帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用。经实验发现，该类化合物可应用于制备治疗神经精神类疾病药物方面。
【专利说明】帕利脈酮氨基酸类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用。
【背景技术】
[0002] 精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为 1 - 2%。精神分裂症患者终生患病率为0. 7 - 0. 8%，与性别，种族，或社会界限没有明显相关 性，同时死亡率比一般人群高出2 - 3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病 中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
[0003]现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药 物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻断多巴胺D 2受体，对精神分裂症阳性症 状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应（EPS)、迟发性运动障 碍以及泌乳素增加等不良反应 ]，而且对精神分裂症阴性症状无效。
[0004] 非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺（d2)受体有 较强作用，同时对5 -羟色胺（5 - HT2A)受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比 这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动 障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作 用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素 等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。
[0005] Y_氨基丁酸（GABA)是脑内最主要的抑制性神经递质，由脑内最主要的兴奋性 神经递质谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的催化下脱羧而成，生成的GABA与突触后膜的GABA受体 结合，发挥生物学效应。1972年，Robert首先提出精神分裂症存在Y _氨基丁酸系统的 缺损。近年来的研究表明，精神分裂症患者前额皮质和海马中GABA能神经传递异常。研究 认为，精神分裂症的多巴胺能神经元通路上，GABA的抑制作用减弱，可造成抑制性神经冲动 不足，使多巴胺功能亢进，从而引起行为异常。而且，直接用低剂量GABA激动剂会抑制僵住 症的行为，高剂量会加剧氟哌啶醇诱导的僵住症。还有研究表明GABA激动剂能抗惊厥和改 善认知的作用。
[0006]这些研究结果可以看出Y_氨基丁酸系统与精神分裂症间接相关。因为GABA激动 剂有亲水性基团（如羧酸和氨基)，不容易通过血脑屏障，使用受到限制。然而，发现通过化 学方法与脂肪氨基酸或缩氨酸结合，能使这些化合物大量通过血脑屏障。改善药物的副作 用，扩大治疗范围。如在二期临床药物BL -1020(奋乃静和GABA的结合化合物，W003026563 和J. Med. Chem. 2008, 51，2858 - 2862)与原药奋乃静相比，不仅能降低EPS的发生率，而且 因为GABA通过血脑屏障，起到改善认知障碍的作用。
[0007] 帕利哌酮作为非典型抗精神分裂药物，对5 - HT2受体具有高度亲和力，且大于对 脑中多巴胺Di和多巴胺D2受体的亲和力。临床试验显示，帕利哌酮对治疗精神分裂症的阳 性和阴性症状均有效。但是，同时帕利哌酮对组织胺受体氏和肾上腺素能a i受体同样有 高亲和力，所以在应用中易导致体重增加、高泌乳素和体位性低血压的副作用。同时在治疗 精神分裂的长期服药过程中，研究表明体重增加的副作用与组胺Hi受体密切相关。
[0008] 因此，仍然需要有一种以改善治疗活性和减少副作用为特征的精神分裂症药物。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的具有活性的帕利哌酮氨基酸 类衍生物。
[0010] 本发明的另一目的是提供一种上述帕利哌酮氨基酸类衍生物在制备治疗神经精 神类疾病药物方面的应用。
[0011] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0012]一方面，本发明涉及一种通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：，
【权利要求】
1. 通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中： 札和R2分别独立地选自氢、取代或未取代的Ci _5烷基；R3为氢，或者R3与R2相连，构成 取代或未取代的c4_6环烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的未取代 的G_5烧基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的G_ 5烧基选自G_5齒代烧基、 Ci_5羟烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述Ri为氢或 甲基。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的未取代 的C4_6环烷基为环戊基或环己基；所述的取代的C 4_6环烷基为被一个或多个选自C1 - 3烷 基或卤素的基团相同或不同地取代。
5. 根据权利要求1、2或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2 为氢，甲基，异丁基或异戊基；或R3与R2相连，构成环戊基、环己基或环丁基，进一步优选r 3 与R2相连，构成环戊基或环己基。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式（I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐： (1) 3-(2-(4-(6-氟-苯并异恶唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氢-4H -吡啶并[1，2 - a] 9 -嘧啶基-4 -氨基丁酸酯； (2) 3-(2-(4-(6-氟-苯并异恶唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氢-4H -吡啶并[1，2 - a]9 -嘧啶基-3 -(胺甲基）-5 -甲基己酸酯； (3) 3-(2-(4-(6-氟-苯并异恶唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氢-4H -吡啶并[1，2 - a] 9 -嘧啶基-4 -氨基-2 -甲基丁酸酯； (4) 3-(2-(4-(6-氟-苯并异恶唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氢-纽-吡啶并[1，2-&]9-嘧啶基-2-(1-(胺甲基）环己基）-乙酸酯。
7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接 受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸 盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸 盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8. -种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和/或其 药学上可接受的盐。
9. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经精神 类疾病的药物中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的神经精神类疾病是精神分裂症。
11. 权利要求8所述的组合物在制备用于预防或治疗神经精神类疾病的药物中的应 用。
12. 如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的神经精神类疾病是精神分裂症。
【文档编号】A61P25/18GK104292226SQ201310296582
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】张桂森, 陈寅, 孙家权, 徐祥清, 于民权, 刘欣, 刘笔锋 申请人:江苏恩华药业股份有限公司, 武汉珈瑜科技有限公司