专利名称：一种治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物及其制备方法。
背景技术：
糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其成人糖尿病发病率至少达到60% [许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2010年版，435页]。糖尿病周围神经病变是造成糖尿病足及截肢的最主要原因，可使截肢的危险升高1. 7倍，如果已发生足畸形则危险性升高12倍，既往曾有足溃疡史的病人则截肢危险率上升36倍。目前在非创伤原因造成的截肢中50% -75%是由于糖尿病神经病变造成的，糖尿病人一旦发生神经病变，生命质量将受到严重损害，5-10年内死亡率可达25% -50%，有症状的糖尿病自主神经病变出现后5-8年内死亡率为-44% [Argoff CE,Cole BE,Fishbain DA,Irving GA. Diabetic peripheral neuropathic pain clinical and quality-of-life issues [J]. Mayo Clin Proc 2006 ;81 :S3_11]，由于 DPN 的高发病率及严重的致残率，DPN的防治已成为糖尿病研究的重要课题。但其发病机制至今尚未完全阐明，目前现代医学尚无有效的治疗方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全有效的治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物及其制备方法。本发明所提供的中药提取物是以下述质量份的七味中药为原料提取得到的黄芪 600-1200份、丹参600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜400-600份、延胡索 400-600份和赤芍400-600份。上述各味中药均符合中国药典2010年版一部正文各药材项下的有关规定。制备上述中药提取物的方法包括下述步骤1)将黄芪、丹参和延胡索混合后用质量浓度为50% -70%的乙醇水溶液回流提取，分别收集提取液和药渣，将收集的提取液记为提取液1 ；2)将所述药渣与赤芍混合，加水煎煮，收集煎煮液；3)将牛膝、狗脊和木瓜混合后用质量浓度为60% -90%的乙醇水溶液回流提取， 收集提取液，记为提取液2;4)将提取液1、提取液2和煎煮液合并，即得所述中药提取物。上述步骤1)中所述回流提取至少进行2次；每次提取时，所述质量浓度为 50%-70%乙醇水溶液的加入量为黄芪、丹参和延胡索质量之和的5-8倍；每次提取的时间为1-2小时。优选提取条件为所述回流提取进行3次，合并3次提取液；每次提取时，质量浓度为60%乙醇水溶液的加入量为黄芪、丹参和延胡索质量之和的6倍；每次提取的时间为 1. 5小时。
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步骤幻中所述加水煎煮至少进行2次；每次煎煮时，加水量为药渣与赤芍质量之和的8-12倍，每次煎煮的时间为1-2小时；所述煎煮的温度为100-110°C。优选提取条件为所述加水煎煮进行3次，合并3次煎煮液；每次煎煮时，加水量为药渣与赤芍质量之和的10倍，每次煎煮的时间为1.5小时，煎煮的温度为100°C步骤幻中所述回流提取至少进行2次；每次提取时，所述质量浓度为60% -90% 乙醇水溶液的加入量为牛膝、狗脊和木瓜质量之和的6-10倍；每次提取的时间为1-2小时。优选提取条件为所述回流提取进行3次，合并3次提取液；每次提取时，质量浓度为80%乙醇水溶液的加入量为牛膝、狗脊和木瓜质量之和的8倍；每次提取的时间为1. 5 小时。所述方法还包括下述步骤将提取液1、提取液2和煎煮液的合并液浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏、减压干燥，即得所述中药提取物；或将所述提取液1和提取液2合并，浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏；将煎煮液浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏；将所述浸膏合并、减压干燥，即得所述中药提取物。本发明还提供了上述中药提取物的应用。本发明所提供的应用是所述中药提取物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。本发明还保护一种用于治疗糖尿病周围神经病变的中药组合物。所述中药组合物，其含有本发明提供的中药提取物，以及药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、 吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。含有本发明中药提取物的中药组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。以制备颗粒剂为例进行说明。将干燥后的中药提取物粉碎成细粉，取500g，加入 500g可溶性淀粉与糊精的混合物(质量比1 l)、10g甜菊苷混勻，用质量浓度为80%的乙醇水溶液制粒，干燥、整粒，制成颗粒1000g。分装成Sg/袋。用法与用量开水冲服，一次1袋，一日3次。上述细粉符合2010版药典对细粉的规定指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，采用电生理检测发现，DPN在某些糖尿病患者早期已有发生，随着糖尿病病程的增加发病率也随之增加。 目前治疗主要是(1)控制血糖；( 控制血压；C3)药物治疗包括醛糖还原酶抑制剂 (ARI)、扩张血管药物、抗凝剂及蛇酶、神经节苷脂、维生素类、神经生长因子、Y -亚麻酸、糖基化阻断剂、自由基清除剂、对症治疗等，这些药物在动物实验中的疗效有效，但临床疗效不满意。祖国医学无糖尿病周围神经病变这一病名，但有消渴病日久，合并“手足麻木”、“腿膝枯细”、“痹症”、“痿症”等记载。其相关论述散见于“痹证”、“痿证”、“痿辟足”、“麻木”等病证当中。消渴病早期的基本病机是阴虚燥热，病程迁延，燥热伤气，同时阴损耗气而致气阴两伤，气虚则血行无力，阴虚则脉道艰涩，从而导致瘀阻脉络。故糖尿病患者，特别是中晚期的2型糖尿病患者普遍存在瘀血的征象。消渴病痹痿是消渴病日久损及肝肾，导致肝肾气阴两伤，久病入络，导致脉络痹阻不通，不通则痛，不通则肌肤失荣，而出现肢体的麻木、 疼痛、乏力、局部发冷等表现，终至四肢痿废不用。故糖尿病周围神经病变基本病机为肝肾亏虚，络气虚滞，络脉瘀阻，基本治法为益气补肾、化瘀通络，本发明的复方颗粒则是在这一治则指导下组方的。临床试验结果表明，本发明制备的复方颗粒不仅能明显改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状，而且可以有效地提高DPN患者的神经传导速度，总有效率达到90. 3% ；同时在对麻木、震动觉、痉挛、触觉及疼痛、针刺觉、踝反射方面的改善也优于对照组(P < 0. 01或P < 0. 05)。总体疗效评价上明显优于目前临床上常用的维生素制剂—— 弥可保(P < 0. 05)。且治疗前后血常规及肝、肾功能无显著性差异，治疗过程中，两组病人均未出现不良反应。说明该复方颗粒治疗糖尿病周围神经病变安全有效。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。下述实施例中所用的黄芪、丹参、狗脊、牛膝、木瓜、延胡索和赤芍均符合中国药典 2010年版一部正文各药材项下的有关规定。投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符， 质量符合标准。实施例1、制备用于治疗糖尿病周围神经病变的中药复方颗粒1.处方黄芪600g 丹参600g狗脊400g 牛膝400g木瓜400g 延胡索400g 赤芍400g2.制法以上7味，黄芪、丹参、延胡索加质量浓度为60%乙醇水溶液加热回流提取3次，每次加醇量为药材质量的6倍，每次提取1.5小时，合并提取液，滤过，得滤液(1)。黄芪、丹参、延胡索的药渣与赤芍合并，加水煎煮3次，煎煮的温度为100°C，每次加水量为药材质量的10倍，每次煎煮1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 25 1. 30 (700C ) 浸膏，得浸膏( 备用。牛膝、狗脊、木瓜加质量浓度为80%乙醇水溶液加热回流提取3次， 每次加醇量为药材质量的8倍，每次提取1.5小时，合并提取液，滤过，得滤液(3)。滤液(3) 与滤液(1)合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25 1.30(70°C )浸膏，与上述浸膏(2) 合并，减压干燥，粉碎成细粉，得到中药提取物。取500g上述中药提取物加入250g可溶性淀粉、250g糊精、IOg甜菊苷，混勻，用质量浓度为80%的乙醇水溶液制粒，干燥、整粒，制成颗粒lOOOg，即得。实施例2、用于治疗糖尿病周围神经病变的中药复方颗粒的临床效果试验1研究对象1. 1西医诊断标准根据WH0PNTF的关于糖尿病周围神经病变的诊断标准研究，制定如下诊断标准。①符合WHO的糖尿病诊断标准(1999年)；②四肢(至少在双下肢)有持续性疼痛和/或感觉异常；③双侧或一侧踝反射减弱；④振动觉减弱；⑤主侧(以利手侧算)神经传导速度减低；⑥除外其他因素(如遗传、酒精中毒、尿毒症、甲减、药物等)引起的周围神经病变。
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1. 2中医辨证标准按照《中药新药临床研究指导原则》的辨证标准，证属气阴两虚、络脉瘀阻者(具备气虚、阴虚、血瘀辨证标准者为气阴两虚、络脉痹阻证)。1. 3纳入病例标准凡诊断为糖尿病周围神经病变，年龄在30 75岁之间者，可纳入试验病例。1. 4排除病例标准①年龄在30岁以下或75岁以上的患者；②妊娠期或哺乳期妇女；③合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者；④严重的肝肾损害或心脑血管疾病者， 近一月内未出现急性心脑血管病；⑤合用其他治疗糖尿病周围神经病变药物者；⑥不合作
者ο2研究方法2. 1随机分组全部病例来源于2007年6月至2009年12月间在北京中医药大学东方医院内分泌科门诊及病房病例，共240例糖尿病周围神经病变患者，按就诊顺序按照随机表随机分为治疗组120例，对照组120例。2. 2调整阶段1个月，所有受试者均接受糖尿病教育，通过饮食控制，适当运动，选用口服降糖药或胰岛素，使血糖控制在空腹(FBG) < 7.0mmol/L，餐后血糖(PBG) < 9.0mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlC) < 7. 0%，并根据患者血压、血脂情况选用适当降压、 调脂药物，使血压、血脂控制在正常的范围内。2. 3治疗阶段经过一个月的调整阶段，符合纳入标准的患者进入治疗阶段。所有受试者均维持原有基础治疗。治疗组在基础治疗的同时加服实施例1制备的颗粒剂，每次8 克，每日2次。对照组给予弥可保500 μ g/次，口服，3次/d。弥可保(甲钴胺)由苏州卫材制药有限公司生产。2. 4观察指标2. 4. 1安全性指标血常规，肝功能，肾功能，治疗前后各检查一次，随时记录用药期间的不良反应。2. 4. 2 一般性指标①血脂(TC，TG, LDL, HDL)治疗前后各检查一次血压每周检查一次；②血糖(空腹及餐后2小时血糖)采用罗氏乐康全-2血糖仪，每2周检查一次；③ 糖化血红蛋白(HbAlC)采用德国拜耳公司生产的糖化血红蛋白分析仪(DCA2000+)及试剂盒，治疗前后各检测一次。2. 4. 3疗效指标:①中医症状改善采用中医征候积分的方法评价治疗前后征候总积分，根据每一症状有无及轻重程度分别记0、2、4、6分。中医症候学量表
权利要求
1.一种治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物，是以下述质量份的七味中药为原料提取得到的黄芪600-1200份、丹参600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜 400-600份、延胡索400-600份和赤芍400-600份。
2.根据权利要求1所述的中药提取物，其特征在于所述中药的提取物是按照权利要求3-8中任一项所述方法制备得到的。
3.制备权利要求1所述治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物的方法，包括下述步骤1)将所述黄芪、丹参和延胡索混合后，用质量浓度为50%-70%的乙醇水溶液回流提取，分别收集提取液和药渣，将收集的提取液记为提取液1 ；2)将所述药渣与赤芍混合，加水煎煮，收集煎煮液；3)将牛膝、狗脊和木瓜混合后用质量浓度为60%-90%的乙醇水溶液回流提取，收集提取液，记为提取液2 ；4)将提取液1、提取液2和煎煮液合并，即得所述中药提取物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤1)中所述回流提取至少进行2次； 每次提取时，所述质量浓度为50% -70%乙醇水溶液的加入量为黄芪、丹参和延胡索质量之和的5-8倍；每次提取的时间为1-2小时；优选提取条件为步骤1)中所述回流提取进行3次，合并3次提取液；每次提取时，质量浓度为60%乙醇水溶液的加入量为黄芪、丹参和延胡索质量之和的6倍；每次提取的时间为1.5小时。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于步骤2、中所述加水煎煮至少进行2 次；每次煎煮时，加水量为药渣与赤芍质量之和的8-12倍，每次煎煮的时间为1-2小时；所述煎煮的温度为100-110°C ；优选提取条件为步骤2、中所述加水煎煮进行3次，合并3次煎煮液；每次煎煮时，加水量为药渣与赤芍质量之和的10倍，每次煎煮的时间为1. 5小时，煎煮的温度为100°C。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于步骤3)中所述回流提取至少进行2次；每次提取时，所述质量浓度为60% -90%乙醇水溶液的加入量为牛膝、狗脊和木瓜质量之和的6-10倍；每次提取的时间为1-2小时；优选提取条件为步骤幻中所述回流提取进行3次，合并3次提取液；每次提取时，质量浓度为80%乙醇水溶液的加入量为牛膝、狗脊和木瓜质量之和的8倍；每次提取的时间为1. 5小时。
7 根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括下述步骤将所述提取液1、提取液2和煎煮液的合并液浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏、减压干燥，即得所述中药提取物；或将所述提取液1和提取液2合并，浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏； 将所述煎煮液浓缩至70°C测定相对密度为1. 25 1. 30的浸膏；将所述浸膏合并、减压干燥，即得所述中药提取物。
8.权利要求1或2所述中药提取物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。
9.一种用于治疗糖尿病周围神经病变的中药组合物，含有权利要求1或2所述中药提取物，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物由下述质量份的物质组成权利要求1或2所述中药提取物500-800份、可溶性淀粉250-400份、糊精 250-400份和甜菊苷10份-14份；所述中药组合物的剂型为颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗糖尿病周围神经病变的中药提取物及其制备方法。该中药提取物是以下述质量份的七味中药为原料提取得到的黄芪600-1200份、丹参600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜400-600份、延胡索400-600份和赤芍400-600份。临床试验结果表明，本发明的中药提取物不仅能明显改善糖尿病周围神经病变患者的临床症状，而且可以有效地提高DPN患者的神经传导速度，总有效率达到90.3％；同时在对麻木、震动觉、痉挛、触觉及疼痛、针刺觉、踝反射方面的改善也优于对照组。总体疗效评价上明显优于目前临床上常用的维生素制剂-弥可保(P＜0.05)。且治疗前后血常规及肝、肾功能无显著性差异，治疗过程中，两组病人均未出现不良反应。说明该复方颗粒治疗糖尿病周围神经病变安全有效。
文档编号A61P3/10GK102512518SQ20121000179
公开日2012年6月27日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者高彦彬 申请人:首都医科大学