专利名称：用于预防、稳定和/或抑制病理性新生血管形成相关病症的可注射用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及尤其是眼科领域的病理性新生血管形成相关病症的治疗。具体而言，本发明涉及包含能够抑制胰岛素受体底物I (IRS-1)表达的反义寡核苷酸GS-101的可注射用药物组合物，以预防和/或治疗眼的病理性新生血管形成相关病症。
背景技术：
血管生成是新血管通过其形成的基本过程。该过程在多种正常生理现象例如生殖、发育、甚至伤口愈合中是必不可少的。内皮细胞的新生血管形成包括内皮细胞的迁移、生长和分化。这些生物现象的调节与胰岛素受体底物I(IRS-1)相关，胰岛素受体底物I是细胞质停靠蛋白，其发挥活化的细胞表面受体(包括胰岛素、胰岛素样生长因子I (IGF-1)、催乳素、生长激素(GH)、血管内皮生长因子(VEGF)受体，整合素受体家族成员)的下游的必需信号传导中间体的作用，并选择细胞因子受体。尽管新生血管形成可能是正常的生理过程，但是病理性新生血管形成在许多疾病中尤其是在眼科中是关键的情况。在眼科中，眼后段的病变特别是视网膜病变是现代社会更多致残病变中的一些。这些病变中的许多以视网膜、虹膜和脉络膜异常新生血管形成，随之形成功能失调的新生血管(其可能导致渗漏或出血或可能与导致视力下降的视网膜水肿、视网膜/玻璃体出血或视网膜脱离有关)为特征(Survey of Ophthalmology, Jan.2007, Vol.52, SI, S3-S19)。眼部病理性新生血管还已知为人类失明的主要原因之一，并在不同的眼部疾病中发现(Bradley等,2007, AngiogenesislO:141-8;Chen和 Smith, 2007, AngiogenesislO:133-40;Friedlander 等,2007, AngiogenesislO:89-101)。目前正在实施用于治疗眼后段疾病如葡萄膜炎、黄斑变性、黄斑水肿等的疗法中，玻璃体内注射皮质类固醇是之一。然而，皮质类固醇具有众所周知的缺点，仍然需要新的用于治疗与病理性新生血管形成相关的眼睛内部紊乱、病症或疾病的疗法。本发明带来解决方案:现在发现称为GS-101的特异性寡核苷酸，已知在局部给药中其抑制 IRS-1 基因表达的能力(例如 EP1409672，Bock 等，Ophthalmologe, 2007, 104:336-44;Al-Mahmood 等，The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2
009,329:496-504; Cursiefen 等,Ophthalmology, 2009, 116 (9): 1630-7),当眼内给药用于治疗与病理性新生血管形成相关的眼睛内部的病变时是特别使人感兴趣的。这是令人惊奇的，因为体外GS-101对内皮细胞的效果在24小时温育后是最大的且是暂时的。根据这些结果，当在眼后段内给药时GS-101，没有预期长期效果。 眼内途径带来了使给予患者治疗有效但低量的活性成分成为可能的进一步优点。其还有控制精确的给药量以及避免任何患者引起的对治疗不遵从的进一步优点。
发明内容
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有以下序列SEQ ID NO:1的反义寡核苷酸， 5 ’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，或具有包含9至30个核苷酸的任何功能保守序列的反义寡核苷酸，所述功能保守序列与 SEQ ID NO:1 相比具有 75%、80%、85%、90%、95%或大于 95%、96%、97%、98%、99% 的同一性且保留如SEQ ID NO:1的抑制IRS-1基因表达能力，并且所述组合物通过在眼后段内给药来施用给需要其的个体。在本发明的一个实施方案中，SEQ ID NO:1的功能保守序列是5’ -TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:2)。在本发明的一个 实施方案中，SEQ ID NO:1的功能保守序列选自以下组成的组:5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC-3’ (SEQ ID NO:3)5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG-3’ (SEQ ID NO:4)5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT-3’ (SEQ ID NO:5)5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC-3’ (SEQ ID NO:6)5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATG-3’ (SEQ ID NO:7)5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCAT-3’ (SEQ ID NO:8)5’-CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:9)5，-TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 10)5，-CCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 11)5，-CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 12)5，-GGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 13)5，-GAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 14)5，-AGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 15)5，-GGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 16)5，-GCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 17)5，-CTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 18)5，-TCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 19)5，-CGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO:20)。在本发明的一个实施方案中，包含在本发明的药物组合物中的寡核苷酸的浓度为约 0.01mg/ml 至约 100mg/ml。在本发明的一个实施方案中，每次给药注射的组合物体积范围为I至500 μ I。在本发明的一个实施方案中，眼后段内给药是玻璃体内注射。在本发明的一个实施方案中，如上文所述的组合物注射至多每周一次，优选每两周一次，更优选每三周一次，甚至更优选一个月一次，还甚至更优选每两个月一次。在本发明的一个实施方案中，所述组合物以单位剂量的形式包装，优选所述单位剂量是一次性注射器。有利地，所述组合物是无菌的。
根据本发明的实施方案，病理性新生血管形成相关的病症可以是葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜变性、AMD、视网膜脱离、视网膜新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病视网膜病变、后段创伤、视网膜血管病变、眼内炎、黄斑水肿、视网膜炎症性病变、影响视网膜的全身性病变。
具体实施例方式因此，本发明涉及用于治疗眼睛内部的与病理性新生血管形成相关的眼部疾病的或用于在所述治疗中使用的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的GS-101且所述组合物通过眼内途径给予需要其的个体。在本发明的一个实施方案中，所述眼内途径指眼睛内部给药，优选眼后段内给药，更优选玻璃体内给药。优选地，所述给药是注射。在一个实施方案中，由本发明的组合物治疗的眼部疾病是与病理性视网膜血管形成相关的视网膜疾病。根据本发明，所述组合物配制成适合于眼内注射的形式。根据第一个实施方案，所述组合物是水溶液。水溶液的实例包括但不限于GS-101在NaCl中的溶液，优选在0.9%NaCl中。根据第二个实施方案，所述组合物在植入物内。根据第三个实施方案，所述组合物与持续递送系统、组合物或装置联合。根据第四个实施方案，所述组合物可包含GSlOl和聚合剂。根据本发明，GS-101是具有以下序列SEQ ID NO:1的反义寡核苷酸，5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，或具有包含9至30个核苷酸的任何功能保守序列的反义寡核苷酸，所述功能保守序列与 SEQ ID NO:1 相比具有 75%、80%、85%、90%、95%或大于 95%、96%、97%、98%、99% 的同一性且保留如SEQ ID NO:1的抑制病理性新生血管形成能力。术语“同一性” 或“相同的”，当用于两个或多个核苷酸序列的序列之间的关系时，指核苷酸序列之间的序列关联的程度，由两个或更多个碱基串之间的匹配数所确定。“同一性”测量两个或多个序列的较小者之间的相同匹配的百分比，由特定的数学模型或计算机程序(即“算法”)处理空位比对(如果有的话)。相关核苷酸序列的同一性可以容易地通过已知的方法计算。这些方法包括但不限于Computational Molecular Biology, Lesk, A.M.编著,Oxford University Press,纽约,1988;Biocomputing:1nformatics andGenome Projects, Smith, D.ff.编著，Academic Press,纽约，1993; Computer Analysisof Sequence Data,第 I 部分，Griffin, A.M.和 Griffin, H.G.编著,Humana Press,新泽西，1994;Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., AcademicPress, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M.和 Devereux, J.编著，M.StocktonPress,纽约，1991;以及 Carillo 等，SIAM J.Applied Math.48, 1073(1988)。用于确定同一性的优选方法设计为给出测试序列之间的最大匹配。在公众可获得的计算机程序中描述确定同一性的方法。用于确定两个序列之间同一性的优选计算机程序方法包括GCG程序包，包括 GAP ((Devereux 等，Nucl.Acid.Res.\2, 387 (1984) ; Genetics Computer Group,威斯康星大学，麦迪逊，威斯康星州)、BLASTP、BLASTN和FASTA (Altschul等，J.Mo1.Biol.215，403-410 (1990))。BLASTX程序从国家生物技术信息中心(NCBI)以及其他来源(BLAST Manual, Altschul 等，NCB/NLM/NIH Bethesda, Md.20894; Altschul 等，同前)可公众获得。众所周知的Smith Waterman算法也可用来确定同一'丨生。SEQ ID NO:1 的功能保守序列的实例是SEQ ID NO: 2 (5，-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’)。SEQ ID NO:1的功能保守序列的其它实例是以下序列:5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC-3’ (SEQ ID NO:3)5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG-3，(SEQ ID NO:4)5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT-3’ (SEQ ID NO:5)5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC-3’ (SEQ ID NO:6)5，-TCTCCGGAGGGCTCGCCATG-3’ (SEQ ID NO:7)5，-TCTCCGGAGG GCTCGCCAT-3，(SEQ ID NO:8)5’-CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:9)5，-TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 10)5，-CCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 11)5，-CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 12)5，-GGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 13)5，-GAGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 14)5，-AGGGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 15)5，-GGCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 16)5，-GCTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 17)5，-CTCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 18)5，-TCGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO: 19)5，-CGCCATGCTGCT-3，(SEQ ID NO:20)根据一个实施方案，所述包含9至30个核苷酸的功能保守序列可以是在C-末端和N-末端中的其他核酸之间包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO: 2的序列。所述功能保守序列还可以是SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的9至12个连续核苷酸片段。所述药物组合物可以包含如上所述的GS-101或如上所述的其功能保守序列与用于眼内途径的任何药学上可接受的赋形剂联合。在本发明的一个实施方案中，所述眼内途径是眼睛内部内给药，优选眼后段内给药，更优选玻璃体内给药。优选地，所述给药是玻璃体内注射。本发明还涉及用于治疗有需要的个体中眼睛内部的病理性新生血管形成相关病症的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的、包含如上所述的GS-101或如上所述的其功能保守序列的、与药学上可接受的赋形剂联合的组合物，所述组合物通过眼内途径施用。在本发明的一个实施方案中，所述眼内途径是眼睛内部内给药，优选眼后段内给药，更优选玻璃体内给药。优选地，所述给药是玻璃体内注射。在一个实施方案中，所述眼睛内部的病理性新生血管形成相关病症选自葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜变性、AMD、视网膜脱离、视网膜新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病视网膜病变、后段创伤、视网膜血管病变、眼内炎、黄斑水肿、视网膜炎症性病变和影响视网膜的全身性病变。根据一个实施方案，如上所述的GS-101或其功能保守序列以约0.01mg/ml至约100mg/ml,优选0.lmg/ml至80mg/ml,更优选6至60mg/ml,甚至更优选约8至约12mg/ml的浓度存在于本发明的组合物中。根据一个实施方案，每次给药所述注射的组合物的体积范围在I至500 μ 1，优选在约5至400 μ 1，更优选在5至300 μ I。根据一个实施方案，所述注射的组合物的体积为约 50 μ I。根据一个实施方案，每次给药注射的GS-101的量范围在10至5000 μ g，优选在约50至4000 μ g，更优选在50至3000 μ g。根据一个实施方案，注射的GS-101的量为约500 μ g0在一个实施方案中，所述药物组合物是这样的，使得所述眼内给药是玻璃体内给药。根据一个实施方案，所述组合物注射至多每三周一次，优选至多每四周一次，甚至更优选每八周一次。如实施例中所证明的，本发明的组合物以至多每三周注射一次获得最佳的治疗。该结果是令人惊奇的，因为当内皮细胞体外用GS-101温育时，效果在温育后24小时是最大的且仅是暂时的。根据一个实施方案，所述患者在二至五个月，优选三个月期间每三周注射一次，优选每四周注射一次治疗。根据一个实施方案，治疗期间是三至六个月。如果在患者中观察到视敏度损失，则可以重新进行所述治疗。在本发明的一个实施方案中，如上所述的药物组合物以单位剂量的形式包装。在另一个实施方案中，所述单位剂量是一次性注射器。优选地，所述单位剂量是无菌的。定义根据本发明，下列术语具有以下含义:“约”指所限定的数值、参数或特征加上或减去10%。“眼睛内部”指位于眼球内的任何部位，包括眼睛的前和后段，其通常包括但并不限于眼球内存在的任何功能性(例如视觉)或结构性组织，或者部分或完全地衬于眼球内部的组织或细胞层。部位的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、黄斑和视网膜以及使后眼部区域或位点血管形成或受神经支配的血管和神经。根据优选的实施方案，眼睛内部指眼后段，包括后房、玻璃体腔、脉络膜、黄斑和视网膜以及使后眼部区域或位点血管形成或受神经支配的血管和神经。优选地，表述“眼睛内部的疾病”指视网膜和/或脉络膜和/或黄斑和/或后房的疾病。“与病理性新生血管形成相关的病症”或“病理性新生血管形成相关病症”是其中存在不期望的新生血管形成的疾病，包括以下疾病:葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜变性、AMD、视网膜脱离、视网膜新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病视网膜病变、后段创伤、视网膜血管病变、眼内炎、黄斑水肿、视网膜炎症性病变、影响视网膜的全身性病变，可能与用于治疗该相同病变的其他疗法组合。特别地，本发明的目的是解决血液和淋巴新生血管形成。“治疗疾病”指防止(即阻止 发生)、降低或减轻与器官、组织或细胞功能缺陷或丧失相关的疾病、紊乱或病症中的至少一种不良效应或症状。
“治疗有效量”指旨在以下而对目标不引起显著的负性或不良作用的药剂的水平或量:(1)延迟或预防与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症的发生；(2)减慢或停止与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症的一个或多个症状的发展、加重或恶化；(3)使得与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症的症状改善；(4)降低与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症的严重程度或发生率；(5)治愈与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症。治疗有效量可以在与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症发生之前施用用于预防或防止作用。可替代地或额外地，所述治疗有效量可以在与病理性新生血管形成相关的疾病、紊乱或病症发生之后施用用于治疗作用。在一个实施方案中，所述目标是眼睛内部，在该实施方案中，GS-101的治疗有效量是有效减轻眼睛内部的病理性新生血管形成相关病症的至少一种症状的量。“眼内”指眼内给药途径。在一个实施方案中，眼内给药途径是眼睛内部内的给药，优选眼后段内，更优选玻璃体内。优选眼内途径是玻璃体内注射。根据本发明，眼内途径是特别令人感兴趣的，因为其使得使用相当低和治疗准确剂量的活性成分(即GS-101或其功能保守序列)并获得最佳的治疗。事实上，如实施例所证明，本发明的组合物以最多每三周注射一次获得最佳治疗。该结果是令人惊奇的，因为当细胞用GS-101温育时，效果在温育24小时后是最大的且仅是暂时的。“个体”指哺乳动物，优选人，但也可以指动物，例如宠物。
图1是显示OIR之后GS-101或其载体(NaCl)的两个眼内注射对视网膜新生血管形成的影响的直方图。结果是均值土SEM。与载体相比P〈0.01 ；$:与错义(Scramble)相比P〈0.05。(错义是与GS-101具有相同碱基但不具有相同序列的寡核苷酸，从其设计术语“错义”)。图2是显示激光治疗后第22/23日玻璃体内注射GS-101对病变晚期荧光信号强度的影响的直方图。竖线指 示SEM。图3是显示用单剂量GS-101 (10 μ M)或错义寡核苷酸(10 μ Μ)在IRS-1随时间表达上对人内皮细胞的治疗效果的直方图。IRS-1蛋白通过ELISA进行定量。结果以对照(用载体温育的细胞)的％表示，其代表三次实验的平均值。竖线指示SEM。ns=未显示。实施例实施例1实验方法程序和实验方案由我们的机构审查委员会批准，并根据我们的机构指导方针以及法国和加拿大的实验室动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)进行。动物保持在标准条件下，可自由接近食物和水(24°C ; 12:12小时光照/黑暗周期)。大鼠中氧诱导的视网膜病变如之前所述，使用氧诱导的视网膜病变(OIR)大鼠模型(Dorfman A, Dembinska0，Chemtob S，Lachapelle P.Early manifestations of postnatal hyperoxia on theretinal structure and function of the neonatal rat.1nvest Ophthalmol VisSci2008; 49:458-466)。将新生 SD 大鼠幼嵐(Charles River Laboratories, St-Constant,魁北克，加拿大)出生后立即暴露于80%氧气(医用级100%02和用氧仪表测量的室内空气的混合物；MaxO2Ceramatec, 0M25-ME型号，Medicana Inc.,蒙特利尔,魁北克,加拿大)。简而言之，从出生到出生后第14日每日持续22.5小时暴露于高氧(80%02)，用常氧条件下(21%02) 30分钟持续时间的三次间隔中断。高氧暴露后，将动物在P14下分配至以下实验，并将动物在P14和P16下通过在一只眼内玻璃体内注射仅I μ I载体(无菌NaCl0.9%) (η=8)或含有错义GS-101寡核苷酸(2mg/ml,递送2 μ g, n=4)或浓度为0.5mg/ml (递送0.5 μ g,n=7)、l(递送lμg，n=8)和2(递送2μg，n=8)的GS-101(SEQ ID N0:2)的载体进行治疗。在注射前，将大鼠用氟烷( 2.5%)麻醉，用连接于约60规格的玻璃毛细管的10μ IHamilton注射器注射。在治疗期间，将大鼠保持在周期光照环境(801ux; 12小时黑暗/12小时光照)下。最后，将幼崽的母亲每24小时在常氧和高氧条件下交替，使得可能避免已知在成年大鼠在高氧环境下引起的肺部并发症。然后将所有动物在P18下安乐处死:摘除眼睛，切开前段，眼杯(eyecup)在4%福尔马林中固定过夜。上面详述的剂量基于估计的眼睛体积(出生后第三周 25 μ I vs.成人 50 μ L)。新生大鼠中发育的视网膜血管形成在氟烷麻醉下，在Pl和Ρ3下将I μ I仅载体(无菌NaCl0.9%) (η=6)或含有浓度为0.5mg/ml的GS-101载体(递送0.5 μ g，n=8)注射入一只眼睛中。大鼠幼崽眼睛体积是成人的约0.3%。 视网膜铺片(flatmount)随后分离视网膜，并制备铺片用于腺苷二磷酸酶(ADPase)染色。固定标本并拍照(40x, Axiophot 显微镜，Carl Zeiss Meditec, GmbH, Oberkochen,德国)。对于发育方案，已经使用 ImagePro Plus4.5 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD)评价视网膜血管形成面积和强度。对于OIR方案，使用评价以下标准的视网膜评分系统评估视网膜病变的严重程度:血管生长、血管丛、额外的视网膜新生血管形成、中央血管收缩、视网膜出血和血管迂曲。此外，已经在视网膜铺片上评价了血管丛本身。统计分析通过ANOVA使用 Dunnett posttest (GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA)进行统计分析。P <0.05认为是显著的。为确定在后房中抑制OIR大鼠视网膜新生血管形成所需要的GS-101的有效浓度，将GS-101注射入眼睛中。如图1所示，0.5yg剂量降低病理性新生血管形成。考虑眼睛的体积(25 μ I)，这表明需要20 μ g/ml的浓度降低OIR大鼠模型中的视网膜新生血管形成。结果表I眼内注射GS-101对新生大鼠发育期间视网膜中正常血管形成及其强度的影响。
权利要求
1.用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有以下序列SEQ ID NO:1的反义寡核苷酸，5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ 或具有包含9至30个核苷酸的任何功能保守序列的反义寡核苷酸，所述功能保守序列与 SEQ ID NO:1 相比具有 75%、80%、85%、90%、95% 或大于 95%、96%、97%、98%、99% 的同一性且保留如SEQ ID NO:1的抑制IRS-1基因表达能力，以及所述组合物通过在眼后段内施用被施用给需要其的个体。
2.根据权利要求1的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述SEQ ID NO:1的功能保守序列是5’-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:2)。
3.根据权利要求1的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述SEQ ID NO:1的功能保守序列选自以下组成的组:5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC-3’ (SEQ ID NO:3) 5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG-3’ (SEQ ID NO:4)5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT-3’ (SEQ ID NO:5)5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC-3’ (SEQ ID NO:6)5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCATG-3’ (SEQ ID NO:7)5’ -TCTCCGGAGGGCTCGCCAT-3’ (SEQ ID NO:8)5’ -CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:9)5’ -TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:10)5’ -CCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:11)5’ -CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:12)5， -GGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:13)5， -GAGGGCTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:14)5’ -AGGGCTCGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:15)5， -GGCTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:16)5， -GCTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:17)5， -CTCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:18)5， -TCGCCATGCTGCT-3， (SEQ ID NO:19)5’ -CGCCATGCTGCT-3’ (SEQ ID NO:20)。
4.根据权利要求1至3任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述寡核苷酸的浓度为约0.01mg/ml至约IOOmg/ml ο
5.根据权利要求1至4任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中每次施用所注射的组合物的体积的范围为I至500 μ I。
6.根据权利要求1至5任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述在眼后段内施用是玻璃体内注射。
7.根据权利要求1至6任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述组合物注射至多每周一次，优选每两周一次，更优选每三周一次，甚至更优选一个月一次，还更优选每两个月一次。
8.根据权利要求1至7任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述组合物以单位剂量的形式包装。
9.根据权利要求1至8任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述组合物是无菌的。
10.根据权利要求8或权利要求9的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述单位剂量是一次性注射器。
11.根据权利要求1至10任一项的用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，其中所述病理性新生血管形成相关病症可以是葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜变性、AMD、视网膜脱离、视网膜新生血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病视网膜病变、后段创伤、视网膜血管病变、眼内炎、黄斑水肿、视网膜炎症性病变、影响视网膜的全身性病变。
全文摘要
本发明涉及用于治疗和/或预防眼睛内部的至少一种病理性新生血管形成相关病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有以下序列SEQ ID NO:1的反义寡核苷酸，5’-TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3’或具有包含9至30个核苷酸的任何功能保守序列的反义寡核苷酸，所述功能保守序列与SEQ ID NO:1相比具有75%、80%、85%、90%、95%或大于95%、96%、97%、98%、99%的同一性且保留如SEQ ID NO:1的抑制IRS-1基因表达能力，和通过在眼后段内给药将所述组合物给予需要其的个体；本发明还涉及用于治疗需要其的个体中眼睛内部的病理性新生血管形成相关病症的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的所述药物组合物。
文档编号A61P9/00GK103180444SQ201180048959
公开日2013年6月26日 申请日期2011年8月10日 优先权日2010年8月10日
发明者S·阿尔-玛穆德, S·科兰, J-P·柯都佐尔盖兹, E·维奥德 申请人:基因信号国际公司