专利名称：一种创面修复组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种创面修复组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
创面的修复是创伤外科领域中最重要、最基本的问题之一。溃疡、中重度褥疮、创伤、糜烂、烧烫伤等慢性难愈合创面等均会形成各种创面，使机体失去天然屏障，机体免疫功能叶受到抑制，引发其他疾病。影响创面愈合的因素很多，如感染、生长因子、局部营养屏障等，且十分复杂，国内目前已有通过外用抗菌药物和生长因子促进创面修复的药物，如百多邦、贝复济等。然而该些药物多为散齐 、膏齐 、霜剂或针剂，均勻性、附着性、靶向性都不大好，疗效慢，疼痛感强。 并且针剂使用不方便，会浪费药液。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的创面修复组合物创面愈合速度慢、 疗效差、护理不方便，且治疗期间疼痛感强的缺陷，提供了一种全新的创面修复组合物尤其是该组合物的喷雾剂、凝胶剂以及生物膜剂，及其制备方法和用途。本发明的创面修复组合物可加速愈合速度，缩短治疗时间，并能缓解治疗期间的疼痛，便于护理，使用方便。本发明提供了一种创面修复组合物，该创面修复组合物的配方包括下述重量百分比的组分10-50%壳聚糖胶浆、10-50%金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液(又称金葡素)以及0-80%药剂辅料；所述壳聚糖胶浆为壳聚糖与酸的水溶液组成的溶液；所述酸的水溶液中所述酸的体积浓度为0. 8-1. 2% ；在所述壳聚糖胶浆中所述壳聚糖的质量浓度为 1-3%。所述的酸可选用本领域各种常规的医学上可接受的酸，较佳地为盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。其中，所述壳聚糖胶浆可根据本领域的制备酸性壳聚糖胶浆的常规方法进行制备，本发明由下述方法制得将壳聚糖与所述酸的水溶液混合，在室温下搅拌，静置除去不溶物，配制成壳聚糖质量浓度为1-3%的壳聚糖胶浆。本发明中，所述壳聚糖可选用市售的各种医用级壳聚糖，较佳地为脱乙酰度为 75-95%，pH值为6. 8-7. 0，数均分子量为4000-10000的壳聚糖。本发明中，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液为市售产品，如恩格菲，也可根据已授权的专利，专利号为89105016. 7的方法进行制备，其主要代谢产物肠毒素C的含量为2-lOng/ml，其较佳的具体制备方法为每500毫升培养基中加入浓度为2 X IO9/毫升的菌液1. 0毫升，在37°C下培养48小时，经过滤和除菌后得金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液，于4 10°C下保存；其中所述菌液中的菌种为金黄色葡萄球菌，该菌种已送中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，保藏号CGMCC No. 0138。所述培养基用猪心肌、蛋白胨、氯化钠和水作原料，经煮沸、去渣、过滤和高压灭菌四个步骤后制得，其PH值为 7.5。猪心肌、蛋白胨和氯化钠的配比以10，000毫升培养基计算为猪心肌5000克，蛋白胨100克，氯化钠50克，水加至10,000毫升。本发明中，所述药剂辅料的种类可根据该创面修复组合物的剂型按照常规方法进行选择，只要其对于所述创面修复组合物的主要活性成分壳聚糖以及金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液不产生明显的负影响并能满足剂型的要求即可。本发明中，所述创面修复组合物的剂型可以为药剂领域中各种外用剂型，如喷雾齐 、凝胶剂、气雾剂、粉剂、膏剂、透皮吸收剂或生物膜剂等。本发明中，当所述创面修复组合物的剂型为喷雾剂时，所述喷雾剂的配方包括下述重量百分比的组分所述壳聚糖胶浆10-50%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液 10-50%以及药剂辅料0-80% ；其中所述药剂辅料包括水；所述喷雾剂的ρΗ值为6-7. 5，较佳地为6-6. 5。在所述喷雾剂中，所述水可以以各种喷雾剂中常规的形式存在于所述创面修复组合物中，较佳地以蒸馏水、生理盐水或注射用水的形式存在。在本发明一较佳的实施方式中，所述喷雾剂的配方包括所述壳聚糖胶浆10-30%， 所述金黄色葡萄球菌代谢物的提取液20-40 %以及所述水30-70 % ；百分比皆为相对于所述喷雾剂的重量百分比。在所述喷雾剂中，所述药剂辅料还可根据使用需要包括喷雾剂中常规使用的除水以外的其他药剂辅料，只要其对所述喷雾剂的药效不产生负影响即可，如PH调节剂、防腐剂和氯化钠等中的一种或多种，所述其他药剂辅料的用量为喷雾剂中的常规用量。本发明中，当所述创面修复组合物的剂型为凝胶剂时，所述凝胶剂的配方包括下述重量百分比的组分所述壳聚糖胶浆10-40%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液 10-40%以及药剂辅料20-80% ；此时所述药剂辅料包括水性凝胶基质胶浆；其中所述水性凝胶基质胶浆包括羧甲基纤维素钠(简称CMC)胶浆，较佳地还可包括凝胶剂中常用的各种除CMC以外的其他水性凝胶基质胶浆，较佳地为明胶胶浆和/或海藻酸钠胶浆。所述的明胶可选用各种市售的医用明胶。本发明中所述的水性凝胶基质胶浆为水性凝胶基质与溶剂组成的胶浆，其中所述的溶剂为本领域凝胶剂中常用的能够与所述水性凝胶基质形成凝胶的溶剂，一般为水和/ 或甘油。所述水可以以各种凝胶剂中常规的形式存在于所述创面修复组合物中，较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在。其中水性凝胶基质与溶剂的用量比为本领域凝胶剂中的常规用量比。在本发明一较佳的实施方式中，所述的水性凝胶基质胶浆为羧甲基纤维素钠胶浆，该羧甲基纤维素钠胶浆包括水、羧甲基纤维素钠和甘油；其中，所述水和所述羧甲基纤维素钠的含量为5-25%，所述甘油的含量为5-20%，百分比为相对于所述凝胶剂的重量百分比。此时，所述羧甲基纤维素钠胶浆由下述方法制得将所述羧甲基纤维素钠与所述水混合，制成质量浓度为2-6%的羧甲基纤维素钠的水溶液，加入所述甘油，混勻即可；所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在于所述凝胶剂中。较佳地，所述凝胶剂的药剂辅料中还可根据需要包括促渗剂等除水性凝胶基质胶浆以外的其他药剂辅料，只要其对所述凝胶剂的药效不产生负影响即可。所述促渗剂较佳地为冰片或氮酮。所述促渗剂的用量为本领域凝胶剂中的常规用量。本发明中所述凝胶剂的ρΗ可根据实际使用目的按本领域常规方法进行调整。
本发明中，当所述创面修复组合物的剂型为生物膜剂时，所述生物膜剂的配方包括下述组分所述壳聚糖胶浆10-50%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-50%以及药剂辅料10-80% ；此时，所述药剂辅料包括促渗剂5-15%、甘油5-15%和水0-70% ；百分比皆为相对于所述生物膜剂的重量百分比；所述促渗剂较佳地为冰片或氮酮，更佳地为氮酮；所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在于所述生物膜剂中。较佳地，所述生物膜剂的药剂辅料中还可包括明胶胶浆等除上述几种药剂辅料以外的其他药剂辅料，只要其对所述生物膜剂的药效不产生负影响即可。所述明胶胶浆为质量浓度为6% -10%的明胶水溶液，所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在于所述明胶胶浆中。所述的明胶可选用各种市售的医用明胶。所述明胶胶浆的含量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地为所述生物膜剂重量的20%以下。在本发明一较佳的实施方式中，所述生物膜剂的配方由下述重量百分比的组分组成所述壳聚糖胶浆10-50%、所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-50%、所述促渗剂5-15%、所述甘油5-15%、所述明胶胶浆0-20%和所述水，水补足重量百分比至100%。本发明中所述生物膜剂的pH可根据实际使用目的按本领域常规方法进行调整。本发明还提供了一种所述创面修复组合物的制备方法，其包括下述步骤按所述创面修复组合物的配方，根据本领域常规方法进行制备。其中，所述的常规方法指根据所述创面修复组合物的剂型，按照所述剂型的常规方法进行制备。在本发明一较佳的实施方式中，当所述创面修复组合物的剂型为喷雾剂时，其具体制备操作按下述步骤进行根据所述喷雾剂的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，当配方中含有药剂辅料时再与所述喷雾剂的药剂辅料混合，脱泡，调节PH值至6-7. 5，较佳地至6-6. 5，即得喷雾剂。在本发明另一较佳的实施方式中，当所述创面修复组合物的剂型为凝胶剂时，其具体制备操作按下述步骤进行根据所述凝胶剂的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述凝胶剂的药剂辅料混合，脱泡，即得凝胶剂。在本发明另一较佳的实施方式中，当所述创面修复组合物的剂型为生物膜剂时， 其具体制备操作按下述步骤进行当所述生物膜剂中不含有明胶胶浆时，根据所述生物膜剂的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述生物膜剂的药剂辅料混合，脱泡，涂膜，烘干即得生物膜剂；当所述生物膜剂中含有明胶胶浆时，根据所述生物膜剂的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述明胶胶浆混合，再与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述生物膜剂中除所述明胶胶浆以外的其他药剂辅料混合，脱泡，涂膜，烘干即得生物膜剂。其中，所述创面修复组合物中的金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液较佳地以金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液的药液形式添加。所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液的药液指该提取液的水溶液和/或水分散体，本发明中对于所述药液的浓度没有特别限制， 只要该药液中的水含量不超过所述创面修复组合物中药剂辅料用量的上限值即可。所述水可以以各种药剂中常规的形式存在于所述药液中，较佳地以蒸馏水、生理盐水或注射用水的形式存在。本发明中，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆的混合较佳地为将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液加入到所述壳聚糖胶浆中进行混合。
在所述制备方法结束后较佳地还进行灭菌和包装步骤，所述的灭菌和包装可采用本领域常规方法进行，本发明优选在无菌环境下，将所述创面修复组合物分装于瓶中，用Y 射线或紫外线照射15min或用钴60灭菌。本发明还提供了所述的创面修复组合物作为治疗皮肤或黏膜损伤药物中的应用， 所述的皮肤或黏膜损伤较佳地为溃疡、糜烂、褥疮或烧烫伤。本发明的创面修复组合物能够促进组织修复、抑制感染、加快创面愈合、促进上皮细胞生长、减轻患者痛苦。本发明所用试剂及原料均市售可得。本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明的积极进步效果在于1、本发明的创面修复组合物能够促进组织修复，具有良好的抑制感染效果，加快创面愈合，促进上皮细胞生长，另外具有的良好生物相容性，使得创面愈合平整，无不良副反应，减轻患者痛苦。另外还具有便于护理和使用、容易储存等优点。2、本发明的创面修复组合物对于多种类型的皮肤或黏膜损伤都有愈合作用，尤其对于慢性或难以愈合的创面的愈合效果也非常明显，能够作为治疗溃疡、糜烂、褥疮、烧烫伤等的药物。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为25°C。本发明除特别说明之外，所用的百分比都是浓度百分比。壳聚糖购于南通兴成生物制品厂的医用壳聚糖。所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液购于浙江耀江药业有限公司，商品名为恩格菲。实施例1创面修复喷雾剂(1)将壳聚糖0. 3kg溶于(体积浓度)的稀盐酸溶液中，在室温下搅拌至完全溶解，静置除去不溶物，制成质量浓度为1 %的壳聚糖胶浆30Kg，备用。(2)将30Kg恩格菲加入到30Kg所述壳聚糖胶浆中，再加入40Kg生理盐水，摇勻， 脱泡后调节PH值至6，在无菌环境下分装于瓶中，用紫外线灭菌15min得喷雾剂。由此制得的创面修复组合物中所述壳聚糖胶浆的含量为30wt%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液的含量为30wt%，所述生理盐水的含量为40wt%。实施例2创面修复喷雾剂(1)将壳聚糖1. 5kg溶于浓度1 % (体积浓度)的稀盐酸溶液中制成质量浓度为 3%的壳聚糖胶浆50Kg备用；(2)将50Kg所述壳聚糖胶浆与恩格菲30Kg混勻，再与20Kg生理盐水混合，静置除泡，在无菌环境下，分装于喷雾瓶中，用、射线照射15min灭菌，即可。由此制得的创面修复喷雾剂中所述壳聚糖胶浆的含量为50wt%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液的含量为30wt%，所述生理盐水的含量为20wt%。
实施例3-7
(1)将壳聚糖溶于浓度(体积浓度)的稀盐酸溶液中，在室温下搅拌至完全溶解，静置除去不溶物，制成质量浓度为2%的壳聚糖胶浆，备用。
(2)将恩格菲加入到所述壳聚糖胶浆中，再加入生理盐水，摇勻，脱泡后调节PH值至7. 5，在无菌环境下分装于瓶中，用γ射线照射灭菌15min得喷雾剂。
其中，所述壳聚糖胶浆、恩格菲以及生理盐水的用量如表1所示。
由此制得的创面修复喷雾剂中所述壳聚糖胶浆的含量为20wt%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液的含量分别为10wt%、20wt%、30wt%、40wt%* 50wt%。
表 权利要求
1.一种创面修复组合物，其特征在于其配方包括下述重量百分比的组分10-50% 壳聚糖胶浆、10-50%金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液以及0-80%药剂辅料；其中，所述壳聚糖胶浆为由壳聚糖与酸的水溶液组成的溶液；所述酸的水溶液中酸的体积浓度为 0. 8-1.2% ；在所述壳聚糖胶浆中所述壳聚糖的质量浓度为1_3%。
2.如权利要求1所述的创面修复组合物，其特征在于所述壳聚糖胶浆按下述方法制得将壳聚糖与所述酸的水溶液混合，在室温下搅拌，静置除去不溶物，配制成壳聚糖质量浓度为1-3%的壳聚糖胶浆；和/或所述的酸为盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的创面修复组合物，其特征在于所述壳聚糖为脱乙酰度为 75-95%，pH值为6. 8-7. 0，数均分子量为4000-10000的壳聚糖。
4.如权利要求1 3中任一项所述的创面修复组合物，其特征在于所述创面修复组合物的剂型为喷雾剂、凝胶剂、气雾剂、粉剂、膏剂、透皮吸收剂或生物膜剂。
5.如权利要求4所述的创面修复组合物，其特征在于所述创面修复组合物的剂型为喷雾剂，所述喷雾剂的配方包括下述重量百分比的组分所述壳聚糖胶浆10-50%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-50%以及药剂辅料0-80% ；所述药剂辅料包括水；所述水较佳地以蒸馏水、生理盐水或注射用水的形式存在于所述创面修复组合物中；所述喷雾剂的PH值为6-7. 5，较佳地为6-6. 5。
6.如权利要求5所述的创面修复组合物，其特征在于所述喷雾剂的配方包括下述重量百分比的组分所述壳聚糖胶浆10-30%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液 20-40 %以及所述水30-70 %。
7.如权利要求4所述的创面修复组合物，其特征在于当所述创面修复组合物的剂型为凝胶剂时，所述凝胶剂的配方包括下述重量百分比的组分所述壳聚糖胶浆10-40%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-40%以及药剂辅料20-80%;所述药剂辅料包括水性凝胶基质胶浆；其中所述水性凝胶基质胶浆包括羧甲基纤维素钠胶浆，较佳地还包括明胶胶浆和/或海藻酸钠胶浆。
8.如权利要求7所述的创面修复组合物，其特征在于所述水性凝胶基质胶浆为羧甲基纤维素钠胶浆，所述羧甲基纤维素钠胶浆包括水、羧甲基纤维素钠以及甘油，其中所述水和所述羧甲基纤维素钠的含量为5-25%，所述甘油的含量为5-20%，百分比皆为相对于所述凝胶剂的重量百分比；此时，所述羧甲基纤维素钠胶浆由下述方法制得将所述羧甲基纤维素钠与所述水混合，制成质量浓度为2-6 %的羧甲基纤维素钠的水溶液，加入所述甘油，混勻即可；所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在。
9.如权利要求7或8所述的创面修复组合物，其特征在于所述药剂辅料还包括促渗齐 ，所述促渗剂较佳地为冰片或氮酮。
10.如权利要求4所述的创面修复组合物，其特征在于所述创面修复组合物的剂型为生物膜剂，所述生物膜剂的配方包括下述组分所述壳聚糖胶浆10-50%，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-50%以及药剂辅料10-80% ；所述药剂辅料包括促渗剂5-15%、 甘油5-15%和水0-70% ；百分比皆为相对于所述生物膜剂的重量百分比；所述促渗剂较佳地为冰片或氮酮；所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在于所述生物膜剂中。
11.如权利要求10所述的创面修复组合物，其特征在于所述生物膜剂的药剂辅料中还包括明胶胶浆；所述明胶胶浆为质量浓度为6% -10%的明胶水溶液，所述水较佳地以蒸馏水或注射用水的形式存在于所述明胶胶浆中；所述明胶胶浆的含量较佳地为所述生物膜剂重量的20%以下。
12.如权利要求10或11所述的创面修复组合物，其特征在于所述生物膜剂的配方由下述重量百分比的组分组成所述壳聚糖胶浆10-50%、所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液10-50%、所述促渗剂5-15%、所述甘油5-15%、所述明胶胶浆0-20%和所述水，水补足重量百分比至100%。
13.—种创面修复组合物的制备方法，其特征在于按权利要求1 12中任一项所述的创面修复组合物的配方根据常规方法进行制备。
14.一种如权利要求13所述的创面修复组合物的制备方法，其特征在于当所述创面修复组合物为喷雾剂时，根据下述步骤进行按权利要求5或6所述的创面修复组合物的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，当配方中含有药剂辅料时再与所述药剂辅料混合，脱泡，调节PH值至6-7. 5，较佳地至6-6. 5，即得喷雾剂；当所述创面修复组合物为凝胶剂时，根据下述步骤进行按权利要求7 9中任一项所述的创面修复组合物的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述药剂辅料混合，脱泡，即得凝胶剂；当所述创面修复组合物为生物膜剂时，根据下述步骤进行按权利要求10所述的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述药剂辅料混合，脱泡，涂膜，烘干即得生物膜剂；或根据下述步骤进行按权利要求11或12所述的配方，将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述明胶胶浆混合，再与所述壳聚糖胶浆混合，再与所述药剂辅料中除明胶胶浆以外的其他组分混合，脱泡，涂膜，烘干即得生物膜剂；其中，所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液与所述壳聚糖胶浆混合较佳地为将所述金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液加入到所述壳聚糖胶浆中进行混合。
15.如权利要求1 12中任一项所述的创面修复组合物作为治疗皮肤或黏膜损伤药物中的应用，所述的皮肤或黏膜损伤较佳地为溃疡、糜烂、褥疮或烧烫伤。
全文摘要
本发明提供了一种创面修复组合物，其配方包括下述重量百分比的组分10-50％壳聚糖胶浆、10-50％金黄色葡萄球菌代谢产物的提取液以及0-80％药剂辅料；其中，所述壳聚糖胶浆为由壳聚糖与酸的水溶液组成的溶液；所述酸的水溶液中酸的体积浓度为0.8-1.2％；在所述壳聚糖胶浆中所述壳聚糖的质量浓度为1-3％。本发明还提供了所述创面修复组合物的制备方法以及其作为治疗皮肤或黏膜损伤药物中的应用。本发明的创面修复组合物能够促进组织修复，具有良好的抑制感染效果，加快创面愈合，促进上皮细胞生长，另外具有的良好生物相容性，使得创面愈合平整，无不良副反应，减轻患者痛苦。另外还具有便于护理和使用、容易储存等优点。
文档编号A61P31/00GK102526121SQ20121003465
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月8日 优先权日2011年3月22日
发明者汤春琳 申请人:汤春琳