可降解创面修复材料及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种可降解创面修复材料及其制备方法，所述可降解创面修复材料的原料包括基体成分以及辅助成分，所述基体成分包括蛋白类成分，辅助成分包括抗菌剂和活性因子中的至少一种，其中，所述抗菌剂为合成抗菌药物、无机抗菌剂、有机抗菌剂或天然抗菌剂；所述活性因子为如下活性因子中的至少一种：表皮生长因子、FGF血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素、集落刺激因子-1、各种骨形态发生蛋白或转化生长因子。本发明通过在基体成分基础上加载抗菌剂和活性因子成分，从而可在满足可降解的基础上还具有生物活性，更好地促进创面修复，而且使用过程中的抗感染性能好。
【专利说明】可降解创面修复材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医用材料和生物医学工程【技术领域】，尤其涉及一种可降解创面修复材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]皮肤是人体最重要的器官之一，它是人体与外界环境的重要屏障，也是最容易受到伤害的器官之一。皮肤创面的修复也是人类最古老的医学问题之一。
[0003]从皮肤的成分看，皮肤的真皮层富含胶原纤维和糖蛋白，有丰富的血供，再生修复能力较强。因此， 在创面修复材料的设计中，以具有良好生物相容性的和优异的降解性能的高分子支架作为早期细胞的贴附提供位点，能更有效的促进其增殖和迁移。再辅以必要的抗菌成分和促修复的生长因子，可分别起到减少创面修复早期感染和加速创面愈合的作用。
[0004]近年来，已开始应用可降解的创面修复材料进行皮肤损伤创面修复治疗。目前，临床使用的可降解的创面修复材料主要以胶原类的海绵为主，该类材料具有良好的生物相容性，是人体组织的重要成分之一，且具有优异的可降解性能，其降解的过程中可引导组织增殖和迁入。但该类材料降解过快，易过早的失去力学支撑结构。而且，在创面的修复过程中，创面易于感染，该类支架也难以加载抗菌剂类成分和促进创面愈合的因子。因此研制成分和结构上更类似自然皮肤，且形态多样，能加载多类防止感染促进创面修复的成分的研究，具有深远的意义。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题在于，提供一种可降解创面修复材料，生物相容性好。
[0006]本发明进一步所要解决的技术问题在于，提供一种可降解创面修复材料的制备方法，以获得带有良好生物相容性的可降解创面修复材料。
[0007]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:一种可降解创面修复材料，其原料包括基体成分，所述基体成分包括蛋白类成分，所述蛋白类成分为来源于哺乳动物的皮或跟腱中的胶原或者来源于蚕丝的丝素蛋白或丝素蛋白接枝改性后的衍生物。
[0008]进一步地，所述可降解创面修复材料的原料还包括辅助成分，辅助成分包括抗菌剂和活性因子中的至少一种，其中，所述抗菌剂为合成抗菌药物、无机抗菌剂、有机抗菌剂或天然抗菌剂；所述活性因子为如下活性因子中的至少一种:表皮生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素、集落刺激因子-1、各种骨形态发生蛋白或转化生长因子。
[0009]进一步地，所述基体成分还包括多糖类成分，所述多糖类成分包括如下成分中的至少一种:透明质酸、来源于节肢动物外壳的甲壳素和壳聚糖、来源于海藻或海带的海藻酸或海藻酸钠或从猪、牛、羊或鲨鱼的器官中提取的硫酸软骨素。
[0010]进一步地，蛋白类成分与其它所有原料成分之和的质量比为1/350~4000/1。[0011]另一方面本发明还提供一种以上任一项所述的可降解创面修复材料的制备方法，包括如下步骤；
准备基体材料步骤，配置基体成分溶液；
成型步骤，对复合物进行成型处理以获得所需的材料形态。
[0012]进一步地，准备基体材料步骤中，在搅拌条件下混合各基体成分溶液，并配合致孔工艺制得作为基体材料的带支架孔结构的复合物，所述致孔工艺为如下方法中的至少一种:粒子浙滤法、搅拌起泡或脱泡法、起始浓度调节法或复合液浓缩法。
[0013]进一步地，在准备基体材料和成型步骤之间还进行复合辅助成分步骤，向带支架孔结构的复合物上加载抗菌剂和活性因子中的至少一种，其中，所述抗菌剂的加载方式为如下方式中的任一种:接枝、物理共混、吸附或微球包埋，而所述活性因子的加载方式为如下方式中的任一种:接枝、物理共混、吸附或微球包埋。
[0014]进一步地，成型步骤采用流涎成膜工艺或压制成膜工艺或造粒工艺，且在所述成型步骤之后还进行交联步骤，交联处理后的复合物经过洗涤和干燥后得到以下状态的复合物之一:干态海绵、湿态海绵、干态颗粒或湿态颗粒，交联步骤采用物理交联工艺、以化学交联剂参与的交联工艺或以天然交联剂参与的交联工艺，其中，
所述物理交联工艺为如下工艺中的任一项:真空高温交联工艺、紫外照射工艺、Y辐照工艺、高能电子束辐照等物理交联方法；
以化学交联剂参与的交联工艺中采用的交联剂为如下成分中的任一种:醛类交联剂、亚胺类交联剂或二异氰酸酯类交联剂；
以天然交联剂参与的交联工艺所采用的交联剂为京尼平。
[0015]进一步地，成型步骤采用凝胶工艺或复合溶液稀释工艺，分别获得可注射的凝胶或可喷涂溶液的可降解创面修复材料。
[0016]进一步地，所述制备方法还包括作为最后一个步骤的终端灭菌步骤，对制得的材料进行灭菌处理，获得成品，所述终端灭菌步骤采取如下灭菌工艺中的任一种:高能电子束照射工艺、Y辐射工艺、过滤工艺、气体灭菌工艺。
[0017]采用上述技术方案后，本发明至少具有如下有益效果:通过采用来源于哺乳动物的皮或跟腱中的胶原或者来源于蚕丝的丝素蛋白或丝素蛋白接枝改性后的衍生物作为蛋白类成分，生物相容性好，更有利于降解吸收。
[0018]此外，加载活性因子成分则可在满足可降解的基础上还具有生物活性，能更好地促进创面修复；而通过在基体成分的基础上加载抗菌剂，使得产品抗感染性能好。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是本发明可降解创面修复材料制备方法的流程图。
[0020]图2是本发明可降解创面修复材料制备方法中向成型好的海绵块上滴加活性因子的溶液或缓释载体的分散液的路径示意图。
【具体实施方式】
[0021]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互结合，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。[0022]本发明提供一种可降解创面修复材料，其原料包括:
蛋白类成分，包括来源于牛、羊、猪等哺乳动物的皮或跟腱等中的各型胶原和来源于蚕丝的丝素蛋白或丝素蛋白接枝改性后的衍生物，例如:所述胶原可以是I型、II型、III型、IV型、V型、VI型、Vn型、VDI型、IX型、X型、XI型、XD型、XIV型、X V型、X VI型、X VDI型、X X型
等型号胶原；
多糖类成分，来源于节肢动物外壳的甲壳素和壳聚糖、来源于海藻或海带的海藻酸或海藻酸钠、从猪、牛、羊、鲨鱼各器官中提取的硫酸软骨素，以及透明质酸等。
[0023]以上蛋白类成分和多糖类成分可视为本发明可降解创面修复材料的基体成分，但是在制备时，两者仍有所区别，蛋白类成分是不可缺少的基体成分，而多糖类成分则是可以根据产品差异化需要而选择性加入的。
[0024]在实际制备过程中，在必要时，本发明创面修复材料还可选择加入下述一种或多种抗囷剂:
合成的抗菌药物，例如:青霉素类、头孢菌素类、其他β_内酰胺类酶抑制剂、氨基糖苷类、酰胺类、糖肽类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、抗真菌药、硝咪唑类；
无机抗菌剂，例如:纳米银、纳米二氧化钛、氧化锌、氧化铜、磷酸二氢铵、碳酸锂等； 有机抗菌剂，例如:香草醛、乙基香草醛类化合物、酰基苯胺类、咪唑类、噻唑类、异噻唑酮衍生物、季铵盐类、双呱类、酚类等；
天然抗菌剂，例如:甲壳素、芥末、蓖麻油、山葵等。
[0025]为增加材料的促创面修复能力，本发明的创面修复材料中还可选择加入如下活性因子中的一种或多种:表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1、IL-3、IL-4、IL-6等)、集落刺激因子-1、各种骨形态发生蛋白(BMPs)及其它转化生长因子(TGF)等。
[0026]需要说明的是，本发明的创新核心在于将上述这些原料按以下将要描述的方法工艺制备成多孔的支架材料，至于所用的原料，除了蛋白类成分是必须的之外，其他各原料成分的用量范围可以是任意比例，在除了蛋白类成分之外还添加有其他原料成分的情况下，蛋白类成分与其它所有原料成分之和的质量比为1/350~4000/1。
[0027]如图1所示，本发明的可降解创面修复材料的制备方法包括如下将要详细描述的各主要步骤。
[0028]一、准备基体材料步骤:
1、溶液的制备:选择上述原料中的一种或者多种，分别制备成溶液，其溶液浓度(质量分数浓度)和溶剂分述如下:胶原:0.01%~10%，酸(质量百分数为0.05%~10%醋酸或盐酸等)的水溶液或纯水；丝素蛋白:0.02%~10%，纯水；多糖:0.001%~15%，酸(0.001%~10%醋酸或盐酸等)或纯水。
[0029]2、复合:以其中的蛋白类成分作为第一组分，将复合物的第二组分或第三组分或者其它组分溶液在搅拌的情况下依次加入第一组分的溶液中，采用直接倾倒或者逐渐加入的方法，加完后继续搅拌一定的时间，直至形成均匀的复合液，复合液中溶质组分之间，作为第一组分的蛋白类成分与其它组分之和的质量比为1/350~4000/1。[0030]3、控制孔结构:可选择使用粒子浙滤法、搅拌起泡或脱泡法、起始浓度调节法或复合液浓缩法作为致孔工艺。如选用粒子浙滤法，则加入致孔剂(钠盐、钾盐和铵盐，例如NaCUKNO3, NH4Cl),其孔结构可通过致孔剂的含量来控制，致孔剂与步骤2步制备的复合液的质量比为1/100~20/100 ;通过搅拌起泡或脱泡的方法也可控制支架孔结构，如步聚2溶液复合是以一定的搅拌转速搅拌起泡，一则可选择转速，之后立即注模，二则复合后可脱泡后注模，其中脱泡的真空度为2~200Pa，脱泡时间为I~30分钟；起始浓度调节法则根据溶液的起始浓度进行控制，该起始浓度取决于上述步骤I所制备的溶液的浓度；复合液浓缩法则是将步骤2中制备的复合液通过离心或过滤的方法进行浓缩从而控制孔结构。可以选择上述几种致孔工艺中的任意一种，也可同时采用两种、三种或四种。
[0031]二、复合辅助成分步骤:
在必要时，复合物中还可选择性复合抗菌剂或活性因子，或者同时选择两者为辅助成分，方法如下:
A、复合物中抗菌剂的复合:
1、对于可溶解的抗菌药物，选择适宜的溶剂(见表1)溶解，其浓度可根据药物的使用剂量确定；对于离子或颗粒类的抗菌剂，选择适宜的分散介质进行分散；对于抗菌药物和离子或颗粒类的抗菌剂，可选择将其包埋至缓释载体中(高分子的微球、微囊、颗粒等)，再制备成分散液；
表1.各类抗菌剂参考选用的溶剂或分散剂
【权利要求】
1.一种可降解创面修复材料，其特征在于，其原料包括基体成分，所述基体成分包括蛋白类成分，所述蛋白类成分为来源于哺乳动物的皮或跟腱中的胶原或者来源于蚕丝的丝素蛋白或丝素蛋白接枝改性后的衍生物。
2.如权利要求1所述的可降解创面修复材料，其特征在于，所述可降解创面修复材料的原料还包括辅助成分，所述辅助成分包括抗菌剂和活性因子中的至少一种，其中，所述抗菌剂为合成抗菌药物、无机抗菌剂、有机抗菌剂或天然抗菌剂；所述活性因子为如下活性因子中的至少一种：表皮生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素、集落刺激因子-I、各种骨形态发生蛋白或转化生长因子。
3.如权利要求1或2所述的可降解创面修复材料，其特征在于，所述基体成分还包括多糖类成分，所述多糖类成分包括如下成分中的至少一种：透明质酸、来源于节肢动物外壳的甲壳素和壳聚糖、来源于海藻或海带的海藻酸或海藻酸钠或从猪、牛、羊或鲨鱼的器官中提取的硫酸软骨素。
4.如权利要求3所述的可降解创面修复材料，其特征在于，蛋白类成分与其它所有原料成分之和的质量比为1/350~4000/1。
5.—种如权利要求1~4中任一项所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤； 准备基体材料步骤，配置基体成分溶液；以及 成型步骤，对复合物进行成型处理以获得所需的材料形态。
6.如权利要求5所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，准备基体材料步骤中，在搅拌条件下混合各基体成分溶液，并配合致孔工艺制得作为基体材料的带支架孔结构的复合物，所述致孔工艺为如下方法中的至少一种：粒子浙滤法、搅拌起泡或脱泡法、起始浓度调节法或复合液浓缩法。
7.如权利要求5所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，在准备基体材料和成型步骤之间还进行复合辅助成分步骤，向带支架孔结构的复合物上加载抗菌剂和活性因子中的至少一种，其中，所述抗菌剂的加载方式为如下方式中的任一种：接枝、物理共混、吸附或微球包埋，而所述活性因子的加载方式为如下方式中的任一种：接枝、物理共混、吸附或微球包埋。
8.如权利要求5所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，成型步骤采用流涎成膜工艺或压制成膜工艺或造粒工艺，且在所述成型步骤之后还进行交联步骤，交联处理后的复合物经过洗涤和干燥后得到以下状态的复合物之一：干态海绵、湿态海绵、干态颗粒或湿态颗粒，交联步骤采用物理交联工艺、以化学交联剂参与的交联工艺或以天然交联剂参与的交联工艺，其中， 所述物理交联工艺为如下工艺中的任一项：真空高温交联工艺、紫外照射工艺、Y辐照工艺、高能电子束辐照等物理交联方法； 以化学交联剂参与的交联工艺中采用的交联剂为如下成分中的任一种：醛类交联剂、亚胺类交联剂或二异氰酸酯类交联剂； 以天然交联剂参与的交联工艺所采用的交联剂为京尼平。
9.如权利要求5所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，成型步骤采用凝胶工艺或复合溶液稀释工艺，分别获得可注射的凝胶或可喷涂溶液的可降解创面修复材料。
10.如权利要求5或8或9所述的可降解创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括作为最后一个步骤的终端灭菌步骤，对制得的材料进行灭菌处理，获得成品，所述终端灭菌步骤采取如下灭菌工艺中的任一种:高能电子束照射工艺、Y辐射工艺、过滤工艺、气体灭菌工艺。
【文档编号】A61L15/28GK103830768SQ201210475486
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年11月21日
【发明者】谭荣伟 申请人:深圳兰度生物材料有限公司