专利名称：治疗外伤创面的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对外伤创面有治疗作用的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的复方外用药物制剂。
背景技术：
中国专利申请CN87100537A公开了“一种治疗外伤创面药物的制备方法”，系用蟑螂的提取物有效成分制备的药物，为在低于80℃的温度下将蟑螂虫体干燥、粉碎，用乙醇浸泡，提取其中的药用有效成份，然后将滤渣与滤液分离，对滤渣进行反复提取，将滤液减压浓缩，回收乙醇，得到粘稠状物，在其中加入蒸馏水，过滤，弃去上层油状物和残渣，减压浓缩滤液，得到水溶性浸膏。加入防腐剂、分散剂及蒸馏水配制成药剂。此申请系采用蟑螂为唯一原料，用其药用成分，而不与其他药材配伍。中国专利申请CN1507913A公开了一种“治疗外伤创面的药物组合物”，由七叶莲172-688、玉葡萄根172-688、美洲大蠊84-336制成。
发明内容
本发明的目的旨在于提供一种对各种外伤疗效显著、使用安全的治疗外伤创面的药物组合物。
本发明所述的治疗外伤创面的药物组合物是由以下重量配比的原料制成的外用制剂七叶莲400-450、三七400-450、美洲大蠊190-230、白及400-450、玉葡萄根400-450、重楼400-450、甘草190-230、栀子400-450、薄荷脑50-70、冰片50-70。
本发明以七叶莲、三七、美洲大蠊、白及为主药，七叶莲消肿止痛作用较好，用于各种疼痛，跌打骨折，外伤出血等；三七散瘀止血，消肿定痛，为伤科良药，可止血而不留瘀；美洲大蠊能促进肉芽组织生长，帮助机体受损组织迅速修复，还有抗炎及增强机体免疫功能的作用，用于战伤、烧伤及其它外伤创面有显效；收敛止血，消肿生肌，《济急仙方》单用白及研为未，用抽调敷，治水火烫伤，且有载药作用，可在局部形成保护膜；此四味均有止血、生肌、散瘀。解毒功效而起主要治疗作用。玉葡萄性温，散瘀止痛，消炎、止血，重楼药性寒凉，清热解毒，散瘀消肿，共同辅助生药，进一步加强药效。佐药中栀子苦寒，可调节温热，并能清热解毒泻火、凉血解毒；甘草调和药性，并有清热解毒、缓急止痛和扶助正气作用。冰片辛苦微寒，通窍解毒，开腠理，散郁火，与薄荷脑皆入心经，能引药入血，可促进药物透皮吸收，且在皮肤上产生清凉感以减轻不适及疼痛，并有止痒及加速创面愈合作用而为使药。
本发明所述的七叶莲为五加科植物密脉鹅掌柴Schefflera venulosa Wight etArn.的干燥全株，载于《云南省药品标准》19963；三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根(《中华人民共和国药典一部》200010)；美洲大蠊，又名蜚蠊，为蜚蠊科昆虫美洲大蠊Peripaneta Americana Linnaeus的干燥全体，载于《云南省药品标准》1996123；白及为兰科植物白及Bletillastriata(Thunb)Reichb.f.的干燥块茎，载于《中国药典》一部200076；玉葡萄根为葡萄科植物玉葡萄Ampelopsis delavayana(Franch.)Planch.的干燥根，载于《中国药典》一部1977127及《云南省药品标准》199636；甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎，载于《中国药典》一部200065；栀子为茜草科植物栀子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果实，载于《中国药典》一部2000201；重楼为百合科植物云南重楼Paris polyphlla Smithvar.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七叶一支花Paris polyphylla Smithvar.chinensis Hara的干燥根茎；冰片为机制冰片，系由松节油、樟脑等为原料经化学方法合成的龙脑(《中华人民共和国药典一部》2000113)；薄荷脑为薄荷油中得到的一种饱和的环状醇(《中华人民共和国药典一部》2000311)。
本发明所述的药剂为药剂学上所说的外用剂型。可以是本发明所述原料与相应的药用辅料经常规工艺制成的气雾剂、创可贴、凝胶剂、软膏剂、搽剂、透皮贴剂等。
本发明所述药物组合物经毒性试验证明无毒副作用；经药效学研究具有显著的抑菌、抗炎、促进皮肤伤口愈合、止血、镇痛及改善微循环的作用；经临床试验，对擦伤、浅表性刀伤、浅表性烧、烫伤等疾病的临床总有效率达95％以上。
药效学研究一、抑菌作用研究将本发明及溶媒用培养基稀释成不同的浓度，分别置于试管中，每管1ml。把肉汤培养6～8小时的实验菌液再用无菌肉汤稀释成10-3浓度，取0.1ml分别加入各组试管中，混匀后放入37℃培养箱中培养16～24h，观察有无细菌生长。以细菌不生长的最高药物稀释度为该制剂的最低抑菌浓度(MIC)。结果见表1及表2。
表1.本发明最低抑菌浓度(MIC)
表2.本发明溶媒的最低抑菌浓度(MIC)
实验结果表明，本发明及溶媒对甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌均有不同程度的抑菌作用；本发明的抑菌作用强于溶媒。本发明对甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌和绿脓杆菌的MIC值均为4.68mg/ml；对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC值均为9.39mg/ml。
二、抗炎作用研究1.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取19～21g小鼠78只，雌雄各半，按表3分组，每组13只。各组动物每日按剂量于小鼠右耳涂药一次，连续三天。末次涂药后30分钟，给每鼠右耳均匀涂抹二甲苯0.05ml，左耳不涂为对照。致炎后30分钟及1h，再分别同部位同剂量(0.05ml/只)涂药一次。于末次给药后1h处死动物，用直径9mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，电子分析天平称重，以左右两耳片重量之差作为肿胀度。结果见表3。
表3.本发明对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
与对照组相比*P＜0.05；与溶媒组相比P＞0.05
实验结果表明，本发明高中剂量组与云南白药酊组均对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有显著抑制作用，低剂量组与对照组相比无显著差异。
2.对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响实验用158～192g大鼠60只，雌雄各半，分组见表4。各组动物每日按剂量于右后足踝关节以下涂药一次，连续三天，末次涂药前，用毛细管放大装置测量正常足容积，涂药后30分钟，于每鼠右后足跖皮下注射10％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.1ml，同时再涂药一次。于致炎后0.5h、1h、2h、3h、4h及5h分别测量各组大鼠致炎足容积，因测量时足跖上药物的损耗，每次测量后再涂药一次。以每鼠致炎后踝关节以下体积的变化率为肿胀率。结果见表4。
表4.本发明对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明本发明高中低三剂量组均对蛋清所致大鼠足肿胀有显著抑制作用，各组间量效关系不明显。
三、对皮肤损伤的促愈作用研究1.对盐酸所致小鼠皮肤溃疡的影响取24～28g小鼠60只，雌雄各半，于实验前24h用8％Na2S背部脱毛，去毛范围约3×3cm2。实验时，在每只小鼠背部固定面积内(约3.14cm2)均匀涂抹5N盐酸0.1ml，约30分钟后，所有造型小鼠背部皮肤均出现不同程度的溃疡(整个真皮脱落)和出血。按损伤溃疡程度、性别及体重将造型小鼠按表5分组，每组10只。除模型组不作任何处理外，其余各组动物均每日分别按剂量于皮肤溃疡面涂药一次。以第一次出血痂脱落时间为脱痂时间，以血痂完全脱落伤口光滑平整为愈合时间，观察并记录小鼠创面的脱痂时间和愈合时间。结果见表5。
表5.本发明对盐酸所致小鼠皮肤溃疡的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01；与溶媒组相比P＞0.05实验结果表明，本发明高剂量组和万花油组均能明显缩短盐酸所致小鼠皮肤溃疡的脱痂时间和愈合时间；中剂量组仅有作用趋势而无统计学差异(接近)；低剂量组与模型对照组相比无显著差异。
2.对小鼠实验性烫伤的影响取26～29g小鼠66只，雌雄各半。实验前皮肤处理同前。实验时，用0.5％戊巴比妥钠以0.1ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，将底部直径为1cm、面积为3.14cm2的青霉素小瓶投入82±1℃的恒温水箱中，瓶内充满热水，待瓶内外温度一致时，快速从水箱中夹出小瓶，紧贴于麻醉小鼠背部脱毛处20秒。结果，烫伤后，小鼠皮肤即刻发红，片刻发白紧缩，次日全部形成面积约3.14cm2的焦痂，表面见树枝状血管，显微镜下观察到真皮全部受损变性，达III0烫伤。将造型动物按烫伤程度、性别及体重随机按表6分组，每组11只。除模型组不作任何处理外，其余各组均分别按剂量于烫伤处每日涂药一次。观察并记录动物的脱痂时间和创面愈合时间。结果见表6。
表6.本发明对小鼠实验性烫伤的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01与溶媒组相比△P＜0.05，△△P＜0.01实验结果表明，本发明三剂量组和万花油组均可明显缩短烫伤小鼠创面的脱痂时间和愈合时间。
四、止血作用研究实验温度保持在20±1℃。取18～21g小鼠60只，雌雄各半，分组见表7。把各组动物平行置于小鼠固定器内，分别将其二分之一的尾部浸泡于生理盐水、溶媒、云南白药酊及本发明三剂量药液中。用药10分钟后，以干棉球轻轻擦净尾部，剪去小鼠尾尖3mm而自行出血，每30秒用滤纸蘸血一次，直至出血自然停止的时间为出血时间。结果见表7。
实验结果表明，本发明高中剂量组与云南白药酊组均可明显缩短小鼠尾部的出血时间，低剂量组与对照组相比无显著差异。
表7.本发明对小鼠出血时间的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01与溶媒组相比△P＜0.05，△△P＜0.01五、镇痛作用研究取18～21g小鼠78只，雌雄各半，分组见表8。各组动物每日按剂量腹部涂药一次，连续2天，第3天每小时涂药一次，共3次。于未次涂药后30分钟，每鼠按0.1ml/10g体重腹腔注射0.6％冰醋酸，观察并记录15分钟内小鼠因疼痛引起的扭体次数。结果见表8。
表8.本发明对小鼠醋酸致痛作用的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，云南白药酊组和本发明高中剂量组均对醋酸所致小鼠扭体性疼痛有显著抑制作用，低剂量组与对照组相比无显著差异。
六、对实验性微循环障碍的影响选用18～21g小鼠60只，雌雄各半，按表9分组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，先采集给药前的图象，然后腹腔注射盐酸肾上腺素0.1mg/kg造成实验性微循环障碍。于造型后5分钟，各组动物按0.01ml/只的剂量耳廓涂药，采集造型后5分钟及涂药后5、10、15分钟时的图象，测定以下四个指标①血液流态(流态分5级停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A3)；③微静脉管径(V3)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况。结果见表9、10、11及12。
实验结果表明，本发明明显扩张肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微静脉管径。
表9.本发明对小鼠耳廓微循环流态的影响(X±SD，分)
与对照组相比P＞0.05表10.本发明对小鼠耳廓微循环毛细血管网计数的影响(X±SD，个)
与对照组相比P＞0.05表11.本发明对小鼠耳廓微循环A3管径的影响(X±SD，um)
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01表12.本发明对小鼠耳廓微循环V3管径的影响(X±SD，um)
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.0具体实施方式
实施例1取七叶莲430份、三七430份、美洲大蠊210份、白及430份、玉葡萄根430份、重楼430份、甘草210份、栀子430份、薄荷脑60份、冰片60份粉碎成粗粉，混匀，用一定浓度乙醇浸润，渗漉，收集漉液，过滤加入用少量一定浓度的乙醇溶解并滤过的薄荷脑60份、冰片60份，冷藏、过滤，放至室温，加入聚山梨酯-80、丙二醇与药液混匀后，静置。将药液灌入洁净容器中，用压装机压入丙丁烷气体，即得气雾剂。
实施例2冰片60，薄荷脑60，加乙醇适量使之溶解，其余七叶莲430，玉葡萄根430，美洲大蠊210、三七430，重楼430，桅子430，白及430，甘草210药物粉碎成粗粉，混匀，用一定浓度乙醇浸润，渗漉，收集漉液，冷藏过滤，备用。取药用膜树脂加入备用药液，搅拌均匀，室温溶胀，水浴加热使溶解，加入薄荷脑等乙醇溶液及甘油适量，搅拌均匀，分装，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种治疗外伤创面的药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用制剂七叶莲400-450、三七400-450、美洲大蠊190-230、白及400-450、玉葡萄根400-450、重楼400-450、甘草190-230、栀子400-450、薄荷脑50-70、冰片50-70。
2.按照权利要求1所述的治疗外伤创面的药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用制剂七叶莲430、三七430、美洲大蠊210、白及430、玉葡萄根430、重楼430、甘草210、栀子430、薄荷脑60、冰片60。
全文摘要
本发明涉及一种对外伤创面有治疗作用的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的复方外用药物制剂。本发明所述的治疗外伤创面的药物组合物是由以下重量配比的原料制成的外用制剂七叶莲400－450、三七400－450、美洲大蠊190－230、白及400－450、玉葡萄根400－450、重楼400－450、甘草190－230、栀子400－450、薄荷脑50－70、冰片50－70。本发明所述药物组合物经毒性试验证明无毒副作用；经药效学研究具有显著的抑菌、抗炎、促进皮肤伤口愈合、止血、镇痛及改善微循环的作用；经临床试验，对擦伤、浅表性刀伤、浅表性烧、烫伤等疾病的临床总有效率达95％以上。
文档编号A61P17/02GK1724055SQ200510010898
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者朱兆云, 王京昆, 赵毅 申请人:云南省药物研究所