专利名称：采用在不同注射时间间隔给予的胰岛素注射剂治疗糖尿病的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的胰岛素给药方案，其尤其用于治疗糖尿病和高血糖症，尤其是胰岛素依赖性糖尿病。在新的剂量方案中，胰岛素给药和胰岛素涉及采用具有延长的作用特性(profile)的类似物。
背景技术：
糖尿病往往需要胰岛素治疗，以建立适当的代谢控制(主要包括血糖控制，还有源自胰岛素治疗的其它代谢参数益处)。如在可用的治疗准则中描述的，确立的胰岛素治疗的实践往往是要每日一次或多次地给予胰岛素制品，任选与其它治疗方式联合。静脉和皮下胰岛素输注也用于临床实践。一个广泛采用的胰岛素治疗选择是给予长效胰岛素制品，也称为基础胰岛素(basal insulin)，以完全或部分地满足患者的胰岛素需要。往往每日同一时间，每日一次或多次地给予长效胰岛素，并将其用于I型糖尿病和2型糖尿病以及其它形式的需要胰岛素的疾病状态(任何原因引起的高血糖症)。目前，糖尿病，I型糖尿病和2型糖尿病二者的治疗依靠增加所谓的强化胰岛素疗法的程度。按照该方案，每日多次注射胰岛素，包括指定在每日相同时间，每日注射一或两次长效胰岛素，以通过大剂量推注快速起效胰岛素满足涉及进餐的胰岛素需要，满足补充的基础胰岛素需要。管理糖尿病和高血糖症的现行实践展示于下，例如:
-1DF临床指导特别工作组.2型糖尿病的全球性指导.布鲁塞尔:国际糖尿病联盟，2005, http://www.1df.0rg/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf, -1DF临床指导特别工作组.餐后葡萄糖管理指引.布鲁塞尔:国际糖尿病联盟，2007, http://www.1df.0rg/webdata/docs/Guideline PMG final, pdf,
-D.M.Nathan, J.B.Buse, Μ.B.Davidson, E.Ferrannini, R.R.Holman,R.Sherwin和B.Zinman.2型糖尿病中的高血糖管理:治疗的开始和调整的一致性算法:关于噻唑烧二酮类的更新:美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究会的一致声明.Diabetescare 31 (I):173-175, 2008.涉及基础胰岛素类似物及其特性和当前临床应用的综述尤其可参见:
-T.Heise和T.R.Pieber.趋向于无尖峰、可再生和长效的胰岛素。基于正糖钳夹研究(isoglycaemic clamp studies)的基础膜岛素类似物评价.Diabetes Obes Metab 9:648-659,2007，和
-A.H.Barnett.基础胰岛素综述.DiabetMed 20 (11):873-885, 2003.附图描述
图1表示自给予试验药物后的葡萄糖输注速度对时间的曲线图。图2表示自给予试验药物后血糖水平对时间的曲线图。发明描述
本发明基于惊人地发现:可通过在不同长度的时间间隔给予胰岛素，治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病，例如糖尿病或高血糖症。例如，已经证实，给药的时间间隔从小到8小时和最高到40小时，采用以24小时的时间间隔定期给予的剂量提供满意的糖尿病治疗方案。多种优点直接从这样的弹性治疗方案中得出:
通过弹性给药的可能性改善对于患者的便利性。例如患者可改变给药以适应其生活方式而不是依赖固定的时间点的剂量，在不依从或分心的情况下是有利的，其中用药早于或晚于预定的注射时间；如果患者，例如，正在旅行、是儿童或青少年、正在做运动，或者是轮班的工人；或者出于其它任何原因具有不规则的生活方式或者对于日常工作方面出现不规律或不规律是不可避免的患者。弹性给药是有利的另一个实例是如果患者住在护理院，或者如果患者以别的方式依赖辅助给予胰岛素。增加的便利潜在地改善患者的依从性，最终改善患者的长期效果。在一个实施方案中，本发明方法使弹性的给药间隔，S卩，不同长度的给药间隔的采用成为可能，而不影响血糖控制或安全性。可如实施例2、3或实施例4中表示的确定血糖控制的指征，例如血糖或HbAlc水平。可如实施例2、3或实施例4中表示的确定安全性指征。在一个实施方案中，本发明因此涉及治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的天然存在的胰岛素的胰岛素衍生物或胰岛素类似物的胰岛素衍生物，其中所述胰岛素呈现延长作用的特性和其中所述剂量以不同的长度的时间间隔给予。本发明还涉及这类胰岛素衍生物在本文讨论的治疗方法中的用途，并且本发明还涉及这类胰岛素衍生物在制备治疗本文讨论的疾病和病症的药用组合物方面的用途。作为本方法的主要目标的疾病和病症为糖尿病(I型或2型)或以高血糖为特征的其它病症，而且通常其中胰岛素的代谢作用具有临床关联性的代谢疾病和病症也是感兴趣的，例如前驱糖尿 病、葡萄糖耐量受损、代谢综合征、肥胖症、恶病质、体内细胞减少/死亡、食欲亢进和炎症。已知或认为患有疾病/病症的患者的所有这些类型的病症可得益于稳定的代谢状态。因此，可通过实施当前的学说修饰其中包含给予胰岛素的任何治疗方案，意谓这类治疗将包括给予延长的作用特性的胰岛素、胰岛素类似物或根据本文提供的学说的这些中的任一种的衍生物。本发明的治疗方案
最好在患者方便的时候采用本发明。因此，将研究呈现充分长的作用特性的每一胰岛素制品的给药间隔，以考虑目前公开的剂量方案。因此，最终使用方式取决于制品的性能和患者的性情和偏好。这是因为以下事实:任何胰岛素的作用取决于个体患者的胰岛素需要和对胰岛素药效作用的敏感性，最后还有对在给定情形下的患者的偏好的敏感性。就长时间段(数年)和日复一日而言，这些条件可随时间的过去而改变。从药理学观点看，可将最佳给药时间间隔定义为使具体胰岛素制品的血药浓度水平变化最小从而使最佳一致性有效。这样的途径总是指向在各剂量之间采用固定的时间间隔。本发明的理论基础为，对于本发明涵盖的胰岛素，与影响这类胰岛素的安全性和功效的变化性的其它因素相比，通过改变治疗期间的给药时间间隔引起的变化可以忽略不计。不过，本发明提供多个通用剂量方案的实施方案。尽管已经确认预期或最佳的相同长度的给药时间间隔，本发明仍提供采用不同长度的给药时间间隔的可能性。由于各剂量间弹性的给药时间间隔具有不同的时间长度，因此本文将时间间隔描述为各时间间隔的算术平均值。如本文使用的表达“算术平均值”指a/ s的总和除以n，其中η值为给定值,各值表示为ai;其中i = 1，...，η。在一个实施方案中，历经至少4天的时间，例如历经至少I周的时间或历经至少2周的时间，确定时间间隔的均值。在一个实施方案中，历经至少3周的时间，例如历经6周的时间或历经12周的时间，确定时间间隔的均值。在一个实施方案中，历经至少20周的时间，诸如历经26周的时间或历经32周的时间，确定时间间隔的均值。在一个实施方案中，不超过4个，例如不超过3个或不超过2个的彼此相邻的时间间隔为不超过所述时间间隔的均值的0.9倍。在一个实施方案中，不超过4个，例如不超过3个或不超过2个的彼此相邻的时间间隔为少于所述时间间隔的均值的1.1倍。在一个实施方案中，本发明涉及治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其中所述胰岛素表现出延长作用的特性，和其中所述剂量不时被给予，其中至少一个所述时间间隔的长度为
a.至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或
b.不超过0.96倍的所述时间间隔的均值.在一个实施方案中，用于本发明的胰岛素是胰岛素类似物或其衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其中所述胰岛素表现出延长的作用特性和其中所述剂量不时被给予，其中
a.至少一个所述时间间隔的长度为
1.至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或 .不超过0.96倍的所述时间间隔的均值；和
b.所述时间间隔不选自
1.3个固定的平日的给药,例如周一_周二-周五；周一_周二-周六；周一_周四-周六；周二-周四-周六；周二-周四-星期日星期日；和周二 -周五-星期日；或者
.2个固定的平日的给药,例如周一-周四；周一-周五；周二 -周五；周二 -周六；周三-周六；周三-星期日；和周四-星期日。在一个实施方案中，本发明涉及治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其中所述胰岛素表现出延长的作用特性和其中所述剂量不时被给予，其中所述时间间隔的均值少于56小时且至少一个所述时间间隔为
a.至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或
b.不超过0.96倍的所述时 间间隔的均值。在一个实施方案中，本发明涉及治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其中所述胰岛素表现出延长的作用特性和其中所述剂量不时被给予，其中至少一个所述时间间隔的长度为
a.至少1.3倍的所述时间间隔的均值，或
b.不超过0.85倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少两个例如至少三个或至少四个所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少5个，例如至少10个或至少20个所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少1/1000，例如至少1/500或至少1/300个所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少1/200，例如至少1/100或至少1/50的所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少1/40，例如至少1/30或至少1/20的所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少1/15，例如至少1/10或至少1/5的所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少1/3，例如至少1/2或全部的所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，不予调整各次给药之间的剂量。在一个实施方案中，每次给药的剂量基本相同。在一个实施方案中，所述时间间隔出现在历经至少3周，例如至少10周或至少26周的时间。在一个实施方案中，所述时间间隔出现在历经3周的时间，例如历经10周的时间或历经26周的时间。
在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上1/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上1.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上2/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上2.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上3/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上3.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上4/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少所述时间间隔的均值加上5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去1/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去1.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去2/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去2.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去3/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去3.5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去4/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过所述时间间隔的均值减去5/24倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.1倍，例如至少1.15倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.2倍，例如至少
1.25倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.3倍，例如至少1.35倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.4倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.45倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.5倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.55倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.6倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.65倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.7倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为至少1.75倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.95倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.90倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.85倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过 0.80倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.75倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.70倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.65倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.60倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.55倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.50倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.45倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.40倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.35倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔为不超过0.30倍的所述时间间隔的均值。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值少于54小时,例如少于52小时或少于50小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值少于48小时,例如少于42小时或少于36小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值少于30小时,例如少于24小时或少于18小时。在一个实施方案中,所述时间间隔的均值为至少8小时，例如至少12小时或至少16小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值为至少20小时，例如至少24小时或至少28小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值为至少12小时，例如至少16小时或至少20小时。在一个实施方案中,所述时间间隔的均值为至少24小时。在一个实施方案中,所述时间间隔的均值为至少28小时，例如至少32小时或至少36小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值为至少48小时，例如至少72小时或至少96小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值为至少120小时，例如至少144小时或至少168小时。在一个实施方案中，所述时间间隔的均值为至少182小时，例如至少206小时或至少230小时。在一个实施方案中，每日或每隔一日给予所述剂量。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在8和22小时之间,例如8和20小时之间或8和18小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在8和16小时之间，例如8和14小时之间或8和12小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在26和40小时之间，例如28和40小时之间或30和40小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在32和40小时之间，例如34和40小时之间或36和40小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在4和11小时之间,例如4和10小时之间或4和9小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在4和8小时之间，例如4和7小时之间或4和6小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在13和20小时之间，例如14和20小时之间或15和20小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在16和20小时之间，例如17和20小时之间或18和20小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在16和22小时之间，例如16和20小时之间或16和18小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在16和16小时之间,例如16和14小时之间或16和12小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在52和80小时之间，例如56和80小时之间或60和80小时之间。在一个实施方案中，至少一个所述时间间隔在64和80小时之间，例如68和80小时之间或72和80小时之间。根据本文实施方案中任一个的方法，其中给予所述患者基本没有其它天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物。用于本发明的具有延长的作用的胰岛素
在一个实施方案中，用于本发明的胰岛素、胰岛素类似物或衍生物具有延长的作用特性。在一个实施方案中，将“延长的作用特性”被定义为至少18小时，例如至少24小时的半衰期，其中的半衰期可如本文实施例1中描述的测定。在一个实施方案中，将“延长的作用特性”被定义为至少12小时，例如至少12小时和少于24小时的半衰期，其中的半衰期可如本文实施例1中描述的测定。在一个实施方案中，用于本发明的胰岛素、胰岛素类似物或衍生物具有I)在大多数患者中的充分延长的作用特性，以覆盖采用的注射间隔并任选地2)当以短的给药间隔采用时，相对平缓和稳定的活性曲线图形状，以不引起胰岛素作用的过分增加。可在实验条件，正葡萄糖钳夹程序(euglycaemic glucose clamp procedure)下得到临床应用中的持续作用的指征(L.Heinemann和J.H.Anderson-Jr.胰岛素吸收和胰岛素作用的测定.Diabetes Technol Ther 6 (5): 698-718，2004)，参见实施例1。可在如实施例1或实施例2中描述的实验条件下，得到临床应用中活性曲线图的平缓的指示。可如在实施例1或实施例2中描述的实验条件下，得到临床应用中活性曲线图的稳定性的指示。在一个实施方案中，天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物并不具有相对高的峰活性曲线图。当自从给药后将葡萄糖输注对时间作图时，将该峰定义为曲线中的最大值。可在如实施例1或实施例2中描述的实验条件下，得到临床应用中活性曲线图的峰的指示。在WO 2005/012347 (Novo Nordisk)中公开具有延长的作用特性的感兴趣的衍生物，并特别全部考虑将这些用于将本发明投入实践-在下文中，将这些称为〃所述’347衍生物〃。在一个实施方案中，胰岛素、胰岛素类似物或衍生物是地特胰岛素(insulindetermir)。在一个实施方案中，胰岛素、胰岛素或衍生物是甘精胰岛素(insulinglargine)。如本文用的〃胰岛素类似物〃意指具有可通过缺失和/或交换出现在天然存在的胰岛素中的至少一个氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基，正式衍生自天然存在的胰岛素结构，例如人胰岛素结构的分子结构的多肽。添加和/或交换的氨基酸残基可或者为可编码的氨基酸残基，或者为其它天然存在的残基或纯合成的氨基酸残基。胰岛素类似物可为其中B链的28位可从天然Pro残基·被修饰为Asp、Lys或Ile之一。在另一个实施方案中，B29位的Lys被修饰为Pro。在一个实施方案中，B30可为Lys，那么B29可为除Cys、Met、Arg和Lys之外的可编码的任何氨基酸。而且，A21位的 Asn 可被修饰为 Ala、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Met、Ser、Thr、Trp> Tyr或Val,尤其是被修饰为Gly、Ala、Ser或Thr,优选被修饰为Gly。而且，B3位的Asn可被修饰为Lys或Asp。胰岛素类似物的其它实例有des(B30)人胰岛素；des(B30)人胰岛素类似物；其中PheBl已经被缺失的胰岛素类似物；其中的A-链和/或B-链具有N-末端延长段的胰岛素类似物和其中的A-链和/或B-链具有C-末端延长段的胰岛素类似物。因此,可将一个或两个Arg加至BI位。在本发明的各方面，最大量的17个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最大量的15个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最大量的10个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多8个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多7个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多6个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多5个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多4个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多3个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，最多2个氨基酸已经被修饰。在本发明的各方面，I个氨基酸已经被修饰。本文采用的〃胰岛素衍生物〃意指天然存在的胰岛素，或已经例如通过在胰岛素主链的一个或多个位置引入侧链或者通过氧化或还原胰岛素中的氨基酸残基或者通过将游离羧基转化为酯基或酰化游离氨基或羟基而被化学修饰的胰岛素类似物。“desB30胰岛素”、“desB30人胰岛素”意指天然胰岛素或缺乏B30氨基酸残基的它的类似物。类似地，"desB29desB30胰岛素”或“desB29desB30人胰岛素”指天然胰岛素或缺乏B29和B30氨基酸残基的它的类似物。等分别意指胰岛素B-链的I位(从N-末端计)的氨基酸残基和胰岛素A-链中的I位(从N-末端计)的氨基酸残基。特定位置中的氨基酸残基也可表示为例如PheBl，其指BI位的氨基酸残基是苯基丙氨酸残基。如本文用的〃胰岛素”意指在CysA7和CysB7之间和在CysA20和CysB19之间有二硫桥键和在CysA6和CysAll之间有内二硫桥键的人胰岛素、猪胰岛素或牛胰岛素。“母体胰岛素”意指天然存在的胰岛素，诸如人胰岛素或猪胰岛素。作为选择，母体胰岛素可为胰岛素类似物。如本文使用的术语“不钝化”指当配制在一种制剂中时，快速作用胰岛素和乙酰化胰岛素具有与当给予在分开的制剂中的快速作用胰岛素和乙酰化胰岛素时的作用特性相同或基本相同的作用特性。表达〃可编码的氨基酸〃或〃可编码的氨基酸残基〃用来表示可被核苷酸的三连体("密码子")编码的氨基酸或氨基酸残基。hGlu是高谷氨酸。 a -Asp 是-HNCH (CO - ) CH2COOH 的 L-形式。β -Asp 是-HNCH (COOH) CH2CO -的 L-形式。a -Glu 是-HNCH (CO - ) CH2CH2COOH 的 L-形式。Y-Glu 是-HNCH (COOH) CH2CH2CO-的 L-形式。a -hGlu 是-HNCH (CO - ) CH2CH2CH2C00H 的 L-形式。δ -hGlu 是-HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO -的 L-形式。β-Ala 是-NH-CH2-CH2-C00H。Sar是肌氨酸(N-甲基甘氨酸)。表达〃在 侧链具有羧酸基团的氨基酸残基〃指氨基酸残基，如Asp、Glu和hGlu。氨基酸可为或者L-构型或者D-构型。如未特别指定，应理解为氨基酸残基呈L构型。表达〃具有中性侧链的氨基酸残基〃指氨基酸残基，如Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe> Pro、Ser> Thr、Cys> Met> Tyr> Asn 和 Gin。当将根据本发明的胰岛素衍生物说成〃生理学pH值下可溶解的〃时，其意指胰岛素衍生物可用于制备在生理学pH值下可完全溶解的可注射胰岛素组合物。这样的有利的溶解性可源于单独的胰岛素衍生物的内在性质或者胰岛素衍生物和包含在媒介物中的一种或多种成分之间的有利的互相作用的结果。以下缩略词用于说明书和各实施例中:
IDA:亚氨基二乙酸，
Sar:肌氨酸(N-甲基-甘氨酸)，
Su:琥珀酰亚胺基=2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基。’347衍生物在本发明方法中的用途
本发明方法包括其中的衍生物是’ 347衍生物的各实施方案，即天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物具有或者连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或者连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε -氨基的侧链，侧链具有通式:-W-X-Y-Z其中W为:
具有在侧链中的羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与它的羧酸基团之一形成与B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基一起的或与存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε_氨基一起的酰胺基团；
由经酰胺键连在一起的两个、三个或四个α-氨基酸残基组成的链，该链一经酰胺键一连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε-氨基，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，以至W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或
从X到B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或到存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的氨基的共价键；
X是:
权利要求
1.天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其用于治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病，包括给予有需要的患者有效剂量的衍生物，其中所述胰岛素衍生物呈现出延长的作用特性和其中所述剂量不时被给予，其中 a)所述时间间隔的均值少于56小时且至少一个所述时间间隔为 i)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或 )不超过0.96倍的所述时间间隔的均值；或 b)至少一个所述时间间隔的长度为 i)至少1.3倍的所述时间间隔的均值，或 )不超过0.85倍的所述时间间隔的均值 其中所述天然存在的胰岛素的所述衍生物或所述胰岛素类似物的所述衍生物具有连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε -氨基的侧链，所述侧链具有通式:-W-X-Y-Z 其中W为: 具有在侧链中的羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与它的羧酸基团之一形成与B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基一起的或与存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε_氨基一起的酰胺基团； 由经酰胺键连在一起的两个、三个 或四个α-氨基酸残基组成的链，该链一经酰胺键一连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε-氨基，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，以至W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或 从X至B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基或至存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的氨基的共价键； X是:
2.天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物，其用于治疗其中给予胰岛素将具有益处的病症或疾病，包括给予有需要的患者有效剂量的衍生物，其中所述胰岛素呈现出延长的作用特性和其中所述剂量不时被给予，其中 a)至少一个所述时间间隔的长度为 i)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或 )不超过0.96倍的所述时间间隔的均值；和 b)所述时间间隔不选自 i) 3个固定的平日给药,例如周一 _周二-周五；周一 _周二-周六；周一 _周四_周六；周二-周四-周六；周二-周四-星期日；和周二 -周五-星期日；或 ) 2个固定的平日给药,例如周一-周四；周一-周五；周二 -周五；周二 -周六；周三-周六；周三-星期日；和周四-星期日， 其中所述天然存在的胰岛素的所述衍生物或所述胰岛素类似物的所述衍生物具有连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε -氨基的侧链，所述侧链具有通式:-W-X-Y-Z 其中W为: 具有在侧链中的羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基与它的羧酸基团之一形成与B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基一起的或与存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε_氨基一起的酰胺基团； 由经酰胺键连在一起的两个、三个或四个α-氨基酸残基组成的链，该链-经酰胺键-连着B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或连着存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的ε-氨基，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，以至W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或者 从X到B链的N-末端氨基酸残基的α -氨基或到存在于母体胰岛素的B链中的Lys残基的氨基的共价键； X是:
3.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中至少两个例如至少三个或至少四个所述时间间隔的长度为a)至少1.04倍的所述时间间隔的均值，或b)不超过0.96倍的所述时间间隔的均值。
4.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中至少1/3，例如至少1/2或全部的所述时间间隔的长度如权利要求3中定义。
5.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中所述剂量在给药之间不调整。
6.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中的所述时间间隔的均值少于48小时，例如少于42小时或少于36小时。
7.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中所述时间间隔的均值少于30小时，例如少于24小时或少于18小时。
8.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中至少一个所述时间间隔为至少1.35倍的所述时间间隔的均值，例如至少1.4倍的所述时间间隔的均值或例如至少1.45倍的所述时间间隔的均值。
9.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中至少一个所述时间间隔为不超过0.80倍的所述时间间隔的均值，例如不超过0.75倍的所述时间间隔的均值或诸如不超过0.70倍的所述时间间隔的均值。
10.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中呈现出延长的作用特性的胰岛素衍生物的给药用更频繁地给予快速作用的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或衍生物和/或给予非胰岛素抗糖尿病药来补充。
11.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中给予所述患者呈现延长的作用特性的基本无其它的天然存在的胰岛素、胰岛素类似物或天然存在的胰岛素的衍生物或胰岛素类似物的衍生物。
12.根据权利要求1的胰岛素衍生物，其中的胰岛素衍生物选自 Ν εΒ29 _ (N°_ (HOOC (CH2) 14C0) - y -Gl u) des (B30)人胰岛素；ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)15CO)-Y-Glu) des(B30)人胰岛素；ΝεΒ29_ (Να - (H00C (CH2) 16C0) - y -Glu)des(B30)人胰岛素；ΝεΒ29 - (N°-(HOOC(CH2)17CO) 1-Glu) des(B30)人胰岛素；ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)18CO)-y-Glu) des(B30)人胰岛素；Νε B29 - (Ν° - (H00C (CH2) 16C0)~ Y _Glu_N_ ( γ _Glu)) des (B30)人膜岛素；ΝεΒ29_ (Na _ (Asp-OC (CH2) 16C0)_ Y _Glu)des (B30)人胰岛素；Neb29- (Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu) des (B30)人胰岛素；Neb29 - (N°-(G1u-0C(CH2) 14C0_) des (B30)人胰岛素；ΝεΒ29_(Na-(Asp-OC (CH2)16CO-) des(B30)人胰岛素；Νε B29 - (Na - (H00C (CH2) 16C0) - a-Glu-N-(β-Asp)) des(B30)人胰岛 % ；ΝεΒ29- (Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-Y-Glu)des (B30)人胰岛素；ΝεΒ29_ (Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu) des (B30)人胰岛素；ΝεΒ29_ (N°-(HOOC(CH2)13CO) 1-Glu) des(B30)人胰岛素；(ΝεΒ29_(Να - (H00C (CH2) 13C0) - β -Asp) des(B30)人胰岛素；ΝεΒ29_ (Να - (H00C (CH2) 13C0) - α-Glu)des (Β30)人胰岛素；ΝεΒ29_ (Na-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu) des (B30)人胰岛素；ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp) des(B30)人胰岛素；ΝεΒ29 _ (Ν°_ (hooc (CH2) 14C0) - β -D-Asp) des (Β30)人胰岛素；ΝεΒ29_(N-H00C (CH2) 16C0- β -D-Asp) des (B30)人胰岛素；NεΒ29 - (N-HOOC(CH2) 14C0_IDA)des(B30)人胰岛素;ΝεΒ29_ [N-(HOOC (CH2) 16C0)-N-(羧乙基)-Gly] des(B30)人胰岛素；Nε B29 - [N- (HOOC (CH2) 14C0) -N-(羧乙基)-Gly] des (B30)人胰岛素；和 Nε B29 -[^0100(:(012)140))4-(羧甲基)-3-八1&] des(B30)人胰岛素。
13.根据权利要求1的胰岛素衍生物，其中的胰岛素衍生物是LysB29(N ε -十六烷二酰基-Y-Glu) des (B30)人膜岛素。
14.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中的疾病或病症选自糖尿病，例如I型糖尿病或2型糖尿病或以高血糖为特征的其它疾病、前驱糖尿病、葡萄糖耐量受损、代谢缩合征、肥胖症、恶病质、体内β -细胞减少/死亡、食欲亢进和炎症。
15.根据前述权利要求中任一项的胰岛素衍生物，其中的胰岛素衍生物与药学上可接受的载体和/或媒介物和 /或 稀释剂和/或赋形剂共同配制。
全文摘要
本发明涉及给予胰岛素将具有益处的病症或疾病的治疗方法，其包括给予有需要的患者有效剂量的胰岛素、胰岛素类似物或其衍生物，其呈现出延长的作用特性，其中在不同长度的时间间隔给予所述的剂量。
文档编号A61P3/10GK103167878SQ201180051832
公开日2013年6月19日 申请日期2011年10月27日 优先权日2010年10月27日
发明者T.约翰森 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司