专利名称：一种柴胡注射剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种柴胡注射剂的制备工艺。
背景技术：
柴胡是大宗常用中药，《神农本草经》列为上品，为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd的干燥根，味苦，微寒，归肝、 胆经，是和解表里，疏肝，升阳之要药，中医主要用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不 调，子宫脱垂，脱肛等病症的治疗。现代化学研究发现柴胡的主要化学成分为挥发油、柴胡 皂苷(saikosapoins a、b、c、d四种)、多糖及黄酮等，其中挥发油的主要成分为小分子的烯 类、萜类、酚类、醛类和醇类等，所含丁香酚、己酸、Y _十一酸内酯和对-甲氧基苯二酮是其 解热的主要成分。现代药理学研究表明柴胡挥发油和皂苷均对伤寒、副伤寒疫苗、大肠杆菌 液、发酵牛奶、酵母等所致发热有明显解热作用，且能使动物正常体温下降，柴胡挥发油还 具有一定抗菌抗病毒作用。柴胡注射液是在柴胡药材的基础上，由我国医药工作者自主研制成功的第一个中 药注射制剂，是我国中药西制的重大创举，从1941年发明至今，为人们的健康作出了卓越 的贡献。据统计，具清热解表功效的柴胡注射液，是治疗感冒、流行性感冒及疟疾等发热疾 病的使用最广泛的药物，也是我国重要的基本药物之一。但近年来，有关柴胡注射液的不良 反应报道越来越多，其中不乏严重的不良反应，甚至是死亡案例，如刘晓春、胡勤、梁少媚等 分析了 1995年 2008年柴胡注射液的不良反应报道，发现不良反应主要表现为过敏性休 克、皮疹瘙痒、昏厥眩晕、急性肾功衰竭死亡、急性肺水肿哮喘等，导致不良反应的主要原因 为柴胡注射液的质量问题、过敏体质因素等。因此，通过改良柴胡注射剂的制备工艺与提升 标准来提高柴胡注射剂的质量，从而保证人民的用药安全就成了医药科技工作者和医药企 业的当务之急。现行使用的柴胡注射剂制备工艺和质量标准为一中药部颁标准卫生部中 药成方制剂第十七册1998年版和国家食品药品监督管理局在2002年公布的标准 (WS-10973 (ZD-0973) -2002)，具体如下
柴胡注射液 Chaihu Zhusheye
处方柴胡IOOOg 聚山梨酯80 3g氯化钠9g制成IOOOmL制法取柴胡，用水蒸气蒸馏，收集初馏液，重蒸馏，收集重蒸馏液IOOOmL,加入聚山 梨酯80，搅拌使油完全溶解，再加入氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水至规定量，滤过，灌 封，灭菌，即得。
性状本品为无色或微乳白色的澄明液体；气芳香。
鉴别(1)取本品2mL，分别置甲、乙两个试管中，乙管蒸干，残渣加水2mL使溶解，两 管各加含0. 05% 二硝基苯胼的2mol/L盐酸溶液2滴，混勻，再加入10%氢氧化钾溶液4 5滴，甲管所显葡萄酒红色应比乙管深。(2)取本品2mL，分别置甲、乙两个试管中，乙管蒸干，残渣加水2mL使溶解，两管各加品红亚硫酸试液2滴，混勻，稍放置后，甲管所显玫瑰红色应比乙管深。检查吸收度精密量取本品5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，作为 供试品溶液。另精密量取本品5mL，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水使溶解，转移至50mL量瓶 中，加水稀释至刻度，摇勻，作为空白。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V A)测 定，在278nm及243nm波长处分别有最大吸收与最小吸收。在278nm波长处的吸收度应不 小于0. 65。pH值应为4. 0 7. 0 (中国药典2000年版一部附录ΥΠ G)。蛋白质取本品lmL，加新配制的30%磺基水杨酸试液lmL，混勻，放置5分钟，不得 出现浑浊。树脂取本品5mL，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I U)。上述柴胡注射液的制备工艺采用较为落后的水蒸气重馏法，并且采用聚山梨酯80 溶解柴胡挥发油，不仅挥发油得率低，浪费资源，增加成本，而且由于加热次数多以及加热 时间过长，挥发油容易氧化变质带来质量安全隐患。柴胡注射液的检测方法中紫外吸收度 的检测实际上是有毒成分呋喃甲醛的反映。大量的研究显示市售柴胡注射液仅检出少量或 检不出挥发油类成分，而呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛含量却较高，因此，在临床上频繁出 现头晕、恶心等副反应。葛发欢等《超临界CO2从柴胡中萃取挥发油及其皂甙的研究》认为最佳萃取压力为 20MPa、温度30°C，CO2流量为每Ikg原料10 20kg/h，萃取时间4h ；张晓玲等《柴胡挥发 性成分的超临界萃取及气相色谱一质谱联用分析》认为最佳萃取压力为25MPa、温度55°C， CO2流量为30 35kg/h，萃取时间3h ；侯彩霞等《超临界CO2萃取柴胡挥发油的工艺及模型》 认为最佳萃取压力为20MPa、温度50°C，CO2流量为1. 5L/min。以上研究得到了获取最大 萃取物得率的有关方案，但是超临界萃取物并非完全为柴胡挥发油的精油，除含挥发油外， 还含有大量的皂苷、黄酮等成分。如果用上述柴胡超临界产物直接制备柴胡注射液，所得注 射液的成分与原标准工艺所得注射液成分相差较大，因此，直接以超临界产物投料，注射液 的物质基础会发生改变。另外，上述文献对用于萃取柴胡挥发油的CO2纯度没有作出规定， 会对柴胡注射剂的质量产生不利影响。中国专利CN101164555A公开了一种柴胡挥发油的包合方法，将柴胡粉碎后用硫 酸浸泡后经水蒸气蒸馏，在30°C、40KHz的超声条件下用HP- β -⑶包合蒸馏得到的挥发油， 挥发油与HP-β-CD的用量比为4L :75 100g。中国专利CN101176741A公开了一种柴胡挥 发油的羟丙基-β-环糊精包合物及其制法和应用，该包合物中柴胡挥发油羟丙基环 糊精=1:1 100，是将柴胡挥发油加入到30°C、40KHz条件下超声的羟丙基-β -环糊精水 溶液中再冷冻干燥形成的。上述两种方法中，使用的HP- β -CD的用量较大，包合率较低，不 仅增加了辅料的用量，增加了生产成本，而且过多的辅料会增加药品制剂不良反应的风险。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中柴胡注射剂的工艺落后、柴胡挥发油含量低、 产品稳定性较差、所用辅料聚山梨酯80有一定的毒副作用的不足，提供一种改良的柴胡注 射剂的制备方法。
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本发明实现上述目的的技术方案如下 一种柴胡注射剂的制备方法，包括如下工艺步骤
(1)取柴胡药材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发
油
将粉碎的柴胡药材投入萃取釜中，然后将依次经过净化器、冷却系统、高压泵的达到超 临界的医用级二氧化碳流体以15 25kg/h的流速泵入萃取釜，在温度为35 45°C、压力 为15 25MPa的条件下萃取1 3h ；
对萃取物进行两级分离，获得以挥发油为主的柴胡超临界产物，分离釜I的操作条件 为压力为8 12 MPa、温度为35 45°C，分离釜II的操作条件为压力为4 8 MPaJ^ 度为25 35°C ；
(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用10 100倍质量的水蒸馏1 3h，收集蒸 馏液；
(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入ΗΡ-β-⑶，使ΗΡ-β -⑶终浓度为 2 20g/100mL，将加入HP- β -CD的柴胡超临界产物蒸馏液于30 50°C、40kHz条件下超 声处理1 3h后于3 6°C温度下冷藏12 48h，滤过，所得滤液为柴胡超临界产物包合 液；
(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加注射用水至1000 3000mL，加入9 27g氯化钠制备成柴胡注射液，或加入可药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果糖、葡萄 糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠中的一 种或几种的组合，制备成柴胡冻干粉针或柴胡无菌粉针，可药用辅料在制剂中的重量百分 含量可以是制剂重量的20 70%。上述柴胡注射剂的制备方法中，步骤(4)中所述柴胡注射液的具体制备方法为 取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入9 27g氯化钠，搅拌，使溶解，加注射用水至 1000 3000mL，膜滤器或切向流超滤系统过滤、灌封，105°C灭菌30min，制成柴胡注射液。上述柴胡注射剂的制备方法中，步骤(4)中所述柴胡冻干粉针的具体制备方法为 取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入可药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果 糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠 中的一种或几种的组合，膜滤器或切向流超滤系统过滤后，灌装，灭菌，冷冻干燥，制成柴胡 冻干粉针，可药用辅料在制剂中的重量百分含量可以是制剂重量的20 70%。上述柴胡注射剂的制备方法中，步骤(4)中所述柴胡无菌粉针的具体制备方法为 取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入可药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果 糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠 中的一种或几种的组合，膜滤器或切向流超滤系统过滤后，冷冻干燥或喷雾干燥，收集干 粉，无菌分装，制成柴胡无菌粉针，可药用辅料在制剂中的重量百分含量可以是制剂重量的 20 70%ο本发明的柴胡注射剂的制备方法中，步骤(1)中萃取的条件优选40°C、20MPa、时 间1. 5h，分离釜I的操作条件优选40°C、12MPa,分离釜II的操作条件优选25°C、6MPa。本发明的柴胡注射剂的制备方法中，步骤(2)中所述蒸馏水的用量优选为柴胡超 临界产物质量的30 80倍，最优为60倍。
本发明的柴胡注射剂的制备方法中，步骤(3)中ΗΡ-β -⑶的终浓度优选为3 10 g/100mL，最优为 5 g/100mL。本发明的柴胡注射剂的制备方法中，步骤(3)中所述超声处理的条件优选40°C下 超声处理1. 5h，4°C下冷藏24h。利用本发明的方法制备的柴胡注射剂，其柴胡挥发油的含量在0. 2%以上，经气相 色谱-质谱指纹图谱检测，其药用有效成分与现有市售合格的柴胡注射液相似(见说明书 附图1)，且主要药用有效成分己醛和庚醛总含量不小于0. 1%、副作用成分呋喃甲醛和5-甲 基呋喃甲醛总含量不大于0. 2%。与现有技术相比，本发明的有益效果
本发明提供的柴胡注射剂，是将二氧化碳超临界萃取的柴胡超临界产物用水蒸馏后向 蒸馏液中加入ΗΡ-β-CD包合，再加入注射水稀释后制备得到的。本发明的柴胡注射剂的制 备方法，优选了获得最高柴胡挥发油得率的二氧化碳超临界萃取条件，在此条件下，本发明 的柴胡挥发油得率比现有水蒸气重馏法的得率平均高出2 5倍，而且制取挥发油缩短在 4h以内，萃取温度控制在55°C以内，避免了加热时间长、温度高造成挥发油的氧化变质。与原工艺用聚山梨酯80增溶相比，本发明的柴胡注射剂以柴胡超临界产物的蒸 馏液作为包合对象，直接将HP-β -⑶加至蒸馏液中，超声包合，所得产品的稳定性提高，在 溶液中溶解性好，注射时吸收好，生物利用度高，可显著提高疗效；同时可避免聚山梨酯80 带来的毒副作用，增加产品的安全性。并且本发明的包合对象是采用水蒸气蒸馏后的柴胡 超临界产物蒸馏液，不仅通过蒸馏除去了被萃取出的少量黄酮、皂苷等成分，可保证柴胡注 射剂的有效药用物质基础不发生改变，而且包合对象的水溶性较好，更容易用HP- β -CD进 行包合，提高了包合率，节约了辅料的用量并降低了不良反应的风险。由于本发明的柴胡超临界产物中挥发油得率平均在0.2%以上，而药材直接水蒸 气蒸馏所得挥发油得率在0.1%以下，鉴于前者有效药用成分含量较高，本发明的柴胡注射 剂的原料药材可以比制成原制剂处方的总量节约1 3倍，较大地减少了药材用量，降低了 能耗，提高了效率。
图1为本发明柴胡注射剂与市售柴胡注射液总离子流图；(从上至下所示依次为本发 明柴胡注射剂、市售产品1、市售产品2、市售产品3、市售产品4、市售产品5的总离子流图);
图2为本发明中间体柴胡超临界产物蒸馏液总离子流对照指纹图谱(1号峰、2号峰分 别为己醛和庚醛，保留时间约8. Omin的峰为呋喃甲醛，保留时间约12. 3min的峰为5-甲基 呋喃甲醛)；
图3为本发明红外光谱分析图(图3中1为柴胡挥发油，2为物理混合物，3为HP- β -⑶， 4为包合物)。
具体实施例方式下面结合试验例及具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范围。本发明所列举的实施例中所使用的柴胡药材为储藏期不超过半年、符合《中国药典》2010年版要求的柴胡药材，其产地为四川省青川县马公乡，经四川省药检所鉴定为北柴 胡；所使用的ΗΡ-β -CD为符合《中国药典》2010年版质量要求的羟丙基倍他环糊精。本发明所列举的实施例中所使用的二氧化碳超临界萃取设备为杭州华黎泵业有 限公司生产的HL-CS-2L/50- II A型超临界萃取装置。实施例1
本实施例中的柴胡注射剂是由以下方法制备得到的
(1)取柴胡药材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发
油
将粉碎的柴胡药材投入萃取釜中，然后将依次经过净化器、冷却系统、高压泵的达到 超临界的医用级二氧化碳流体以20kg/h左右的流速泵入萃取釜，在温度为40°C、压力为 20MPa的条件下萃取1. 5h ；
对萃取物进行两级分离，分离釜I的操作条件为压力为12 MPa、温度为40°C，分离釜 II的操作条件为压力为6 MPa、温度为25V ；从两级分离釜出口收集得到柴胡超临界产 物；
(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用60倍体积的水蒸馏2h，得到蒸馏液约 IOOOmL ；蒸馏液的GC-MS图谱见图2。(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入ΗΡ-β -⑶，使ΗΡ-β -⑶终浓度 为5g/100mL，将加入HP- β -⑶的柴胡超临界产物蒸馏液于40°C、40kHz条件下超声处理 1. 5h后于4°C温度下冷藏24h，滤过，所得滤液为柴胡超临界产物包合液；包合物的红外光 谱结构确认见图3，结果表明，物理混合物为柴胡挥发油与ΗΡ-β -CD红外光谱吸收峰两组 份图谱的叠加，而柴胡挥发油1713. 6cm-1的吸收峰在包合物中消失，表明柴胡挥发油分子 进入HP-β -⑶空腔改变了分子间力，主客体分子形成了新的物相，即形成了包合物。(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入9g氯化钠，搅拌使溶解，滤过，加 注射用水至IOOOmL,调节pH值至4. 0-7. 0，切向流超滤系统过滤、灌封，105°C灭菌30min，制 得2mL/支柴胡注射液500支。实施例2
本实施例的柴胡注射剂的制备方法如下
(1)取柴胡药材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发 油萃取工艺同实施例1，其中所述超临界医用级二氧化碳流体的流速为25kg/h，萃取条件 为45°C、25MPa，萃取时间为lh，分离釜I的操作条件为压力为12 MPa、温度为35°C，分离 釜II的操作条件为压力为6 MPa、温度为30°C ；从两级分离釜出口收集得到以柴胡挥发油 为主要组分的超临界产物；
(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用80倍量的水蒸馏3h，得到蒸馏液约2000mL。(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入ΗΡ-β -⑶，使ΗΡ-β -⑶终浓度 为3g/100mL，将加入HP- β -CD的柴胡超临界产物蒸馏液于50°C、40kHz条件下超声处理Ih 后于6°C温度下冷藏12h，滤过，得到柴胡超临界产物包合液。(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入冻干赋形剂甘露醇100g，搅拌使 溶解，滤过，加注射用水至2000mL，调节pH值至4. 0-7. 0，膜滤器过滤，分装于灭菌注射用瓶 中，冷冻干燥，制得柴胡冻干粉针1000支。
实施例3
本实施例的柴胡注射剂的制备方法如下
(1)取柴胡药材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发 油萃取工艺同实施例1，其中所述超临界医用级二氧化碳流体的流速为25kg/h，萃取条件 为35°C、20MPa，萃取时间为2h，分离釜I的操作条件为压力为8 MPa、温度为35°C，分离 釜II的操作条件为压力为7 MPa、温度为30°C ；从两级分离釜出口收集得到柴胡超临界产 物,
(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用60倍量的水蒸馏2h，得到蒸馏液约1500mL。(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入ΗΡ-β -⑶，使ΗΡ-β -⑶终浓度 为5g/100mL，将加入HP- β -⑶的柴胡超临界产物蒸馏液于30°C、40kHz条件下超声处理 1. 5h后于4°C温度下冷藏24h，滤过，得到柴胡超临界产物包合液。(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入甘露醇75g，搅拌使溶解，滤过， 加注射用水至1500mL，调节pH值至4. 0-7. 0，膜滤器过滤，滤液先预冻至_20°C，保温4h，抽 真空至压力160mbar，并保持该真空状态，干燥24h，将干粉在无菌条件下分装于500支灭菌 注射用瓶中，封口即得。或将滤液泵入喷雾干燥机喷嘴，在进风温度150°C，出风温度60°C， 物料温度为70°C，进液速度为40mL/min，蒸汽压力为1. 5bar，喷雾压力为0. 75bar的状态下 进行喷雾干燥，收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口制得750 支柴胡无菌粉针。实施例4
本实施例的柴胡注射剂的制备方法如下
(1)取柴胡药材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发 油萃取工艺同实施例1，其中所述超临界医用级二氧化碳流体的流速为20kg/h，萃取条件 为35°C、15MPa，萃取时间为3h，分离釜I的操作条件为压力为8 MPa、温度为45°C，分离 釜II的操作条件为压力为6 MPa、温度为35°C ；从两级分离釜出口收集得到柴胡超临界产 物；
(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用60倍量的水蒸馏2h，得到蒸馏液约1000mL。(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入ΗΡ-β -⑶，使ΗΡ-β -⑶终浓度 为10g/100mL，将加入HP- β -CD的柴胡挥发油蒸馏液于50°C、40kHz条件下超声处理Ih后 于4°C温度下冷藏24h，滤过，得到柴胡超临界产物包合液。(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入9g氯化钠，搅拌使溶解，滤过，加 注射用水至IOOOmL,调节pH值至4. 0-7. 0，切向流超滤系统过滤、灌封，105°C灭菌30min，制 得2mL/支柴胡注射液500支。
试验例
柴胡注射液对2，4- 二硝基苯酚致发热家兔的解热作用
健康的大耳白家兔30只，雌雄兼用，体重2.02 ± 0 20kg，四川大学华西实验动物中心提供，随机分为空白对照组、模型组、阳性对照组、超 临界注射液组a (即自制组1)、超临界注射液组b (即自制组1)每组6只，分笼饲养。实验之前连续测量三天家兔体温，选择体温在38. 5 39. 5之间的合格家兔，称 重、固定，待其稳定后每隔5min测一次家兔体温，连续测三次，求其平均值作为基础体温。模型组、阳性对照组、超临界注射液组a、超临界注射液组b皮下注射1% 2,4 一二硝基苯酚 水溶液20mg/kg，空白组注射2mL/kg生理盐水，致热Ih后，空白对照组与模型组均肌肉注射 生理盐水1. OmL/kg,阳性对照组肌肉注射市售柴胡注射液1. OmL/kg,自制组1、自制组2分 别肌肉注射自制的柴胡注射液a、自制的柴胡注射液b 1. 0mL/kgo自制组1中柴胡注射液 a的制备方法见实施例1，由IOOOg柴胡原药材制得柴胡注射液500支，制成总量与原标准 一致；自制组2中柴胡注射液b的步骤2中所收集的蒸馏液约2000mL，其余制备方法类实 施例1，即由IOOOg柴胡原药材制得柴胡注射液1000支，制成总量为原标准的2倍。给药后 第4h测定体温。各给药组家兔的体温以均数加减标准差表示，以SPSS 12.0统计学软件 统计，结果见表1。 由表1可知，模型组、市售组、自制组致热Ih体温与空白组比较，体温升高有显著 性差异，表明造模成功；给药后4h市售组与模型组比较，体温下降有显著性差异，自制组1 和自制组2与模型组比较，体温下降均有非常显著性差异，表明超临界工艺制备的注射液 有较好的退热作用，疗效可靠；同时由于本发明的柴胡注射剂中有效药用成分柴胡挥发油 的含量较高，本发明的柴胡注射剂的原料药材可以比制成原制剂处方的总量更少，可较大 地节约药材用量。采用气相色谱_质谱指纹图谱对实施例中柴胡注射剂及几种市售品进行检测， 结果表明实施例中柴胡注射剂与现有市售合格柴胡注射液相似度均大于0. 8且己醛和庚 醛总含量为0. 19%、副作用成分呋喃甲醛和5-甲基呋喃甲醛总含量为0. 06%，实施例中的柴 胡药材、中间体、注射剂均为合格产品。
权利要求
一种柴胡注射剂的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤(1)取柴胡药材1000g，粉碎至20～60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发油将粉碎的柴胡药材投入萃取釜中，然后将依次经过净化器、冷却系统、高压泵的达到超临界的医用级二氧化碳流体以15～25kg/h的流速泵入萃取釜，在温度为35～45℃、压力为15～25MPa的条件下萃取1～3h； 对萃取物进行两级分离，获得以柴胡挥发油为主要组分的超临界产物，分离釜Ⅰ的操作条件为压力为8～12 MPa、温度为35～45℃，分离釜Ⅱ的操作条件为压力为4～8 MPa、温度为25～35℃；(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用10～100倍质量的水蒸馏1～3 h，收集蒸馏液；(3)向步骤(2)所得柴胡超临界产物蒸馏液中加入HP-β-CD，使HP-β-CD终浓度为2～20g/100mL，将加入HP-β-CD的蒸馏液 于30～50℃、40kHz条件下超声处理1～3h后于3～6℃温度下冷藏12～48h，滤过，所得滤液为柴胡超临界产物包合液；(4)取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加注射用水至1000～3000mL，加入9～27g氯化钠制备成柴胡注射液，或加入可药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠中的一种或几种的组合制备成柴胡冻干粉针或柴胡无菌粉针，可药用辅料在制剂中的含量为制剂重量的20～70%。
2.根据权利要求1所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制备 方法中，步骤(1)中萃取的条件为40°C、20MPa，萃取时间为1.51!，分离釜1的操作条件为 40°C、12MPa，分离釜II的操作条件为25°C、6MPa。
3.根据权利要求1所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制 备方法中，步骤(2)中所述蒸馏水的用量为柴胡超临界产物质量的30 80倍。
4.根据权利要求3所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制 备方法中，步骤(2)中所述蒸馏水的用量为柴胡超临界产物质量的60倍。
5.根据权利要求1所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制 备方法中，步骤(3)中HP-3 -⑶的终浓度为3 10g/100mL。
6.根据权利要求5所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制 备方法中，步骤(3)中HP-0 -CD的终浓度为5g/100mL。
7.根据权利要求1所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于所述柴胡注射剂的制 备方法中，步骤(3)中所述超声处理的条件为40°C下超声处理1. 5h，4°C下冷藏24h。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中 所述柴胡注射液的具体制备方法为取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入9 27g 氯化钠，搅拌，使溶解，加注射用水至1000 3000mL，膜滤器或切向流超滤系统过滤、灌封， 105°C灭菌30min，制成柴胡注射液。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中 所述柴胡冻干粉针的具体制备方法为取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入可药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖 醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠中的一种或几种的组合，膜滤器或切向流超滤系统 过滤后，灌装，灭菌，冷冻干燥，制成柴胡冻干粉针，可药用辅料在制剂中的含量为制剂重量 的20 70%。
10.根据权利要求1-7任意一项所述的柴胡注射剂的制备方法，其特征在于步骤(4) 中所述柴胡无菌粉针的具体制备方法为取步骤(3)所得柴胡超临界产物包合液，加入可 药用辅料甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木 糖醇、乳糖、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、氯化钠中的一种或几种的组合，膜滤器或切向流超滤系 统过滤后，冷冻干燥或喷雾干燥，收集干粉，无菌分装，制成柴胡无菌粉针，可药用辅料在制 剂中的含量为制剂重量的20 70%。
全文摘要
本发明公开了一种柴胡注射剂的制备方法。本发明的柴胡注射剂的制备工艺包括采用CO2超临界萃取技术提取柴胡挥发油为主的超临界产物，用蒸馏法进行纯化，得到的蒸馏液加HP-β-CD包合后，加入相应药用辅料制成柴胡注射剂。本发明提供的注射剂制备工艺在不改变其药用物质的基础上，可准确地定性定量药品所含挥发油，同时可提高柴胡挥发油的收率，改善柴胡挥发油的溶解性，增加药物的稳定性，促进药物吸收，提高生物利用度。
文档编号A61P11/00GK101884654SQ20101024935
公开日2010年11月17日 申请日期2010年8月10日 优先权日2010年8月10日
发明者杨兴旺, 索志荣, 马家骅, 马璇 申请人:四川德培源中药科技开发有限公司