专利名称：一种防治慢性肝病的中药组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属中医药领域，涉及一种中药组合物，尤其涉及一种防治慢性肝病的中药组合物及其用途。
背景技术：
肝硬化是我国常见疾病和主要死亡病因之一。我国是乙型肝炎高发地区，仅慢性乙型肝炎患者达3000万，其中约30%发展为肝硬化。已有证据表明肝纤维化及早期肝硬化是可逆的，阻断或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个重要目标，但目前尚无FDA批准的抗肝纤维化的化学或生物制剂进入临床应用。近年来，中医药整体观念(系统论方法)指导下的病证结合、辨证论治对肝纤维化、肝硬化的治疗方面逐渐彰显出理论特色和临床优势，不但能改善临床症状及肝功能，显著提高患者的生活质量，而且在抑制肝脏炎症反应及纤维组织增生，促进肝纤维化的逆转等方面显示出优势，已有扶正化瘀胶囊(片)、复方鳖甲软肝片等抗肝纤维化国家中药新药上市，且扶正化瘀片获美国FDA批准在美国本土开展抗丙型肝炎肝纤维化II期临床试验。表明中药复方在肝纤维化、肝硬化治疗领域具有广阔的应用前景，中医药宝库具有进一步发掘和完善的必要性。辨证论治是中医理论的精髓，目前普遍认为肝硬化中医基本病机为“湿热内蕴、气阴虚损、瘀血阻络”，因此，清热利湿、益气养阴、活血化瘀成为肝硬化治疗的基本原则，但临床疗效有限，关于肝硬化基本病机及治法的再认识将有助于临床疗效的进一步提高。在大量文献复习及临床实践的基础上，我们提出“痰瘀凝结”病机在肝硬化的形成及发展过程中亦可能具有重要的作用，“活血化瘀、化痰软坚，消积散结”治法可能更有利于肝纤维化、肝硬化的肝组织结构的修复与重建。根据这一治疗思路，我们发现一首具有抗肝损伤、抗肝纤维化作用的中药复方，经过四氯化碳(CCl4)和二甲基亚硝胺(DMN)两种国际公认的肝纤维化动物模型验证疗效确切。并且经查证目前尚无本申请内容相关专利公布，亦未发现与本专利申请相同的中药组方在肝病 领域应用的文献报道，因此本专利申请要求保护的内容为首次发现，具备新颖性和创造性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种防治慢性肝病的中药组合物。本发明所要解决的技术问题之二是提供该中药组合物在防治慢性肝病药物中的用途。本发明运用不同造模因素制备的啮齿类动物肝纤维化模型，进行有效复方的抗肝纤维化的研究。本发明所述的中药组合物由三棱、莪术、厚朴、山茱萸、黄连、木香、干姜、制半夏、鳖甲等活血化瘀、化痰软坚散结中药原料药组成。所述中药组合物主要由以下重量份的原料药制成:三棱9 30份、莪术9 30份、厚朴6 30份、山茱萸6 30份、黄连1.5 15份、木香3 30份、干姜3 30份、制半夏3 15份、鳖甲6 30份。本发明所述的中药组合物，可按常规方法制成临床常用制剂，例如采用常规的热水提取浓缩法，得中间体浸膏。加入一定的辅料，可得不同剂型的内服制剂。所述制剂的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服3次，每次3-5粒(片)(袋)(瓶)，以3个月为一个疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。本发明的进一步目的是提供该中药组合物在治疗慢性肝病药物中的用途。所述的慢性肝病包括慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脏肿瘤等。本发明所述的中药组合物，经四氯化碳(CCl4)和二甲基亚硝胺(DMN)诱导的经典的肝损伤、肝纤维化小鼠和/或大鼠模型实验(模型发展过程中介入干预)反复验证。结果证实，本发明所述中药组合物能显著改善肝功能，降低模型大鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化和肝损伤程度。所述中药组合物有显著抗肝纤维化的作用，能有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转，可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化等病症。
图1是本发明实施例1的各组大鼠肝组织HE染色照片(X200);其中，N代表正常组；2M代表2w模型组；4M代表4w模型组；中药复方代表本发明中药组合物组。图2是本发明实施例1的各组大鼠肝组织天狼星红胶原染色照片(X 100);其中，N代表正常组；2M代表2w模型组；4M代表4w模型组；中药复方代表本发明中药组合物组。图3是本发明实 施例2的各组大鼠肝组织HE染色照片(X200);其中，N代表正常组;M代表模型组；中药复方代表本发明中药组合物组。图4是本发明实施例2的各组大鼠肝组织天狼星红胶原染色照片(X 100);其中，N代表正常组；M代表模型组；中药复方代表本发明中药组合物组。
具体实施例方式本发明中药组合物的有益效果通过下述实验证实:实施例1运用DMN诱导的大鼠肝纤维化模型证实本发明中药组合物可以显著抑制肝纤维化的进展和肝硬化的形成。1.材料和方法:1.1 动物Wistar雄性大鼠44只，清洁级，体重150 170g，购自中科院上海实验动物中心，许可证号:SCXK(沪)2003-0003。上海中医药大学实验动物中心饲养、造模和观察，自由饮
含1.2主要试剂及设备二甲基亚硝胺(Dimethylnitrosamine, DMN)和轻脑氨酸(hydroxyproline, Hyp)标准品，东京化成工业株式会社产品；01ympus 1X70光学显微镜购自Olympus公司。
1.3药物(采用本发明中药组合物)三棱、莪术、厚朴、山茱萸、黄连、木香、干姜、制半夏、鳖甲等均采用道地药材，购自上海华宇药业有限公司，并留样备查。上药制成粗粉末，每次15倍量水浸泡0.5小时，提取2次，滤液浓缩至浸膏，真空干燥后冷藏保存。1.4肝纤维化模型的制备参照Ala-Kokko 等方法造模(Ala-Kokko L, Pihiajaemi T, Myers J.Geneexpressions of type I, IIIand IV collagens in hepatic fibrosis induced bydimethylnitrosamine in the rat.Biochem J, 1987, 244 (I):75-79),大鼠以 0.5% 的 DMN溶液(以生理盐水稀释)2mL/kg剂量腹腔注射，每天I次，每周前3天连续注射，共4周。正常对照大鼠腹腔注射等量的生理盐水。1.5分组与给药44只大鼠随机分为正常组(10只)和模型组(34只)，造模2w(周)末取6只模型组和4只正常大鼠作干预用药前观察，余28只造模大鼠随机分为模型对照组(14只)、中药复方(XPW)组(14只)，中药复方组即本发明中药组合物；药物干预组于继续造模的同时按成人(70kg)体重日用量的8倍，以10mL/kg大鼠体重的容量灌胃给药，每天I次，连续2w ;模型对照组和正常组以同体积等渗盐水灌胃。1.6统计学方法计量资料用MeaniSD表示，采用SPSS16.0统计软件处理数据，组间比较采用方差分析，Q检验，P < 0.05为具有统计学意义。2.结果2.1肝功能改变与正常大鼠比较，模型大鼠2w时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)活性显著增高(P < 0.05或P < 0.01), 4w时以上指标进一步加重(均P < 0.01)，且血清总胆红素水平(TBil)显著升高(P < 0.05)。与4w模型组比较，中药复方组血清ALT、AST、ALP和TBil均显著降低(P < 0.01或P < 0.05)，且ALT和AST显著低于2w模型组(均P < 0.01)。见表I。表I各组大鼠血清肝功能变化(Mean 土 SD)
权利要求
1.一种防治慢性肝病的中药组合物，其特征是，主要由以下重量份的原料药制成三棱9 30份、莪术9 30份、厚朴6 30份、山茱萸6 30份、黄连I. 5 15份、木香3 30份、干姜3 30份、制半夏3 15份、鳖甲6 30份。
2.一种如权利要求I所述的中药组合物在制备防治慢性肝病的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为慢性肝炎。
4.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为肝纤维化。
5.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为肝硬化。
6.如权利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病为肝脏肿瘤。
全文摘要
本发明公开了一种防治慢性肝病的中药组合物，主要由以下重量份的原料药制成三棱9～30份、莪术9～30份、厚朴6～30份、山茱萸6～30份、黄连1.5～15份、木香3～30份、干姜3～30份、制半夏3～15份、鳖甲6～30份。本发明采用活血化瘀、化痰软坚散结中药组成有效的抗肝纤维化、抗肝损伤作用的药物组合物。采用经典动物模型实验并验证，结果证实所述中药组合物能显著降低模型大鼠肝组织胶原含量，减轻肝纤维化程度和肝损伤程度，有效阻止肝纤维化的发展并促进肝纤维化的逆转。本发明可用于治疗和预防各种慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝脏肿瘤等病症。本发明药物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服固体制剂。
文档编号A61P1/16GK103251895SQ20121003880
公开日2013年8月21日 申请日期2012年2月21日 优先权日2012年2月21日
发明者刘平, 张笑, 宁冰冰, 慕永平, 孙明瑜, 陈高峰, 刘佳, 刘成海, 胡义扬, 徐列明 申请人:上海中医药大学附属曙光医院