制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法
【专利摘要】本发明的题目是制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法。本发明涉及以高纯度合成式I的帕利哌酮化合物的改进的方法。本发明涉及制备帕利哌酮和其中间体的经济上可行的和工业上适用的方法。
【专利说明】制备帕利脈酮和其中间体的改进的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备高纯度的帕利哌酮（Paliperidone)的改进的方法和更具体地涉 及经济上可行的和工业上有优势的制备帕利哌酮和其中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 下方显示的式I的化学命名为3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异卩恶唑-3-基）-1-哌 啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-1，5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3, 5-二烯-2-酮、分子式 C23H27FN4O3和分子量为426. 49g/mol的帕利哌酮是苯并异_衍生物类的5-HT拮抗物。
[0003]
【权利要求】
1. 制备纯的帕利脈丽的改进的方法，所述方法包括下列步骤： a) 通过9-予氧基-3-(2-氯己基）-2-甲基-4H-化巧并[1，2-a]嚼巧-4-丽（CMB巧 的选择性脱予基作用，经生产和分离3- (2-氯己基）-9-轻基-2-甲基-4H-化巧并[1，2-a] 嚼巧-4-丽氨氯化物（CMHP.肥1)，随后氨化该样获得的CMHP.肥1，在两步中通过氨化CMBP， 制备3-(2-氯己基）-9-轻基-2-甲基-6,7,8,9-四氨-轴-化巧并[1，2-3]嚼巧-4-丽 (CMHT巧； b) 在碱存在下通过用3-(2-氯己基）-9-轻基-2-甲基-6, 7, 8, 9-四氨-4H-化巧并 [1，2-a]嚼巧-4-丽（CMHT巧N-焼基化6-氣-3-(脈巧-4-基）-1，2-苯并异P恶哇氨氯化 物（FBIP.肥1)制备粗帕利脈丽，其中从（4:1)体积比的己膳/水溶剂混合物中重结晶获得 的帕利脈丽晶体； C)经形成帕利脈丽草酸盐通过纯化粗帕利脈丽制备纯的帕利脈丽。
2. 权利要求1所述的方法，其进一步包括通过帕利脈丽与踪搁酸的反应制备帕利脈丽 踪搁酸醋。
3. 权利要求2所述的方法，其中所述制备在苯甲醜氯和醜化催化剂比如N，N-二甲基氨 基化巧值MAP)的存在下进行。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中所述帕利脈丽踪搁酸盐的制备在甲苯中80至 9(TC下进行。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中所述CMHTP的制备在两步氨化过程中 进行，其包括： i) 在环境温度下在Cw醇溶剂中在2至4kg/cm2的氨气压力下在Pd/C催化剂的存在 下在25至35C的温度下使9-予氧基-3-(2-氯己基）-2-甲基-4H-化巧并[l，2-a]嚼 巧-4-丽（CMB巧进行脱予基作用W产生CMHP ;随后进行CMHP.肥1的盐形成和分离；和 ii) 在40至45C的温度下在甲醇中在6至8kg/cm2的氨气压力下在芳基团化物的存 在下和使用Pd/C作为催化剂氨化获得的CMHP. HC1 ;和在分离之后，通过从醋酸异丙醋中重 结晶纯化CMHTP。
6. 权利要求5所述的方法，其中所述Cw醇溶剂选自甲醇、己醇和异丙醇，优选甲醇。
7. 权利要求5所述的方法，其中所述芳基团化物选自氣代甲苯、氯代甲苯、楓代甲苯、 漠代甲苯或其混合物，优选4-氯代甲苯。
8. 权利要求5所述的方法，其中所述CMHP. HC1的形成和分离包括： 11) 添加二氯甲焼至步骤i)的所述氨化反应混合物，随后从滤液中过滤和蒸发所述溶 剂； 12) 添加二氯甲焼至步骤ii)的残渣，随后添加异丙醇氨氯化物（IPA.肥1)和分离沉淀 的 CMHP.肥1。
9. 权利要求8所述的方法，其中IPA.肥1的添加在35至40°C的温度下进行。
10. 权利要求8所述的方法，其中分离的CMHP.肥1通过用异丙醇冲洗可进一步纯化。
11. 权利要求5所述的方法，其中分离CMHTP包括： (111) 过滤步骤ii)的所述氨化反应混合物和从滤液中蒸发溶剂； (112) 添加水至步骤iii)的残渣并且在70至85C的温度下揽拌； (。3)冷却至25至35〇C的温度并且添加甲苯； (ii4)相的分离，用己酸钟水溶液在15至25C的温度下处理水相； (iie)进一步冷却至0至l〇°C的温度并且通过过滤分离沉淀的CMHTP。
12. 权利要求5所述的方法，其中纯化CMHTP包括： (iie)通过用活性炭在醋酸异丙醋中在50至55C的温度下处理CMHTP，过滤溶液和 通过首先冷却滤液至25至35C的温度随后进一步冷却所述滤液至0至5C的温度来结晶 CMHTP，并且分离纯CMHTP，从而纯化从步骤iie)中获得的CMHTP。
13. 方法根据权利要求5,其中CMHP.肥1中未处理的CMBP的含量如通过HPLC测定的 小于或等于0. 01%。
14. 方法根据权利要求5,其中CMHP. HC1中CMHTP的含量如通过HPLC测定的小于或等 于 0. 1〇/〇。
15. 方法根据权利要求5,其中CMHTP中CMHP.肥1的含量如通过HPLC测定的小于 0. 05%〇
16. 方法根据权利要求5,其中脱氯杂质（杂质C)的含量如通过HPLC测定的小于0. 5〇/〇， 优选小于0. 3%。
17. 权利要求1所述的方法，其中在步骤b)制备粗帕利脈丽包括： U用6-氣-3-(脈巧基）-1，2-苯并异曝I哇氨氯化物在甲醇中在碱、优选N，N-二异丙 胺值IPA)的存在下在60至7(TC下缩合从步骤a)中获得的CMHTP ; ii) 冷却步骤i)的反应混合物至-5至5°C的温度并且分离帕利脈丽晶体； iii) 任选地，用甲醇和水连续冲洗湿润晶体；和 iv) 从（4:1)体积比的己膳/水溶剂混合物中重结晶从步骤ii)或iii)获得的晶体； 和 V)任选地，用己膳/水溶剂混合物进一步冲洗从步骤iv)获得的所述晶体。
18. 权利要求17所述的方法，其中粗帕利脈丽中丽杂质（杂质B)的含量如通过HPLC 测定的小于0. 50%。
19. 权利要求17所述的方法，其中粗帕利脈丽中CMHTP的含量如通过HPLC测定的小于 0. 1%〇
20. 权利要求17所述的方法，其中帕利脈丽N-氧化物、未还原的帕利脈丽和利培丽在 粗帕利脈丽中的含量如通过HPLC测定的分别小于或等于0. 01%、小于0. 1%和小于或等于 0. 02%〇
21. 权利要求1所述制备纯的帕利脈丽的方法，其中步骤d)包括： i) 使步骤C)获得的帕利脈丽与草酸二水合物的甲醇溶液在二氯甲焼中在30至45C 的温度下反应； ii) 分离步骤i)中获得的帕利脈丽草酸盐； iU)用选自连二硫酸轴崎52〇4、连二硫酸轴崎52〇6、焦亚硫酸轴和焦亚硫酸钟的还原 剂处理步骤ii)中获得的帕利脈丽草酸盐，随后过滤； iv)用液体馈溶液处理从步骤iii)获得的滤液； V)分离纯的帕利脈丽；和 Vi)任选地，进一步连续用水和己醇冲洗步骤V)获得的纯的帕利脈丽。
22. 权利要求21所述的方法，其中通过冷却步骤i)的反应混合物至0至5°C的温度、 揽拌50至60分钟和通过过滤分离帕利脈丽草酸盐进行步骤ii)。
23. 权利要求21所述的方法，其中在步骤iU)中，优选的还原剂是连二硫酸轴崎52〇4。
24. 权利要求21所述的方法，其中步骤iii)中的所述处理优选在异丙醇/水溶剂混合 物、最优选W (1:1. W至（1:。的体积比、在25至35C的温度下进行15至30分钟。
25. 权利要求21所述的方法，其中步骤iv)中的所述处理优选在25至35C的温度下 在揽拌下进行55至65分钟。
26. 权利要求21所述的方法，其中通过冷却步骤V)的反应混合物至0至5C的温度、 在所述温度下揽拌30至45分钟并且分离纯的帕利脈丽进行步骤V)的所述分离纯的帕利 脈丽。
27. 权利要求21所述的方法，其中获得的纯的帕利脈丽包含小于0. 1%、优选小于0.05% 的任何单种杂质。
28. 权利要求21所述的方法，其中纯的帕利脈丽中脱氯杂质的含量如通过HPLC测定的 小于0. 01%。
29. 权利要求21所述的方法，其中纯的帕利脈丽中丽杂质的含量如通过HPLC测定的小 于 0. 05〇/〇。
【文档编号】C07D471/04GK104418855SQ201310388545
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月30日 优先权日:2013年8月30日
【发明者】R·R·索尼, H·H·阿什瑞亚, K·H·帕特尔, M·D·阿海绕, M·K·乔希, T·V·孔夫迪兹 申请人:法尔玛赞公司