一种米屈肼二水合物制备方法
【专利摘要】本发明提供一种米屈肼二水合物制备方法。该方法采用强碱性阴离子树脂进行水解除去甲酯基，尽量避免了产生多余的阴离子或其他杂质，产品质量高，澄清度好，收率高，可用于注射级用。
【专利说明】一种米屈肼二水合物制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成【技术领域】，具体涉及一种米屈肼二水合物制备方法。
【背景技术】
[0002]米屈肼(又称THP, MET-88和miIdronate)为一种新型心脏保护药。是由拉托维亚有机合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前苏联上市销售，是卡尼汀的结构类似物，化学名为3- (2，2，2-三甲基联氨)丙酸盐二水合物。后相继在俄罗斯、土耳其、印度、罗马尼亚等20多个国家注册上市。米屈肼作用部位在线粒体，在细胞水平改善心肌能量代谢。鉴于此类药与其它抗心肌缺血药的明显区别，亦称之为细胞抗缺血药。米屈肼是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，在产生这种保护作用的同时对血流动力学参数无明显影响，心脏供血和心脏氧耗无明显变化。
[0003]目前合成米屈肼的一个经典的方法是用偏二甲基肼跟丙烯酸甲酯反应，再用卤代烷或硫酸二甲酯进行甲基化，然后再水解，并去除多余的离子。该方法为常规的合成米屈肼的方法，但是在后期分离米屈肼二水合物以及后处理过程中产生的无机盐方面，现行的方法存在不同的困难，在生产上并不能很好的实现。
[0004]在WO 2009/103772中采用了这样一个方法，其将氢氧化钾溶于乙醇后，碱解3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的硫酸盐，反应后过滤除不溶物，滤液再用阳树脂吸附阳离子，这样所得的米屈肼存在PH偏高、硫酸根祛除不彻底的问题；在￡? 2128126中采用了这样一个方法，其用氢氧化钙碱解3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的硫酸盐，所得的米屈肼也存在PH偏高、硫酸 根祛除不彻底的问题；在US2009/ 0318731中采用氢氧化钠碱解碱解3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的氯化物盐，然后在低温下通入二氧化碳至饱和，然后过滤除去无机盐的方法，这样 所得的米屈肼存在氯化物祛除不彻底、产品的灼烧残渣偏高的问题；在W02008 /28514中采用乙醇钠跟-(2，2，2-三甲基肼基)丙酸乙酯的碘化物盐进行反应的方法，此方法也无法很好的除去在碱解过程中带入的无机盐。
[0005]由于在后期分离米屈肼二水合物及无机盐方面存在各种各样的问题，因此需要对现有的工艺进行改进，以有利于工业化的生产。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种米屈肼二水合物制备方法。该方法采用强碱性阴离子树脂进行水解除去甲酯基，尽量避免了产生多余的阴离子或其他杂质，产品质量高，澄清度好，收率高,可用于注射级用。
[0007]本发明的一种米屈肼二水合物制备方法技术方案为，包括以下步骤:
①碱解后水溶液的制备:将3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐溶于纯化水中，用强碱性阴离子树脂处理，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液；②析晶前米屈肼水溶液的制备:将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH，调完PH的过柱液进行过滤，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备:将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入乙醇，加热溶解，检测水分，并跟据检测结果补加纯化水，再检测水分，加入活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，过滤，滤饼减压烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物。
[0008]3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐的结构式如下:
【权利要求】
1.一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤: ①碱解后水溶液的制备:将3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐溶于纯化水中，用强碱性阴离子树脂处理，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液； ②析晶前米屈肼水溶液的制备:将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH，调完PH的过柱液进行过滤，得到析晶前米屈肼水溶液； ③米屈肼二水合物的制备:将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入乙醇，加热溶解，检测水分，并跟据检测结果补加纯化水，再检测水分，加入活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，过滤，滤饼减压烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物。
2.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，3- (2,2,2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐的结构式如下:
3.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，强碱性阴离子树脂为201X7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201X4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、7170强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；酸性阳离子树脂为强酸性阳离子树脂或弱酸性阳离子树脂。
4.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤①中，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐与纯化水的重量比为1:5-1:15 ; 3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1:25-1:35 ；3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的反应温度为35°C -50°C。
5.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤①中，减压浓缩后，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐与浓缩后残液的重量比为1:0.5-1:3。
6.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤②中，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐的重量比为1:1-1:10 ；用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.0-9.0 ;调节完PH的过柱液进行过滤的孔径为小于0.45微米。
7.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤③中，加入的乙醇的含水量范围在0%-10% ；3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐与加入的乙醇的重量比为 1:0.8-1:1.5。
8.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤③中，检测水分步骤为:取m克乙醇溶液，再加0.5m-5m克无水乙醇进行稀释，检测水分，然后再折算出稀释前的水分。
9.根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤③中，补加纯化水后，控制水分的范围为:13%-18%;加入的活性炭的量为3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐重量的0.3%-1% ;两次过滤的孔径为0.45微米以下；搅拌降温析晶的温度为-10°C -15°C ;减压烘干的温度为30°C -45°C。
10.根据权利要求1-9任一所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤: ①碱解后水溶液的制备:将3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐溶于纯化水中，3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐、纯化水的重量比为1:10，用强碱性阴离子树脂处理，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1:30，反应温度为400C _45°C，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液，减压浓缩完成后，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐与浓缩后所得水溶液的重量比为1:1-1:2 ； ②析晶前米屈肼水溶液的制备:将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯盐的重量比为1:5-1:6，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.5-8.5，调完PH的过柱液进行过滤，滤膜孔径为,0.22微米，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备:将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入浓度为95%的乙醇，加入的乙醇的量为3-( 2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐重量的1.2倍，加热溶解，取m克溶液加入2m克无水乙醇稀释，混匀后检测水分，并折算出稀释前的水分，并跟据检测结果补加纯化水，控制水分为14%-15%，再检测水分，加入3-(2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯盐重量的0.5%的药用针剂活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，温度为_5°C _5°C，过滤，滤饼减压烘干，减压干燥的温度为35V -40°C，得到可用于注射的米屈肼二水合物，其中两次过滤用设备的滤芯孔径为0.22微米； 其中，强碱性阴离子树脂为201X4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，阳离子树脂为弱酸性阳离子树脂。
【文档编号】C07C243/40GK103483219SQ201310387770
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年8月31日 优先权日:2013年8月31日
【发明者】于东海, 葛正全, 赵坤, 杨彦军 申请人:济南诚汇双达化工有限公司