专利名称：帕利哌酮缓释微丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及帕利哌酮缓释药物剂型。
背景技术：
帕利哌酮(paliperidone)又名 9-轻利培酮(9_hydroxy-risperidone)、帕潘立酮(paliperidone),属于笨并异恶唑类非典型抗精神病药。其化学名为 (土)-3- [2- [4- (6-氟-1，2-笨并异恶唑-3-甲基)-I-哌啶基]乙基-6，7，8，9-四氢_9_羟基-2-甲基-4H吡啶并[I，2-a]嘧啶_4_酮，其分子式为C23H27FN4O3,相对分子质量为 426.49。帕利哌酮为利培酮的血浆主要活性代谢产物，药理作用与利培酮相似。帕利哌酮的确切作用机制尚不清楚，与传统抗精神病药相比，其与多巴胺(dopamine) D2受体的亲和力较低，而与 5-羟色胺受体(hydroxytrytamine，5_HT) 5-HTlA、5-HT2A、5_HT2C、
5-HT3、5-HT6和5-HT7及去甲肾上腺素(nor印in印hrine, NE) α I和α 2受体的亲和力较高，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合症 (extra-pyramidal syndrome, EPS)和泌乳素升高相关不良反应,被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗。帕利哌酮可能导致直立性低血压、体重增加和镇静作用。对胆碱能受体无阻断作用，很少引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害。帕利哌酮是美国FDA批准上市(2006年12月20日)的一种新型抗精神病药， Janssen L P公司研制的帕利哌酮缓释片(商品名Invega),于2007年9月24日在中国获得药品行政保护(B-US07092403)。帕利哌酮原始化合物专利为EP3683888，(1990，5，16)， 在我国不属于新化学实体保护范围。另外，强生公司在加拿大就帕利哌酮应用于精神病患者已申请其适应症应用专利 CA2559312 (2006，12, 6), CA2558746 (2006, 12，4)，CA2558704 ( 2006，11，29)，同时，该公司将此专利整合后，在我国申请了同样的中国专利，CN101264084 (2008，9，17)。Janssen L P公司的苯并异恶唑类抗精神病药帕利哌酮缓释片，商品名为 Invega,健康受试者单剂量给予Invega后,血药度达峰时间约为24h, 4至5天后达稳态血药浓度。在推荐的临床给药剂量范围(3-12mg)内，Invega的药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期为23h。帕利哌酮的口服绝对生物利用度为28%。帕利哌酮缓释片(Invega)采用了 0R0S技术(渗透性控释口服给药)。其结合了利培酮的活性代谢成分9-羟利培酮和独特的0R0S技术，延缓了药物在肠道内的释放，达到一天一次给药，保证了药物在血浆内较恒定的血药浓度，使患者有更稳定的疗效和较好的耐受性。该缓释片由半透膜包裹片芯制成，片芯由第一、二药物层和推压层组成，通过半透膜使片芯中的活性药物释放到外部流体环境中。制作工艺复杂，成本高。已有的明胶胶囊释放帕利哌酮方案，不能使药物缓释稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种制造工艺简单，成本低的帕利哌酮缓释剂。制备帕利哌酮缓释微丸再进一步制成普通的明胶胶囊或颗粒剂型，服用后体内有效血药浓度维持时间长，药物释放稳定可靠，不良反应少。本发明是这样实现的
本发明帕利哌酮缓释微丸，微丸由丸芯和丸芯表面的包衣层构成，丸芯由帕利哌酮活性成份和辅料制成，制包衣层的包衣液包括阻滞剂，丸芯直径为O. 48—2. 5mm,丸芯和包衣液在包衣机中制成微丸，辅料重量为丸芯重量的30— 98%，包衣层重量为丸芯的3 —15%，再将微丸制备成胶囊或颗粒剂。
帕利哌酮活性成份为帕利哌酮，帕利哌酮盐、酯和水合物中的一种，辅料包括稀释剂和润湿剂，稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种，润湿剂为纯化水、乙醇中的一种或两种，包衣液所含的阻滞剂为乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂水分散体中的一种。包衣液还有润滑剂、增塑剂、致孔剂、表面活性剂中的一种或多种，润滑剂为滑石粉，增塑剂为柠檬酸三乙酯或葵二酸二丁酯或甘油三酯，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，致孔剂为羟丙甲基纤维素、PVPK30、PEG、乳糖中的一种或几种。辅料还有粘合剂，粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种。辅料重量为丸芯重量的30% — 98%，包衣层重量为丸芯的重量的30% —15%，致孔剂为阻滞剂重量的5% — 40%，表面活性剂为阻滞剂重量的O. 5 1%。将帕利哌酮活性成份和辅料混匀加入润湿剂制成湿物料，经孔径为I. Omm的筛板挤出条状物，在滚圆机制成直径为O. 85—1. 25mm的丸芯，再将包衣液与丸芯一起在包衣机中包衣并干燥制成微丸，将微丸制成规格为2 — 12mg胶囊或颗粒剂。丸芯是由如下重量份的原料制成
帕利哌酮20 — 60
微晶纤维素O — 980
乳糖O — 970
淀粉O — 970
羟丙甲基纤维素O —100
聚维酮O —100
纯化水O—1300
重量百分比95%乙醇O — 700
包衣液是由如下重量份的原料制成
重量百分比25%苏丽丝水分散体O—1360，
丙烯酸树脂水分散体RL30D0—52
丙烯酸树脂水分散体RS30D0—490
滑石粉O — 77. 8
柠檬酸三乙酯O — 30. 8
葵二酸二丁酯O — 30. 8
甘油三酯O — 30. 8
羟丙甲基纤维素O — 560
PVPK300—560
PRG0—560
十二烷基硫酸钠O —140。
本发明的帕利哌酮缓释微丸可进一步制备成胶囊或颗粒剂，规格为2 10mg。本发明的帕利哌酮缓释微丸的制备方法包括如下步骤
I I I帕利哌酮丸芯的制备，采用多功能制粒包衣机进行制备，将药用辅料及帕利哌酮原料药按处方配比等量递加混合均匀，加入适量润湿剂制备湿物料，经挤出筛板(孔径I. Omm) 挤出后所得的条状物料置于滚圆机内滚圆成微丸，并于滚圆筒内干燥，筛分直径O. 85-1. 25 mm的微丸。参数设置挤出速度30转/分 50转/分；滚圆时间45秒 180秒；滚圆速度800转/分 1800转/分。丨2]对上述帕利哌酮丸芯进行缓释包衣，将乙基纤维素水分散体或丙烯酸树脂水分
散体、致孔剂、表面活性剂等配制混 合均匀采用多功能制粒包衣机进行包衣并干燥。收率到达80%以上。本发明制备的帕利哌酮缓释微丸，采用中国药典2010年版释放度测定第三法进行释放度测定，结果表明微丸在O. IN盐酸水溶液中可持续释药24小时。本工艺具有重现性好，缓释药物稳定可靠等特点。本发明的微丸直接制成普通胶囊或颗粒剂，在体外释放试验中能有效维持24小时以上。可平稳释放4小时，2小时内释放低于30%，12小时释放40% 60%，20小时以上释放达到80%以上，制备工艺简单，结构合理，粒度均匀，收率高。与现在的剂型相比不仅能控制帕利哌酮的释放速率，可延长药物在体内的血药有效浓度时间，减少血药浓度峰谷现象， 减轻药物的毒副反应，提高治疗效果，而且有效的降低了成本，可以为广大患者大大降低经济压力，具有较好的市场前景。
图I实施例I一4的帕利哌酮缓释微丸的释药曲线。图2实施例5— 7的微丸的释药曲线。图3实施例8— 11的微丸的释药曲线。图4帕利哌酮缓释微丸的粒径分布图。
具体实施方案通过以下实施例对本发明进行进一步的说明，进一步理解本发明的帕利哌酮缓释微丸的制剂及制备方法，但不限制本发明的范围。各实施例处方见表I 表I :实施例处方
每IOOOg缓释微丸
权利要求
1.帕利哌酮缓释微丸，其特征在于微丸由丸芯和丸芯表面的包衣层构成，丸芯由帕利哌酮活性成份和辅料制成，制包衣层的包衣液包括阻滞剂，丸芯直径为O. 48-2. 5mm,丸芯和包衣液在包衣机中制成微丸,辅料重量为丸芯重量的30—98%，包衣层重量为丸芯重量的3-15%,再将微丸制备成胶囊或颗粒剂。
2.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于帕利哌酮活性成份为帕利哌酮，帕利哌酮盐、酯和水合物中的一种，辅料包括稀释剂和润湿剂，稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种，润湿剂为纯化水、乙醇中的一种或两种，包衣液所含的阻滞剂为乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂水分散体中的一种。
3.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于包衣液还有润滑剂、增塑剂、致孔剂、表面活性剂中的一种或多种，润滑剂为滑石粉，增塑剂为柠檬酸三乙酯或葵二酸二丁酯或甘油三酯，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，致孔剂为羟丙甲基纤维素、PVPK30、PEG、乳糖中的一种或几种。
4.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于辅料还有粘合剂，粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种。
5.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于辅料重量为丸芯重量的30%— 98%，包衣层重量为丸芯的重量的30% —15%，致孔剂为阻滞剂重量的5% — 40%，表面活性剂为阻滞剂重量的O. 5 1%。
6.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于将帕利哌酮活性成份和辅料混匀加入润湿剂制成湿物料，经孔径为I. Omm的筛板挤出条状物，在滚圆机中制成直径为O. 85—I.25mm的丸芯，再将包衣液与丸芯一起在包衣机中包衣并干燥制成微丸，将微丸制成规格为2— 12mg胶囊或颗粒剂。
7.根据权利要求I所述的缓释微丸，其特征在于丸芯是由如下重量份的原料制成帕利哌酮20 — 60微晶纤维素O — 980乳糖O — 970淀粉O — 970羟丙甲基纤维素O —100聚维酮O —100纯化水O—1300重量百分比浓度95%乙醇O — 700包衣液是由如下重量份的原料制成重量百分比浓度25%苏丽丝水分散体 O—1360丙烯酸树脂水分散体RL30D0—52丙烯酸树脂水分散体RS30D0—490滑石粉0—77.8柠檬酸三乙酯O — 30. 8葵二酸二丁酯O — 30. 8甘油三酯0—30· 8羟丙甲基纤维素O — 560PVPK300—560PRG0—560十二烷基硫酸钠O —140。
全文摘要
本发明为帕利哌酮缓释微丸，解决已有的缓释片制造工艺复杂，成本高，服用有副作用的问题。该缓释微丸结构上由里至外包括含药丸芯及缓释包衣层；其制备方法是制备含药丸芯，再将缓释层包于药丸表面即得，所得微丸粒径为0.48mm-2.5mm。本发明的帕利哌酮缓释微丸可平稳释放24小时，2小时内释放低于30%，12小时释放40%～60%，20小时以上释放达到80%以上。其制备工艺简单，成本低，粒度均匀，收率较高，缓释效果好。
文档编号A61P25/18GK102614132SQ20121006892
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者任静, 李楠, 邓盛齐, 郑林, 陶静 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所