以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其医药用途
【专利摘要】本发明涉及具有抗肝炎病毒作用或抗肿瘤作用的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：结构式I中，R1代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当R1非为H时，与R1相连的碳原子的构型为D-或L-型；R2代表H或OH；R3代表-OR4，-NHCH2COOR4或-NHCH2CH2SO3H；R4代表H或C1-C5的烷基；N为0或1-6的整数；D-为具有活性羟基药物的残基，即D-OH为具有活性羟基的药物分子。
【专利说明】以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其医药用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及胆汁酸通过氨基酸连接子与含羟基的药物形成的偶合物及其非毒性 的药学上可接受的盐，以及含有这些偶合物作为活性成分的药物组合物，以及这些偶合物 及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备 治疗病毒性肝炎、肝癌等疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 胆汁酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基。胆汁酸口服后由肠迅速吸收进 入肝脏，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排入小肠，再吸收入肝脏；在肠肝循环的 过程中，仅有少量药物进入血液，因此具有高度的器官特异性；成人体内肝肠循环每天重 复6至15次，参与循环的胆酸总量达到17_40g，因此胆酸具有较高的转运能力；作为内 源性的天然配基，胆汁酸具有较好的生物兼容性好。因此，将药物与胆汁酸偶联可以将药 物选择性投放于肝脏，实现肝靶向性；也可以通过与胆汁酸偶联，提高药物的口服生物利 用度。（LAlfons E. , Werner K. , Gunther ff. Bile acids drug discovery. Drug. Disc. Today. 1998,3 :409-418. 2. Tranner M. , Boyer JL Bile salt transporters !molecular characterization，function，and regulation. Physiol. Rev. 2003 ;83 :633_7L ) 〇
[0003] 但是，胆汁酸作为小分子载体，交联难度大，与药物的交联对其理化性质及生物学 性质影响较大。已见公开的胆汁酸药物偶合物多利用胆汁酸分子24位羧基作为交联基团， 但是24为羧基为胆汁酸特异性所必须的结构，与药物偶联时如何保持载体的靶向性以及 如何保证靶向药物在血浆中稳定，达到靶细胞后能够充分解离，释放有效治疗量的活性药 物，成为决定靶向治疗有效性的关键。
【权利要求】
1. 式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的 盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，&代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当&非为Η时，与Ri相连的碳原 子的构型为D-或L-型； R2代表Η或0H ; R3 代表 _〇R4, -NHCH2COOR4 或-NHCH2CH2S03H ; R4代表Η或C1-C5的烷基； Ν为0或1-6的整数； D-为具有活性羟基药物的残基，即D-OH为具有活性羟基的药物分子。
2. 根据权利用要求1的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒 性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，&代表Η、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当&非为Η时，与&相连的碳原 子的构型为D-或L-型； R2代表Η或0H ; R3 代表 _〇R4, -NHCH2COOR4 或-NHCH2CH2S03H ; R4代表Η或C1-C5的烷基； Ν为0或1-6的整数； D-为含羟基的抗病毒药物的残基，包括但不限于如下分子结构：
3.根据权利用要求1的式I代表的以氨基酸为连接子的胆汁酸-药物偶合物及其非毒 性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
结构式I中，&代表H、甲基、异丙基、异丁基或苄基；当&非为Η时，与&相连的碳原 子的构型为D-或L-型； R2代表Η或0H ; R3 代表 _〇R4, -NHCH2COOR4 或-NHCH2CH2S03H ; R4代表Η或C1-C5的烷基； Ν为0或1-6的整数； D-为含羟基的抗肿瘤药物的残基，包括但不限于如下分子结构：
4. 根据权利要求1-3的式I所示的胆汁酸-药物偶合物的非毒性药学上可接受的盐， 这些盐可以由式I所示的偶合物分子中的羧基或磺酸基与各种阳离子如钠离子、钾离子、 钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。
5. 根据权利要求1-4的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的药学上可接受 的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、 片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
6. 权利要求1，2及权利要求4, 5所述的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性 的药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
7. 权利要求1及权利要求3-5所述的式I所代表的胆汁酸-药物偶合物及其非毒性的 药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【文档编号】A61K31/7068GK104292290SQ201310296110
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】仲伯华, 靳雪源, 祝传宝, 姚宜山, 樊士勇, 史卫国, 贾红新 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所