组分原子的同位素形式的任何组合形式，可以独立地选择形成该分子的每个原子的同位素形式。在化合物的多分子样品中，每个单一分子不一定具有相同的同位素组成。例如，化合物的样品可以包括含有各种不同同位素组成的分子，例如，在氚或¹⁴C放射性标记的样品中，其中构成宏观样品的一批分子中仅有一部分含有放射性原子。还应该理解，本身非人工同位素富集的许多元素是天然存在的同位素形式的混合物，例如¹⁴N和¹⁵N，³²S和³⁴S，等等。本文列举的分子定义为：在分子中的每个位置包括所有它的组成元素的同位素形式的分子。本领域众所周知，同位素标记的化合物可以用常规化学合成方法来制备，除非替代为同位素标记的前体分子。放射性标记的或稳定的同位素可以用本领域已知的任何方法获得，例如，利用下列方法形成：在核反应堆中的前驱核素的中子吸收，回旋加速器中的反应，或同位素分离，例如，利用质谱进行分离。根据任何具体合成路线使用的需要，将同位素形式结合进前体物中。例如，可以使用核反应堆产生的中子来制备¹⁴C和³H。核转变之后，¹⁴C和³H结合进前体物分子中，而后根据需要进一步加工。

本文使用的术语“氨基保护基”或“N-保护的”是指：在合成过程期间，针对不合乎需要的反应来保护氨基的那些基团，并且随后可以将其除去，得到胺。通常使用的氨基保护基公开在下列中：Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY,(3rd Edition, 1999)。氨基保护基包括：酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，等等；磺酰基，例如苯磺酰基，对甲苯磺酰基等等；烷氧基-或芳氧基-羰基(其与保护的胺形成胺基酯（urethanes）)，例如苄氧羰基(Cbz)，对氯苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基，3,5-二甲氧基苄氧羰基，2,4-二甲氧基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基，二苯甲基氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，二异丙基甲氧羰基，异丙基氧基羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙氧基羰基(Alloc)，2,2,2-三氯乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)，环戊基氧羰基，金刚烷基氧羰基，环己基氧羰基，苯基硫代羰基等等；芳烷基，例如苄基，三苯甲基，苄氧基甲基等等；和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等等。胺保护基还包括环状氨基保护基，例如邻苯二甲酰基和二硫琥珀酰亚胺基，其将氨基氮结合到杂环中。典型地，氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，Alloc，Teoc，苄基，Fmoc，Boc和Cbz。在普通技术人员熟知的的技术范围之内的是，选择和使用合适的氨基保护基，进行所进行的合成工作。

本文使用的术语“羟基保护基”或“O-保护的”是指：在合成过程期间，针对不合乎需要的反应来保护OH基团的那些基团，并且随后可以将其除去，得到胺。通常使用的羟基保护基公开在下列中：Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY,(3rd Edition, 1999)。羟基保护基包括：酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，等等；磺酰基，例如苯磺酰基，对甲苯磺酰基等等；酰氧基(其与保护的胺形成胺基酯（urethanes）)，例如苄氧羰基(Cbz)，对氯苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基，3,5-二甲氧基苄氧羰基，2,4-二甲氧基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基，α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基，二苯甲基氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，二异丙基甲氧羰基，异丙基氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙氧基羰基(Alloc)，2,2,2-三氯乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)，环戊基氧羰基，金刚烷基氧羰基，环己基氧羰基，苯基硫代羰基等等；芳烷基，例如苄基，三苯甲基，苄氧基甲基等等；和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等等。在普通技术人员熟知的的技术范围之内的是，选择和使用合适的羟基保护基，进行所进行的合成工作。

通常，“取代”是指：本文所定义的有机基团，其中一个或多个与其中含有的氢原子键合的键被一个或多个与非氢原子键合的键替代，例如，但不局限于卤素(即F, Cl, Br和I)；基团中的氧原子例如羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氧代(羰基)基团，羧基包括羧酸，羧化物和羧酸酯；基团中的硫原子例如硫醇基，烷基和芳基硫代，亚砜基，砜基，磺酰基，和磺酰胺基；基团中的氮原子例如胺，羟胺，腈，硝基，N-氧化物，酰肼，叠氮化物和烯胺；及在各种其它基团中的其它杂原子。可以与取代的碳(或其它)原子键合的取代基的非限制的例子包括： F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, NO, NO2, ONO2，叠氮基，CF3，OCF3，R', O(氧代)，S(硫羰基)，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，N(R')2，SR'，SOR'，SO2R'，SO2N(R')2，SO3R'，C(O)R'，C(O)C(O)R'，C(O)CH2C(O)R'，C(S)R'，C(O)OR'，OC(O)R'，C(O)N(R')2，OC(O)N(R')2，C(S)N(R')2，(CH2)0-2N(R')C(O)R'，(CH2)0-2N(R')N(R')2，N(R')N(R')C(O)R'，N(R')N(R')C(O)OR'，N(R')N(R')CON(R')2，N(R')SO2R'，N(R')SO2N(R')2，N(R')C(O)OR'，N(R')C(O)R'，N(R')C(S)R'，N(R')C(O)N(R')2，N(R')C(S)N(R')2，N(COR')COR'，N(OR')R'，C(=NH)N(R')2，C(O)N(OR')R',或C(=NOR')R'，其中R’可以是氢或基于碳的部分，和其中基于碳的部分本身可以进一步被取代。

当取代基是单价时，例如，举例来说，F或Cl，它与其键合的原子是以单键取代的。当取代基多于单价时，例如O，其是二价的，它可以与其键合的原子超过一个键取代，即，二价取代基是通过双键键合的；举例来说，被O取代的C形成一个羰基，C=O，其还可以写作“CO”，“C(O)”，或“C(=O)”，其中C与O是双键键合的。当碳原子被双键的氧(=O)基团取代时，氧取代基称为“氧代”基团。当二价取代基例如NR与碳原子双键键合时，得到的 C(=NR)基团称为“亚氨基”基团。当二价取代基例如S与碳原子双键键合时，得到的 C(=S)基团称为“硫羰基”基团。

或者，二价取代基例如O或S可以通过两个单键与两个不同的碳原子连接。例如，二价取代基O，可以与两个相邻的碳原子的每个键合形成环氧基团，或O可以在相邻的或非相邻的碳原子之间形成一个桥接醚基团，称为“氧基”基团，例如桥接环己基基团的1,4-碳，形成[2.2.1]-氧杂二环体系。进一步的，任何取代基可以与碳或其它原子通过连接基例如(CH2)n或(CR'2)n键合，其中n是1，2，3或更多，和每个R’是独立地选择的。类似地，当与两个相邻碳原子键合时，亚甲基二氧基基团可以是取代基，例如在苯基环中。

C(O)和S(O)2基团可以与一或两个杂原子例如氮键合，而不是与碳原子键合。例如，当C(O)基团与一个碳和一个氮原子键合时，产生的基团被称作“酰胺”或“甲酰胺”。当C(O)基团与两个氮原子键合时，官能团被称为脲。当S(O)2基团与一个碳和一个氮原子键合时，产生的单元被称为“磺酰胺”。当S(O)2基团与两个氮原子键合时，产生的单元被称为“氨基磺酸基（sulfamate）”。

取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，和环烯基以及其它取代基团还包括以下基团，其中一个或多个与氢原子键合的键被一个或多个与碳原子或与杂原子键合的键包括双或三键替代，例如，但不局限于，在羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基酯和脲基团中的氧；和在亚胺，羟基亚胺，肟，腙，脒，胍和腈中的氮。

取代的环基团例如取代的环烷基，芳基，杂环基和杂芳基基团还包括环和稠环体系，其中与氢原子键合的键被与碳原子键合的键代替。因此，取代的环烷基，芳基，杂环基和杂芳基基团还可以被如本文所定义的烷基，烯基，和炔基取代。

本文使用的术语“环系统”是指含有一个、两个、三个或更多个环的部分，其可以被非环基团或其它环系统或两者取代，其可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳香环，并且当环系统包括一个以上的单环时，环可以稠合、桥接或形成螺环。“螺环”是指其中两个环在单个四面体碳原子处稠合的结构类别，这在本领域是众所周知的。

关于本文描述的含有一个或多个取代基的任何基团，当然可以理解，这种基团不会含有空间上不可实施的和/或合成上不可行的任何取代或取代型式。此外，本公开主题的化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。

本文所描述化合物中选择的取代基存在递归（recursive）度。在这方面，“递归取代基”是指取代基可以列举本身的另一种情况。由于这种取代基的递归性，理论上，在任何给出的权利要求中可以存在很大数量。药物化学和有机化学的普通技术人员可以理解，这种取代基的总数被目标化合物的目标特性合理地限制。这种特性包括(只是举例，没有限制性)：物理性能，例如分子量，溶解性或log P，应用特性，例如，针对目标靶向的活性，和实用特性，例如，容易合成。

递归取代基是本公开主题的目标方面。药物和有机化学领域普通技术人员可以理解这种取代基的多用性（versatility）。对于递归取代基存在于本公开主题的权利要求中的程度，总数应该按照如以上所列出的那样来确定。

烷基包括具有1至大约20个碳原子的直链和支链烷基和环烷基，典型地具有1至12个碳，或在一些实施方案中，具有1至8个碳原子。直链烷基的例子包括：1至8个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基和正辛基。支链烷基的例子包括但不局限于：异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，新戊基，异戊基和2,2-二甲丙基。代表性的取代的烷基可以被上面列出的任何基团取代一或多次，例如，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，硫基，烷氧基和卤素基团。

环烷基是环状烷基，例如但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可以具有3至大约8-12个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数目在3至4、5、6或7个的范围。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不局限于：降冰片基，金刚烷基，冰片基，莰烯基（camphenyl），异莰烯基和蒈烯基（carenyl），和稠环，例如但不局限于：萘烷基，等等。环烷基还包括被上述直链或支链烷基取代的环。代表性的取代的环烷基可以被单取代或被取代一次以上，例如但不局限于：2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基，或单、二或三取代的降冰片基或环庚基，其可以被下列取代：例如，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，硫基，烷氧基和卤素基团。术语“环烯基”(单独或组合形式)代表环状烯基基团。

术语“碳环的”、“碳环基”和“碳环”代表环结构，其中该环的原子是碳原子，例如环烷基或芳基。在一些实施方案中，碳环具有3至8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数目是4、5、6或7个。除非具体表明相反的意思，否则，碳环可以被多到N-1个取代基取代，其中N是碳环的大小，取代基例如，烷基，烯基，炔基，氨基，芳基，羟基，氰基，羧基，杂芳基，杂环基，硝基，硫基，烷氧基和卤素基团，或上面列出的其它基团。碳环基环可以是环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环基可以是单环或多环，如果是多环，则每个环可以独立地是环烷基环、环烯基环或芳基环。

(环烷基)烷基(还表示环烷基烷基)是上述烷基，其中烷基的氢或碳键被与上述环烷基键合的键代替。

烯基包括上述直链和支链和环状烷基，只不过至少一个双键存在于两个碳原子之间。由此，烯基具有2至大约20个碳原子，典型地具有2至12个碳，或在一些实施方案中，具有2至8个碳原子。实例包括但不局限于：乙烯基，-CH=CH(CH3),-CH=C(CH3)2，-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH(CH3)，-C(CH2CH3)=CH2，环己烯基，环戊烯基，环己二烯基，丁二烯基，戊二烯基和己二烯基，还有其它的基团。

环烯基包括：具有至少一个双键在2个碳之间的环烷基。由此，例如，环烯基包括但不局限于：环己烯基，环戊烯基和环己二烯基。环烯基可以具有3至大约8-12个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数目在3至5、6或7个的范围。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不局限于：降冰片基，金刚烷基，冰片基，莰烯基，异莰烯基和蒈烯基，和稠环，例如但不局限于：萘烷基，等等，条件是，它们在环内包括至少一个双键。环烯基还包括被上述直链或支链烷基取代的环。

(环烯基)烷基是上述烷基，其中该烷基的氢或碳键被与上述环烯基键合的键代替。

炔基包括直链和支链烷基，只不过至少一个三键存在于两个碳原子之间。由此，炔基具有2至大约20个碳原子，典型地具有2至12个碳，或在一些实施方案中，具有2至8个碳原子。实例包括但不局限于：-C≡CH，-C≡C(CH3)，-C≡C(CH2CH3)，-CH2C≡CH，-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)，还有其它的基团。

除非另作说明，否则，单独或与其它术语联用的术语“杂烷基”是指由规定数目碳原子和一或两个杂原子(选自O、N和S)组成的稳定的直链或支链烷基，其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子可以位于杂烷基基团的任何位置，包括：在杂烷基基团的其余部分和与它连接的片段之间，以及与杂烷基基团最远端的碳原子连接。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3，-CH2-CH2CH2-OH，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2CH2-S(=O)-CH3和-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。至多两个杂原子可以依次相连，例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。

“环杂烷基”环是含有至少一个杂原子的环烷基环。环杂烷基环还可以称为如下所述的“杂环基”。

除非另作说明，否则，单独或与其它术语联用的术语“杂烯基”是指由规定数目碳原子和一或两个杂原子(选自O、N和S)组成的稳定的直链或支链单不饱和的或二不饱和的烃基团，其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。可以连续配置至多两个杂原子。实例包括：-CH=CH-O-CH3，-CH=CH-CH2-OH，-CH2-CH=N-OCH3，-CH=CH-N(CH3)-CH3，-CH2-CH=CH-CH2-SH和-CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3。

芳基是环中不含有杂原子的环状芳香烃。由此，芳基包括但不局限于：苯基，薁基（ azulenyl），庚搭烯基（heptalenyl），联苯，二氢化茚并环戊烷基（indacenyl），芴基，菲基，三苯撑（triphenylenyl），芘基（,pyrenyl），稠四苯基（naphthacenyl），基（ chrysenyl），联苯撑 （biphenylenyl） ，蒽基（anthracenyl）和萘基。在一些实施方案中，芳基在该基团的环部分中含有大约6至大约14个碳。芳基可以是未取代的或取代的芳基，如上所述。代表性的取代的芳基可以是单取代或被取代一次以上的芳基，例如但不局限于：2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可以被碳或非碳基团取代，例如，上面列出的那些。

芳烷基是上述烷基，其中与上述芳基键合的键代替烷基的氢或碳键。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基，和稠合的(环烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚满基。芳烯基是如以上所定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被与上述芳基键合的键代替。

杂环基基团或术语“杂环基”包括含有3个或更多个环成员的芳香和非芳香环化合物，其中一个或多个是杂原子，例如但不局限于：N、O和S。由此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或如果是多环，则可以是其任何组合形式。在一些实施方案中，杂环基包括3至大约20个环成员，而其它这种基团具有3至大约15个环成员。表示为C2-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环，具有两个碳原子和四个杂原子的6元环，等等。同样，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环，等等。碳原子数目加上杂原子数目的总和等于环原子的总数。杂环基环还可以包括一个或多个双键。杂芳基环是杂环基的具体表现形式。短语“杂环基基团”包括稠环，包括含有稠合芳香和非芳香基的那些稠环。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系统(亚甲基二氧基苯基环系统)两个都是本文范围之内的杂环基。该短语还包括含有杂原子的多环系统，例如但不局限于：喹咛环（quinuclidyl）。杂环基可以是未取代的，或可以按照上面讨论的方式被取代。杂环基包括但不局限于：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，氮杂苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基，硫杂萘基，嘌呤基，黄嘌呤基，腺嘌呤基，鸟嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或被取代一次以上，例如但不局限于：哌啶基或喹啉基，其被例如上面列出的那些基团2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。

杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香环化合物，其中一个或多个是杂原子，例如但不局限于：N、O和S；例如，杂芳基环可以具有5至大约8-12个环成员。杂芳基是具有芳香电子结构的各种杂环基。表示为C2-杂芳基的杂芳基可以是两个碳原子和三个杂原子的5元环，两个碳原子和四个杂原子的6元环，等等。同样，C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环，等等。碳原子数目加上杂原子总和的数目至多等于环原子的总数。杂芳基包括但不局限于下列基团：例如，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，氮杂苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基，硫杂萘基（thianaphthalenyl），嘌呤基，黄嘌呤基，腺嘌呤基，鸟嘌呤基（guaninyl），喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是未取代的，或可以按照上面讨论的方式被取代。代表性的取代的杂芳基可以被(例如)上面列出的那些基团取代一或多次。

芳基和杂芳基的其它例子包括但不局限于：苯基，联苯，茚基，萘基(1-萘基，2-萘基)，N-羟基四唑基，N-羟基三唑基，N-羟基咪唑基，蒽基(1-蒽基，2-蒽基，3-蒽基)，噻吩基(2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，吲哚基，噁二唑基，异噁唑基，喹唑啉基，芴基，吨基，异茚满基，二苯甲基，吖啶基，噻唑基，吡咯基(2-吡咯基)，吡唑基(3-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，三唑基(1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基)，噁唑基(2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，哒嗪基(3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基)，喹啉基(2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基)，异喹啉基(1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，6-异喹啉基，7-异喹啉基，8-异喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)，苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，4-苯并[b]噻吩基，5-苯并[b]噻吩基，6-苯并[b]噻吩基，7-苯并[b]噻吩基)，2,3-二氢-苯并[b]噻吩基，(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)，吲哚基(1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)，吲唑(1-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基，7-苯并咪唑基，8-苯并咪唑基)，苯并噁唑基(1-苯并噁唑基，2-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(1-苯并噻唑基，2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)，咔唑基(1-咔唑基，2-咔唑基，3-咔唑基，4-咔唑基)，5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基，5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基，5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基，5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基，5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)，等等。

杂环烷基是上面所定义的烷基，其中上面所定义的烷基的氢或碳键被与上面所定义的芳基键合的键代替。代表性的杂环基烷基包括但不局限于：呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，吡啶-3-基甲基，四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。

杂芳烷基是上面所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与上面所定义的杂芳基键合的键代替。

术语“烷氧基”是指氧原子与烷基连接，烷基包括上面所定义的环烷基。直链烷氧基的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。支链烷氧基的例子包括但不局限于：异丙氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，异戊氧基，异己基氧基，等等。环烷氧基的例子包括但不局限于：环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，等等。烷氧基可以包括1至大约12-20个碳原子与氧原子键合，并且可以进一步包括双或三键，还可以包括杂原子。例如，在本文含义之内，烯丙氧基是烷氧基。甲氧基乙氧基也是本文含义之内的烷氧基，如同在结构的两个相邻原子被其取代的背景下的亚甲基二氧基。

除非另作说明，否则，术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”本身或作为其它取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子，例如，氟、氯或溴。

“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基，其中所有卤素原子可以相同或不同，和全卤代烷基，其中所有氢原子被卤素原子(例如，氟)取代。卤代烷基的例子包括三氟甲基，1,1-二氯乙基，1,2-二氯乙基，1,3-二溴-3,3-二氟丙基，全氟丁基，等等。

“卤代烷氧基”包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基，其中所有卤素原子可以相同或不同，和全卤代烷氧基，其中所有氢原子被卤素原子(例如，氟)取代。卤代烷氧基的例子包括三氟甲氧基，1,1-二氯乙氧基，1,2-二氯乙氧基，1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基，全氟丁氧基，等等。

术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x<y)是指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子被氟原子取代。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟烷基是-(C1-C6)全氟烷基。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟烷基是-(C1-C3)全氟烷基。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟烷基是-CF3。

术语“(Cx-Cy)全氟亚烷基”(其中x<y)是指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的亚烷基，其中所有氢原子被氟原子取代。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟亚烷基是-(C1-C6)全氟亚烷基。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟亚烷基是-(C1-C3)全氟亚烷基。在一个实施方案中，(Cx-Cy)全氟亚烷基是-CF2-。

术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别指的是：与氧原子键合的芳基和在烷基部分处与氧原子键合的芳烷基。实例包括但不局限于：苯氧基，萘氧基和苄氧基。

本文使用的术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子进行键合。羰基碳原子也与另一个碳原子键合，该碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基等等的一部分。在特例中，其中羰基碳原子是与氢键合的，该基团是“甲酰基”基团，酰基如本文的术语所定义。酰基可以包括0至大约12-20个与羰基键合的附加碳原子。酰基可以包括本文含义之内的双或三键。丙烯酰基是酰基的一个例子。酰基还可以包括本文含义之内的杂原子。烟酰基团(吡啶基-3-羰基)是本文含义之内的酰基的一个例子。其它实例包括乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，吡啶基乙酰基，肉桂酰，和丙烯酰基团等等。当与羰基碳原子键合的、含有碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”基团。一个实例是三氟乙酰基。

术语“胺”包括伯、仲和叔胺，其具有例如式N(基团)3，其中每个基团可以独立地是H或非H，例如烷基，芳基，等等。胺包括但不局限于R-NH2，例如，烷基胺，芳基胺，烷基芳基胺；R2NH，其中每个R独立地选择，例如二烷基胺，二芳基胺，芳烷基胺，杂环基胺等等；和R3N，其中每个R独立地选择，例如三烷基胺，二烷基芳基胺，烷基二芳基胺，三芳基胺，等等。术语“胺”也包括本文使用的铵离子。

“氨基”基团是-NH2，-NHR，-NR2，-NR3⁺形式的取代基和每个取代基的质子化形式，其中每个R独立地选择，除了-NR3⁺，其不能被质子化了。因此，任何被氨基取代的化合物，可以当作胺来对待。在本文含义之内的“氨基”可以是一个伯、仲、叔或季氨基。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基，二烷基氨基，和三烷基氨基基团。

“铵”离子包括未取代的铵离子NH4⁺，但除非另作说明，它也包括任何质子化的或季铵化形式的胺。由此，三甲基铵盐酸盐和氯化四甲铵两个都是铵离子，和本文含义之内的胺。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基，即，分别是-C(O)NR2，和-NRC(O)R基团。因此酰胺基包括但不局限于伯羧酰胺基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“羧酰胺”基团是式C(O)NR2的基团，其中R可以是H，烷基，芳基，等等。

术语“叠氮基”是指N3基团。“叠氮化物”可以是有机叠氮化物，或可以是叠氮化物(N3^－)阴离子的盐。术语“硝基”是指与有机部分键合的NO2基团。术语“亚硝基”是指与有机部分键合的NO基团。术语硝酸基/盐是指与有机部分键合的ONO2基团，或是指硝酸根(NO3^－)阴离子的盐。

术语“氨基酯”(或“氨基甲酰基”或“甲氨酰”)包括N-和O-尿烷基团，即，分别是-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基团。

术语“磺酰胺”(或“磺酰氨基”)包括S-和N-磺酰胺基团，即，分别是-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此磺酰胺基团包括但不局限于氨磺酰基基团(-SO2NH2)。式-S(O)(NR)-所代表的有机硫结构可以理解为是指磺酰亚胺，其中氧和氮原子两个都与硫原子键合，该基团也与两个碳原子键合。

术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。典型地，脒基基团是-C(NH)NH2。

术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。典型地，胍基基团是-NHC(NH)NH2。

本领域众所周知的“盐”包括离子形式的有机化合物例如羧酸、磺酸或胺与反离子的组合。例如，以其阴离子形式的酸可以与以下种类形成盐：阳离子例如金属阳离子，例如钠、钾等等；与铵盐例如NH4⁺或各种胺的阳离子，包括四烷基铵盐例如四甲铵，或其它阳离子例如三甲基锍，等等。“可药用”或“药理学可接受的”盐是那些由已经批准用于人消耗的且通常是无毒的离子所形成盐，例如氯化物盐或钠盐。“两性离子”是一种内盐，例如可以在具有至少两个可离子化基团的分子中形成，一个形成阴离子，另一个形成阳离子，其用来相互平衡。例如，氨基酸例如甘氨酸可以以两性离子的形式存在。“两性离子”是在本文含义之内的盐。本发明的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包括本发明化合物的游离酸或游离碱的加成盐。盐可以是“可药用盐”。术语“可药用盐”是指具有在提供药物应用的应用性范围之内的毒性的盐。尽管药学无法接受的盐可能仍然具有例如高结晶性的特性，其可在本发明的实施中具有应用性，例如用于本发明化合物的合成、纯化或制剂的工艺过程中。

合适的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、环脂族、芳族、芳基脂肪族、杂环的、有机酸的羧酸和磺酸种类，其例子包括甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙二醇酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸的，柠檬酸，抗坏血酸，葡萄醛酸，马来酸，富马酸，焦葡萄酸，天冬氨酸，谷胺酸，苯甲酸，氨茴酸，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，扁桃酸，双羟萘酸(巴莫酸)，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，三氟甲磺酸，2-羟基乙磺酸，对甲苯磺酸，对氨基苯磺酸（sulfanilic），环己基胺基磺酸，硬脂酸，藻朊酸，β-羟基丁酸，水杨酸，半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学无法接受的酸加成盐的例子包括，例如高氯酸盐和四氟硼酸盐。

合适的化合物的可药用碱加成盐包括，例如，金属盐类包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如，举例来说，钙、镁、钾、钠和锌盐。可药用碱加成盐也包括由碱性胺制备的有机盐例如，举例来说，N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。药学无法接受的碱加成盐的例子包括锂盐和氰酸盐。尽管药学无法接受的盐通常不用作药物，但这种盐可以有效的作为例如合成化合物的中间体，例如在它们的重结晶提纯中使用。所有这些盐可以通过常规方法，由相应的化合物通过例如合适的酸或碱与化合物反应制备。术语“可药用盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见，例如， Lit等人Salt Selection for Basic Drugs(1986), Int J. Pharm., 33, 201-217，其引入本文作为参考。

“水合物”是以与水分子组合物存在的化合物。该组合物可以包括以化学计量的量的水，例如一水合物或二水合物，或可以包括无规数量的水。本文使用的术语“水合物”是指一种固体形式，即，在水溶液中的化合物，尽管可能是水合的，但不是本文使用的术语水合物。

“溶剂化物”是一种类似的组合物，只不过用非水溶剂替代了水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其同样可以是化学计量的或非化学计量的。本文使用的术语“溶剂化物”是指一种固体形式，即，在溶剂的溶液中的化合物，尽管可能是溶剂化的，但不是本文使用的术语溶剂化物。

本领域众所周知，“前体药物”是一种物质，其可以给予患者，该物质在患者的身体内、在生化药剂例如酶的作用下体内转变为活性药物组分。前体药物的例子包括羧酸基团的酯，其可以被在人及其它哺乳动物的血液中发现的内源性的酯酶水解。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法描述在例如 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。

此外，当本发明的特征或方面是用马库什组群来描述时，本领域技术人员将会认识到，本发明由此也记载了马库什组群的任何单一成员或成员的子组。例如，如果基团X被描述为选自由溴，氯和碘组成的组，对于X是溴的权利要求和X是溴和氯的权利要求完全被记载。此外，当本发明的特征或方面是用马库什组群来描述时，本领域技术人员将会认识到，本发明也由此记载了马库什组群的任何单一成员或成员的子组的任何组合。由此，例如，如果X被描述为选自溴，氯，和碘，和Y被描述为选自甲基，乙基，和丙基，对于X是溴和Y是甲基的权利要求完全被记载。

如果必定是整数的可变量的值，例如，在烷基中的碳原子数目或在环上的取代基的数目，被描述为一个范围例如0-4时，其含义是该数值可以是在0和4之间（包括端值）的任何整数值，即，0，1，2，3，或4。

在各种实施方案中，例如在本发明的方法中使用的化合物或化合物组，可以是上述列出的实施方案的任何组合和/或子组合的任一项。

在各种实施方案中，提供了如任何实施例中所示的化合物，或在示范性的化合物之中的化合物。

附带条件可适用于任何公开的类别或实施方案，其中可以从这种类别或实施方案中排除另一个上面公开的实施方案或种类的任何一个或多个。

示范性的实施方案

本发明涉及白细胞三烯A4水解酶(LTA4H)和它的环氧水解酶(LTA4H EH)和氨肽酶(LTA4H AP)在炎症加剧所产生的病理性疾病中的活性。白细胞三烯A4水解酶的水解酶活性的产物是白细胞三烯B4(LTB4)。LTB4是花生四烯酸代谢物，其在5-脂氧合酶途径中产生，在各种细胞中生物合成，包括柱状细胞，嗜中性白细胞，单核白细胞，巨噬细胞，胸腺依赖性细胞等等，并且在炎症中起到重要的介质作用。LTB4诱导白细胞的趋化、聚集和脱粒、白细胞的累积，并且促进血管渗透性、浮肿形成和组织破坏和形成疤痕。在炎症性疾病的病变位点已经检测到特别高水平的LTB4，所述疾病例如哮喘，COPD，囊性纤维化，炎症性的肠疾病，冠状动脉病，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)，普通感冒和炎症性的关节炎。因为LTA4H AP活性在有害炎症的消退过程中可以起到实质性作用(Braber等人2011; Gaggar等人2010; Hardison等人2009; Jackson等人2011; Snelgrove等人2010; Xu等人2011)，所以，提高AP活性(任选与抑制LTA4H EH活性结合)的药剂可以尤其用于预防、抑制或治疗与炎症(例如，异常或失常的炎症)相关的病症或疾病。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗患有或怀疑患有COPD或肺气肿的哺乳动物的与炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，将该化合物或组合物给予至肺或鼻腔中，例如，通过吸入方式给予。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肺中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肺水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗患有或怀疑患有冠状动脉病的哺乳动物的与炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入冠状动脉中，例如，患病或损伤的冠状动脉，例如，由于介入过程造成患病或损伤。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗患有或怀疑患有类风湿性关节炎的哺乳动物的与炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物，例如，通过注射方式给予。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入关节中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除关节水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗患有炎症性肠病的哺乳动物的与炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肠组织中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肠组织的水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗患有囊性纤维化的哺乳动物的与炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，将该化合物或组合物给予至肺或鼻腔中，例如，通过吸入方式给予。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肺组织中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肺组织的水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗哺乳动物的与ARDS(急性呼吸窘迫综合征)和ALI(急性肺损伤)中的炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，将该化合物或组合物给予至肺或鼻腔中，例如，通过吸入方式给予。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肺组织中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肺组织的水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗与哺乳动物的哮喘或普通感冒的炎症相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，将该化合物或组合物给予至肺或鼻腔中，例如，通过吸入方式给予，例如，使用鼻喷雾剂。在一个实施方案中，静脉内给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，口服给予该化合物或组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除LTA4H相关的炎症。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肺组织中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肺组织的水肿。

在一个实施方案中，本发明提供了预防、抑制或治疗哺乳动物的与流感病毒感染相关的一或多种症状的方法。在一个实施方案中，口服或通过吸入方式给予哺乳动物能够提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物，或含有生物相容性载体和提高或增加AP活性(例如，LTA4H AP活性)的化合物的组合物。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除炎性细胞渗透入肺组织中。在一个实施方案中，给药数量可有效降低或消除肺组织的水肿。

本发明进一步包括分离的本发明化合物，例如，式(I)-(IV)的化合物。措辞“分离的化合物”是指本发明的化合物或本发明化合物的混合物的制品，其中分离的化合物已经与合成该化合物中所使用的试剂和/或形成的副产物分离。“分离的”不是指制品是工业纯制品(均质)，但它是足够纯的化合物形式，达到可以用于治疗。“分离的化合物”可以指的是本发明化合物或本发明化合物的混合物的制品，其含有指定的本发明化合物或化合物的混合物，数量至少是总重量的10%重量。该制品可以含有总重量的至少50重量％的量的指定化合物或化合物的混合物；总重量的至少80重量％；和在一个实施方案中至少制品总重量的90％，至少95％或至少98％重量。本发明的化合物和中间体可以从它们的反应混合物中分离并通过标准技术，例如过滤，液液萃取，固相提取，蒸馏，重结晶或色谱，包括快速柱色谱，或HPLC纯化。

在一个实施方案中，式(I)的化合物是AR¹-Q-AR²，其中AR¹和AR²独立地是任选取代的芳基或杂芳基，其中芳基是C6-C10碳环芳族单或双环系统，杂芳基是含有至少一个杂原子的5-9元芳族单或双环系统，杂原子选自N、NR^a、O和S(O)q，其中R^a是H或(C1-C6)烷基，q=0、1或2；其中任何芳基或杂芳基被0-3个J取代；J是OR^b，卤素，烷基，芳基或杂芳基；Q是CR^a2；R^b是H或(C1-C3)烷基；或其任何可药用盐；其中式(I)的化合物任选与大分子实体形成包合络合物。

在上面式(I)的各个实施方案中，AR¹和AR²各自独立地是未取代的或取代的苯基，其中AR¹和AR²中的至少一个是取代的苯基。在一个实施方案中，AR¹和AR²中的至少一个是被烷氧基、烷基、卤素或杂芳基取代的苯基。在一个实施方案中，取代AR¹或AR²的烷氧基是甲氧基。在一个实施方案中，取代AR¹或AR²的杂芳基是吡咯基或咪唑基。

在上面式(I)的各个实施方案中，AR¹和AR²中的至少一个是未取代的或取代的杂芳基。在一个实施方案中，AR¹和AR²两个都独立地是未取代的或取代的杂芳基。在一个实施方案中，每个杂芳基独立地是吡咯基，N-甲基吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基。

在一个实施方案中，式(Ia)的化合物是AR¹-Q-AR²，其中AR¹和AR²独立地是任选取代的芳基或杂芳基，其中芳基是C6-C10碳环芳族单或双环系统，杂芳基是含有至少一个杂原子的5-9元芳族单或双环系统，杂原子选自N、NR^a、O和S(O)q，其中R^a是H或(C1-C6)烷基，q=0、1或2；其中任何芳基或杂芳基被0-3个J取代；J是OR^b，卤素，烷基，芳基或杂芳基；Q是CR^a2；R^b是H或(C1-C6)烷基；或其任何可药用盐；其中式(Ia)的化合物任选与大分子实体形成包合络合物。

在上面式(Ia)的各个实施方案中，AR¹和AR²各自独立地是未取代的或取代的苯基，其中AR¹和AR²中的至少一个是取代的苯基。在一个实施方案中，AR¹和AR²中的至少一个是被烷氧基、烷基、卤素或杂芳基取代的苯基。在一个实施方案中，取代AR¹或AR²的烷氧基是甲氧基。在一个实施方案中，取代AR¹或AR²的杂芳基是吡咯基或咪唑基。

在上面式(Ia)的各个实施方案中，AR¹和AR²中的至少一个是未取代的或取代的杂芳基。在一个实施方案中，AR¹和AR²两个都独立地是未取代的或取代的杂芳基。在一个实施方案中，每个杂芳基独立地是吡咯基，N-甲基吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基。

在一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物、含有该化合物的组合物和使用该化合物的方法。式(II)的化合物是

(II),

其中X¹和X²各自独立地选自N，O，S(O)q或CR³，

虚线表示每个键可以是单键或双键，条件是，含有X¹和X²的环是芳香环；和，

R¹、R²和R³各自独立地选自H，烷基，卤素，芳基，杂芳基或烷氧基。

在一个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物：

(III)

其中Y是CR^a，NH或N-CH3；和

各自独立选择的R是H，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或卤素。

在一个实施方案中，本发明提供了式(IV)的化合物：

(IV)

其中Z¹、Z²和Z³各自独立地是CR^a或N；和

Z⁴是H，烷基，环烷基，未取代的或取代苯基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基或吡啶基；

或其任何可药用盐。

在本发明的组合物中使用的其它化合物包括但不局限于公开在下列中的那些化合物：美国专利申请公开2005/0043378；2005/0043379；2005/0085487；2007/0004695；2008/0234237；2009/0111794；2009/0258854；2010/0292208和2011/0159563，和PCT/US2010/34597；WO2009/126806(美国专利申请公开2009/040070)；WO 2009/058347(美国专利申请公开2008/012339)或WO 2008/100564(美国专利申请公开2008/001949)，本文以引证的方式结合其中的公开内容。

用于改变LTA4H AP活性的化合物也可以用于改变其它氨肽酶的活性，例如，氨肽酶N(CD13)。

药物组合物

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其含有能够提高或增加LTA4H AP活性的化合物和可药用赋形剂。本发明的组合物可以提供单独的或与其它药物联用形式的化合物。正如本文所列出的那样，化合物包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前体药物、可药用盐和混合物。可以利用传统方法制备含有化合物的组合物，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed., 1995中描述的方法，本文以引证的方式将其结合。该组合物可以是常规形式，例如胶囊剂，片剂，气雾剂，溶液剂，混悬剂或局部施用剂。

典型的组合物包括化合物和可药用赋形剂，赋形剂可以是载体或稀释剂。例如，通常将活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或密封在载体内，这种载体可以是安瓿、胶囊、小袋、用纸包装或其它容器形式。当活性化合物与载体混合时，或当载体充当稀释剂时，它可以是起到活性化合物的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如，包含在小药囊中。一些合适的载体的例子是水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄榄油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，糊精，碳酸镁，糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油一酯和甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡混合。

可以将制剂与助剂混合，这种助剂应该不会与活性化合物进行有害反应。这种添加剂可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、影响渗透压力的盐、缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要的话，还可以将组合物消毒。

给药途径可以是能够将活性化合物有效地输送至合适或目标作用位点的任何途径，例如，利用口服、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、透皮或肠胃外途径，例如，直肠、储存形式、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏剂形式。

如果口服给药使用固体载体，可以将制剂压片、以粉末或颗粒形式放入硬明胶胶囊中，或它可以是锭剂或糖锭形式。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液体例如水或非水液体混悬剂或溶液剂形式。

注射剂型通常包括水悬剂或油悬剂，可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。注射形式可以在溶液相中，或是与溶剂或稀释剂一起制备的混悬剂形式。可接受的溶剂或载体包括消毒水、林格溶液或等渗压的盐水溶液。或者，可以使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。在一个实施方案中，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油，脂肪酸，甘油单、二或三酯。

对于注射制剂，制剂还可以是适合与上述合适溶液重组的粉末。这些的例子包括但不局限于：冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末，无定形粉末，颗粒，沉淀物或微粒。对于注射制剂，制剂可以任选含有稳定剂，pH值调节剂，表面活性剂，生物利用率调节剂和这些的联用形式。可以将该化合物配制为肠胃外给药的注射形式，例如，快速浓注或连续输液。注射单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。

可以利用本领域众所周知的方法设计本发明的制剂，以便在给予患者之后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。由此，还可以将制剂配制成为控制释放或缓慢释放制剂。

本发明所涵盖的组合物可以包括，例如，胶粒或脂质体，或其它封装形式，例如，含有纳米颗粒的聚集体（population），或可以以延长释放形式给药，提供由生物降解聚合物形成的延长储备和/或递送效果。纳米颗粒的大小范围是：平均直径大约1 nm至大约250 nm，平均直径大约1 nm至大约200 nm，平均直径大约1 nm至大约100 nm，或平均直径大约1 nm至大约20 nm。在方法中使用的纳米颗粒的大小根据它们的具体用途或应用的需要而变化。

可以将制剂压缩成小丸或圆柱体，并且植入肌肉内或皮下，作为长效针剂。这种植入物可以使用已知的惰性物质，例如硅氧烷和可生物降解的聚合物，例如，聚交酯-聚乙交酯。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。

对于鼻部给药，制剂可以含有本发明的化合物，其溶解或悬浮在液体载体中，例如气雾剂使用的水载体。载体可以含有添加剂，例如，增溶剂，例如，丙二醇，表面活性剂，吸收增强剂，例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟苯甲酸酯类（parabens）。

对于肠胃外使用，尤其合适的是注射溶液剂或混悬剂，例如，含有活性化合物(溶于多羟基化的蓖麻油中)的水溶液。

含有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等等的片剂、糖锭或胶囊剂尤其适合于口服使用。在一个实施方案中，片剂、糖锭或胶囊剂的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果可以使用甜味载体，则可以使用糖浆剂或酏剂。

药物用途

在各个实施方案中，本发明提供了调节炎症的方法，该方法包括：使哺乳动物与有效量或有效浓度的本发明的化合物或组合物接触。

更具体地说，可以在人患者中体内接触。在各个实施方案中，化合物或组合物的数量或浓度可以有效地选择性调节AP活性。在其它实施方案中，有效量或有效浓度的本发明化合物在人患者的体内可以有效地预防、抑制或治疗炎症。

在各个实施方案中，本发明提供了治疗患者的医学上需要调节炎症的病症的方法，该治疗方法包括：给予患者式(I)-(IV)的任何化合物或本发明的组合物，给予剂量、频率和持续时间应该足以为患者提供有益效果。更具体地说，病症可以包括哮喘，COPD，囊性纤维化，炎症性的肠疾病，冠状动脉病，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)，普通感冒，流感病毒感染和炎症性的关节炎。

可以给予需要这种治疗、预防、消除、减轻或改善病症的哺乳动物本发明的化合物或组合物，尤其是人。这种哺乳动物也包括动物，家畜，例如，家庭宠物、农畜，和非家畜，例如，野生动物两种。

本发明的化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，每天可以使用大约0.05至大约5000 mg、大约1至大约2000 mg或在大约2和大约2000 mg之间的剂量。典型的剂量为每天大约10 mg至大约1000 mg。在为患者选择剂量方案时，通常需要从高剂量开始，当病症得到控制时，可以减少剂量。确切剂量取决于化合物的活性、给药模式、治疗目标、给药形式、所治疗的患者和所治疗患者的体重和负责医生或兽医的选择和经验。

通常，将本发明的化合物分配在单位剂型中，每个单位剂量包括大约0.05 mg至大约1000 mg的活性组分，与可药用载体一起。

通常，适合于口服、鼻部、肺或透皮给药的剂型包括大约125μg至大约1250 mg、大约250 μ g至大约500 mg或大约2.5 mg至大约250 mg的化合物，其与可药用载体或稀释剂混合。

可以每天给予剂型，或每天给予一次以上，例如，每天两次或三次。或者，如果处方医生认为合适的话，可以用比每天给药更小的频率给予剂型，例如，每隔一天给药，或每周给药。

通过下列非限制性实施例，进一步描述本发明。

实施例1

为了研究LTA4H在人类疾病的发病机理中起到的作用，对弹性酶诱导的肺气肿(实施例1)和LPS诱导的急性肺损伤(实施例3)的鼠模型进行试验。为了建立鼠肺气肿的弹性酶剂量依赖性严重程度，通过鼻内途径，将高剂量的猪弹性酶滴注到129J背景的鼠的肺中。滴注弹性酶之后四周，收集小鼠整块肺，在25 cm融化的1%的LMPA压迫下，用1%低熔点琼脂糖凝胶使其膨胀。然后将肺在甲醛中固定过夜。通过肉眼观察和组织学检查H & E部分，对应于高剂量的鼻内弹性酶，这些肺的总肺体积（volumes）增加。这证明，鼻内给予弹性酶能够以剂量依赖性方式诱导肺气肿。

通过评价这些肺中LTB4产生的上调，证明了使用弹性酶诱导的鼠肺气肿模型来研究LTB4和LTA4H的相关性。LTA4H被认为是LTB4生物合成的限速酶，并且鼻内接触弹性酶之后，上调了LTB4的产生。象预期的那样，鼻内接触弹性酶显著地增加了LTB4在全部肺支气管肺泡灌洗液体中的可检测数量。

Jiang等人(2008)证明，1-甲氧基-4-苯氧基苯上调体外LTA4H AP活性。当进一步表征这种分子时，我们发现它不适合体内表征，这是由于它在pH6.7缓冲液中的化学不稳定性和过度毒性，在鼠的临床前模型中，导致85%以上的致死率。随后，合成了其它二-芳基(化合物)，并且检验了调节LTA4H AP活性的能力，下面将进行讨论。

为了建立LTA4H AP活性在肺气肿的发病机理中的生物作用，通过鼻内途径使野生型小鼠接触猪弹性酶，然后用一种LTA4H AP活性促进剂(化合物66，MDM)、LTA4H AP活性抑制剂(化合物67，PDM)或载体(花生油)治疗。如下合成MDM：在二甲基甲酰胺溶剂中，用氢氧化钾处理4-苄基苯酚，而后用甲基碘处理(图1)。如下合成化合物PDM：在二甲基甲酰胺溶剂中，用氢氧化钾处理4-苄基苯酚，而后用丁基碘处理(图1)。按照Jiang和同事(2008)的方法，测定化合物的肽酶活性。MDM(红色)表明可增加LTA4H AP活性，PDM(蓝色)表明可降低LTA4H AP活性(图2)。Jiang等人(2008)证明，1-甲氧基-4-苯氧基苯上调LTA4H AP活性。然而，当进一步表征这种分子时，如下所述，证明这种分子不适合体内表征，这是由于它在pH6.7缓冲液中的化学不稳定性和过度毒性，在鼠的临床前模型中，导致85%以上的致死率。

通过鼻内途径滴注弹性酶(每克小鼠重量滴注0.75 μg弹性酶)。4周之后，使小鼠镇静，插管，并用Sireq Flexivent进行呼吸，测定死前肺顺应性。应当理解，具有更严重肺气肿的肺失去更多弹性，由此，当用小动物呼吸器测定时，它们的肺顺应性更大(图3)。一旦测定完肺顺应性，使小鼠安乐死。收集没有损伤外膜的肺的整体。一旦收集完毕，在25 cm融化的1%的LMPA凝胶压迫下，用1%低熔点琼脂糖凝胶(LMPA)使肺膨胀。一旦膨胀，利用体积置换技术，测定总肺体积（volumes）(图4)。应当理解，具有更严重肺气肿的肺失去更多弹性，由此，用均匀压力使其膨胀之后，它们的肺体积（volumes）更大(图3)。测定总肺体积（volumes）之后，将肺在多聚甲醛中固定过夜。在第二天，将整个肺照像(图5)。具有更严重肺气肿的肺失去更多弹性，由此，用多聚甲醛固定之后，它们的肺更大。然后用石蜡将肺包埋，对石蜡部分进行H & E染色(图6A)，使用NIH ImagePro软件和常规编写的宏字符串（custom written macro string ）进行形态测定(Shim等人2006; Shim等人2010; Zheng等人2000; Zu等人1999)。计算肺泡的截距，并由每个组中至少8个动物得出平均值，得到每个组的弦长（chord length）(图6B)。应当理解，失去更多弹性之后，肺气肿更严重的肺的肺泡更大，由此，它们的肺泡的弦长（chord length）更长。

这些组合起来的结果证明，LTA4H AP活性的增加可显著地改善鼠肺的气肿性破坏，而抑制LTA4H AP活性对鼠肺的气肿性破坏没有影响。

实施例2

如上所述，MDM化合物是出色的抗炎治疗化合物，但它的水溶性限制了它的宽泛的应用性。在一些不同的方法和药剂当中，例如，选择环糊精，例如，α,β(e,g，2-羟基丙基-β-环糊精)或γ环糊精(Merkus等人1999)，脂质体(例如，由磷脂形成的，例如，磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱和/或净化剂类分子的混合物，含有脱氧胆酸钠的脂质体，聚乙二醇，β-酪蛋白-二油酰基磷脂酰胆碱/二癸酰基磷脂酰甘油(DOPC/DPPG)，聚合物包封剂，例如，多醣基聚合物胶粒，例如，葡聚糖-g-聚氧化乙烯鲸蜡基醚(Dex-g-PEO-C16)或羟丙基纤维素-g-聚氧化乙烯鲸蜡基醚(Francis等人2005a；Francis等人2005b)，用2-羟基丙基-β-环糊精封装MDM(“CDX”)。在CDX和MDM之间存在更高比例更可能促进水溶性提高，这是由于防止疏水性的MDM接触亲水环境的可能性更高。在CDX和MDM之间的比例低更可能保持MDM的生物活性。

a. 封装方法和在水中的平衡溶解度试验

向5.3 mg(1.0当量)MDM中加入160.0 mg(4.0当量)CDX，而后加入4.8 mL水。将该悬浮液搅拌12小时，得到澄清溶液，通过0.22微米尼龙滤料(Restek catalog #26148、lot#19783，25 mm)过滤。用HPLC分析该溶液的均匀性。

溶解性测定： 仪器：Shimadzu LC20AD泵(2x)，DGU-2A3脱气器，SIL-HTA自动进样器，SPD-2A UV-Vis检测器，Waters Symmetry C18 5μm(4.6 x 250 mm)柱(serial#02143702313617)。方法：恒定的（isocratic）的80:20乙腈-水，1.0 mL/min，注射体积=5 μL，监测：λ=250 nm。

结果： 封装的MDM具有6.699分钟的保留时间，峰面积1,432,521.5±4.4%，经过96小时，说明该溶液是均匀溶液。因此，认为该化合物在处于均衡状态的溶液中是可溶的。

b. 封装方法和在PBS中的平衡溶解度试验

用磷酸盐缓冲液盐水(PBS，Ampresco，20x浓缩，pH7.5；500 μL PBS浓缩物加入到9500 μL水中)如上进行该方法。向6.0 mg(1.0当量)MDM中加入180.0 mg(4.0当量)CDX，而后加入5.8 mL水。将该悬浮液搅拌12小时，得到澄清溶液，通过0.22微米尼龙滤料(Restek catalog #26148、lot#19783，25 mm)过滤。用HPLC分析该溶液的均匀性。

溶解性测定：与上面描述的方法相同。

结果： 封装的MDM具有6.678分钟的保留时间，峰面积1,551,513.8±0.9%，经过48小时，说明该溶液是均匀溶液。因此，认为该化合物在处于均衡状态的溶液中是可溶的。

c. 封装方法和在含有低浓度环糊精的PBS中的平衡溶解度试验

按照上面方式进行该方法。向2.4 mg(1.0当量)MDM中加入0.035g(2.0当量)CDX，而后加入2.4 mL PBS溶液。将该悬浮液搅拌12小时，得到澄清溶液，通过0.22微米尼龙滤料(Restek catalog #26148、lot#19783，25 mm)过滤。用HPLC分析该溶液的均匀性，5.04 mM。

溶解性测定： 与上面描述的方法相同。

结果： 该制剂的保留时间为6.745分钟，峰面积为949,269。计算该溶液，得到5.04 mM的浓度。标准曲线给出了2.95 mM的浓度，说明该平衡溶液在1:2的MDM:CDX比例下在均相溶液中包含59%的MDM。因此，含有2当量CDX的该化合物在PBS溶液中的溶解度估计是0.59 mg/mL。

由此，在一个实施方案中，基于CDX和MDM之间的比例，在大约2 CDX:1 MDM和4 CDX:1 MDM之间。在水中，两个比例导致均匀的CDX封装的MDM(CDX-MDM)。进行体外氨肽酶活性试验，证明该组合物保持了AP活性(图7)。

实施例3

为了证明LTA4H AP活性增加可以有效治疗发现由LTA4H活性失调所引起的其它疾病，在临床前鼠疾病模型(不同于肺气肿)中检验CDX-MDM的治疗益处。为了该目的，选择LPS诱导的急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤的临床前模型，基于LTA4H在这些疾病中起到的重要生物作用，检验CDX-MDM(Hicks等人2010; Loick等人1994; Sun等人1990; Sprague等人1990; Goldman等人1986)。

为了诱导急性呼吸困难/急性肺损伤，使小鼠鼻内接触LPS，从而进行研究。研究0 μg/小鼠至10 μg/小鼠(每个小鼠0、1、2.5、5或10 μg/50μL体积)的LPS剂量，选择5 μg/小鼠的LPS剂量。鼻内接触LPS后，小鼠肺形成显著的白细胞渗透，主要由嗜中性白细胞和单核白细胞组成。以前的报道已经表明，通过LTB4在BALF中的水平来测定，LTA4H酶催活性实质性地向上调节。

通过鼻内接触LPS诱导急性肺损伤之后，通过鼻内途径，将CDX-MDM滴注到小鼠肺中。在磷酸盐缓冲的水(PBS)中，将2份CDX与1份MDM混合，制备CDX-MDM。使一组动物(n=5-8)鼻内接触LPS后，每天用CDX-载体(在PBS中)治疗，使第二组鼻内接触LPS后，每天用鼻内CDX-MDM治疗。按照整个肺BALF中的全部白细胞、单核白细胞和嗜中性白细胞计数来评价，并进行组织学评价，CXD-MDM治疗的小鼠经历的炎症显著地更少(图8和10)。开始治疗之后5天，CDX-MDM的有益效果是最突出的(图8和10)。与CDX-载体治疗的小鼠肺相比较，在CDX-MDM治疗的小鼠肺中，还观察到肺水肿显著地更少(图9)。这表明，CDX-MDM治疗通过减轻炎性细胞的渗透和肺水肿，能够减轻由鼻内LPS所造成的急性肺损伤的严重程度。

基于上面描述的发现，二芳基甲烷和相关的类似物可以生物利用性地上调LTA4H AP活性。因此，具有常规骨架芳基-CH2-芳基'的化合物可以是LTA4H氨肽酶的生物可利用的促进剂（augmentors）。例如，芳基可以(但不一定)等于芳基'，并且芳基可以指的是任何单、二或三芳香环系统、取代的芳香环或稠合的芳香环系统，或是芳香基的生物电子等排体。分子的代表性的例子如下所示：

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参考文献

Asakura等人J Allergy Clin Immunol, 2004. 114(2): p. 310-5.

Avis等人Faseb J, 2001. 15(11): p. 2007-9.

Bouchelouche等人Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995. 7(4): p. 349-56.

Braber, S.,等人Lung Cellular and Molecular Physiology, 2011. 300(2): p. L255-65.

Callow, K.A.,等人Clinical allergy, 1988. 18(2): p. 119-29.

Capra等人Curr Med Chem, 2006. 13(26): p. 3213-26.

Carpagnano等人Am J Respir Crit Care Med, 2003. 167(8): p. 1109-12.

Chibana等人J Immunol, 2003. .170(8): p. 4290-5.

Cromwell等人Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res, 1982. 9: p. 251-7.

Del Prete等人Blood, 2007. 109(2): p. 626-31.

Diaz-Gonzalez, F.,等人Ann Rheum Dis, 2007. 66(5): p. 628-32.

Ellis等人Am J Respir Crit Care Med, 1994. 149(1): p. 118-22.

Espinosa等人J Allergy Clin Immunol, 2003. 111(5): p. 1032-40.

Francis, M.F.,等人Pharmaceutical research, 2005b. 22(2): p. 209-19.

Francis, M.F., M. Cristea,和F.M. Winnik, Biomacromolecules, 2005a. 6(5): p. 2462-7.

Fretland等人Inflammation, 1995. 19(2): p. 193-205.

Fretland等人Inflammation, 1989. 13(5): p. 601-5.

Gaggar, A.,等人The open respiratory medicine journal, 2010. 4: p. 32-8.

Gaudreault等人Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2005. 75(1-4): p. 25-34.

Goldman, D.W.,等人J Immunol, 1986. 137(6): p. 1971-6.

Hardison, M.T.,等人J Immunol, 2009. 182(7): p. 4423-31.

Hawkey, C.J.,等人 Gastroenterology, 1997. 112(3): p. 718-24.

Hicks, A.,等人Prostaglandins & other lipid mediators, 2010. .92(1-4): p. 33-43.

Hubbard等人J Clin Invest, 1991. 88(3): p. 891-7.

Hullot等人Arzneimittelforschung, 1997. 47(1): p. 51-8.

Jackson等人J Pharmacol Exp Ther, 1999. .288(1): p. 286-94.

Jackson, P.L.,等人European journal of pharmacology, 2011.

Jiang等人Bioorg Med Chem Lett, 2008. 18(24): p. 6549-52.

Kostikas, K.,等人Chest, 2005. 127(5): p. 1553-9.

Lawrence等人Clin Exp Immunol, 1992. .89(2): p. 321-4.

Lawrence等人Lancet, 1993. 342(8869): p. 465-9.

Lawrence等人Clin Exp Immunol, 1994. 98(1): p. 12-6.

Linsel-Nitschke等人Clin Sci(Lond), 2008. 115(10): p. 309-15.

Lobos等人Dig Dis Sci, 1987. 32(12): p. 1380-8.

Loick, H.M.和J.L. Theissen, Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie: AINS, 1994. 29(1): p. 3-9.

Maycock等人J Biol Chem, 1982. .257(23): p. 13911-4.

Mehta等人Circulation, 1989. 79(3): p. 549-56.

Mehta, J.L.,等人Prostaglandins Leukot Med, 1987. 29(2-3): p. 259-67.

Merkus, F.W.,等人Adv Drug Deliv Rev, 1999. 36(1): p. 41-57.

Nielsen等人Scand J Clin Lab Invest, 1987. 47(6): p. 605-11.

O'Driscoll等人Clin Exp Immunol, 1984. 55(2): p. 397-404.

Peters-Golden等人Am J Respir Crit Care Med, 2002. 165(2): p. 229-35.

Pettersson等人J Leukoc Biol, 2005. 77(6): p. 1018-25.

Profita等人Am J Physiol Cell Physiol, 2000. 279(4): p. C1249-58.

Profita等人Allergy, 2005. 60(11): p. 1361-9.

Radeau等人Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1990.41(2): p.131-8.

Roberts, W.G.,等人Gastroenterology, 1997. 112(3): p. 725-32.

Sayers等人Clin Exp Allergy, 2003. 33(8): p. 1103-10.

Schmitt-Grohe, S.和S. Zielen, Paediatric drugs, 2005. 7(6): p. 353-63.

Scott等人Clin Diagn Lab Immunol, 2004. 11(5): p. 936-41.

Senoh等人Cardiovasc Res, 1993. 27(12): p. 2194-9.

Shim等人J Immunol, 2006. 177(3): p. 1918-24.

Shim, Y.M.,等人American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology, 2010. 299(6): p. L749-59.

Showell等人J Pharmacol Exp Ther, 1995. 273(1): p. 176-84.

Snelgrove, R.J.,等人Science, 2010. 330(6000): p. 90-4.

Sperling等人Arthritis Rheum, 1992. 35(4): p. 376-84.

Sprague, R.S.,等人Prostaglandins, 1990. 39(4): p. 439-50.

Sprague, R.S.,等人Critical care clinics, 1989. 5(2): p. 315-29.

Stenson等人J Biol Chem, 1984. 259(19): p. 11784-9.

Sun, R.Z.,等人Chin Med J(Engl), 1990. 103(7): p. 595-8.

Tanno等人Am J Chin Med, 1988. 16(3-4): p. 145-54.

Tarlowe等人J Immunol, 2003. 171(4): p. 2066-73.

Topol等人Hum Mol Genet, 2006. 15 Spec No 2: p. R117-23.

Turner等人J Clin Invest, 1996. 97(2): p. 381-7.

Vargaftig等人Am J Respir Cell Mol Biol, 2003. 28(4): p. 410-9.

Wardlaw等人J Allergy Clin Immunol, 1989. 84(1): p. 19-26.

Widegren, H.,等人Respiratory medicine, 2011. 105(7): p. 997-1006.

Wilborn等人J Clin Invest, 1996. 97(8): p. 1827-36.

Xu, X.,等人PLoS One, 2011. 6(1): p. e15781.

Zheng, T.,等人J Clin Invest, 2000. 106(9): p. 1081-93.

Zhu等人J Immunol, 2002. 168(6): p. 2953-62.

Zhu等人J Clin Invest, 1999. 103(6): p. 779-88.

Zhu, Z.,等人J Immunol, 2002. 168(6): p. 2953-62.

Zhu, Z.,等人J Clin Invest, 1999. 103(6): p. 779-88。

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