软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法

专利名称：软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法
技术领域：
本发 明涉及中药制剂技术领域，具体地涉及软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法。更具体地，本发明提供了软膏基质、苦参绿茶软膏、制备苦参绿茶软膏的方法、苦参绿茶软膏在制备治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的药物中的用途以及有机蒙脱土在制备苦参绿茶软膏中的用途。
背景技术：
将中药制成软膏剂，药物制剂稳定性较好、药物释放作用强、对患者进行局部外用给药后，起效快。而软膏基质是软膏成型和发挥药效的重要组成部分，基质的组成和性能可影响到药物在基质中的理化特性与皮肤患处的生理功能，其质量和性质对软膏的质量影响极大，因此基质的选择是软膏剂研究的一个非常重要的方面。然而，传统的软膏基质触变性差，受温度影响大，在吸持水、药物释放方面不足。CN1239669A公开了一种治疗因人乳头病毒引起的尖锐湿疣的苦参绿茶组合物软膏，该软膏基质为油脂性基质，能形成封闭性油膜、润滑、无刺激性，这对保护极易被氧化的绿茶有效成分具有非常重要的保护作用。但是该药物软膏吸水性差、与分泌液不易混合、释放穿透作用差，直接影响了药物的临床药效。同时，该软膏所用凡士林等基质受温度影响较大，温度低时导致软膏硬度大、触变性差。因此，目前的软膏基质仍有待改进。

发明内容
本发明是基于发明人的下列发现而完成的中药苦参具有清热燥湿，祛风杀虫的作用，多用于疮、疥、癣疾等疾病，主湿热泻痢、肠风便血、黄疸、小便不利、水肿、带下、阴痒、疥癣、麻风、皮肤瘙痒、湿毒疮疡。绿茶具有清热解毒，收敛除湿等功效，而且经研究证明，绿茶还具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗增生作用。将中药苦参绿茶制备成软膏，能够治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病，但目前的苦参绿茶软膏吸水性差、与分泌液不易混合、释放穿透作用差，药物的临床药效相对较差，并且，目前的苦参绿茶软膏受温度影响较大，温度低时导致软膏硬度大、触变性差，不易涂布。本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种软膏基质。根据本发明的实施例，该软膏基质包含触变剂，其为有机蒙脱土 ；药物分散剂；矿物油；极性溶剂；润滑剂以及吸水弱乳化剂。本发明的软膏基质触变性好、易涂布、涂展性受温度影响小、无刺激性，且对药物具有良好的释放作用、制剂稳定性好。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，触变剂有机蒙脱土可以为选自十二烷基磺酸钠改性蒙脱土、十六烷基三甲基溴化铵改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土的至少一种，优选十二烷基磺酸钠改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土。有机蒙脱土是一种优良的触变剂，可以通过对蒙脱土进行有机改性而制备。蒙脱土的基本结构单元是由一片铝氧八面体夹在两片硅氧四面体之间靠共用氧原子而形成的层状结构。在这些片层表面有过剩的负电荷，能够吸附阳离子，而蒙脱土的端面带有可变电荷，在一定条件下又可吸附阴离子。因而，可以使用阴离子表面活性剂例如十二烷基磺酸钠(SDS)、阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)作为插层剂，对天然蒙脱土进行插层改性从而得到有机蒙脱土。蒙脱土经有机化处理后其层间由亲水疏油性变为亲油疏水性，增强了蒙脱土与有机物的相容性和分散性。经有机化处理后的蒙脱土在有机相中的分散能力显著提高，表现出良好的溶胀性、分散性和触变性，受温度影响小。关于对有机蒙脱土制备方法的详细描述可以参见1.陈海群，等.十二烷/基磺酸钠改性蒙脱土的制备与表征，无机化学学报，2004，20 (3) =251-256 ；2.王毅，等.新型有机蒙脱土的制备、结构表征及其分散性，河南化工，2006，23 (7) 8-11 ；3.李风起.不同表面活性剂制备有机蒙脱土，应用化工，2008，37 (4) =424-426 ；4.郑全成，等.超分散有机化蒙脱土的研究，兰州交通大学学报，2009，28 (I) :93-96，通过参照将其全文并入本文。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，矿物油可以为选自液体石蜡和软石蜡的至少一种，优选液体石蜡。发明人发现，采用本发明的含液体石蜡的油脂性软膏基质制备的软膏，具有油封效果，能够解决软膏中的有效成分不稳定，易被氧化的问题，并能够有效延长软膏的存放时间，使软膏的有效成分经较长时间的存放而不被氧化，进一步，本发明的软膏基质在不稳定药物的应用方面具有良好前景。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，极性溶剂可以为选自甘油、丙二醇和乙醇的至少一种，优选甘油，采用不同有机改性剂制备的有机蒙脱土受含羟基的极性醇类溶剂活化影响程度不同，发明人发现，甘油、丙二醇和乙醇的加入可以提升凝胶体系的粘度，降低有机蒙脱土的用量，获得更稳定的凝胶效果。发明人惊奇地发现，本发明采用经离子表面活性剂改性天然蒙脱土制备得到的有机蒙脱土，分散矿物油和极性溶剂，获得的触变剂矿物油凝胶，凝胶体系均匀稳定，具有高触变性，药物高分散、涂展性受温度影响较小的特点，从而，将其作为软膏基质的主要材料，能对药物具有良好的释放作用，并解决了以羊毛脂或凡士林等为主要成分的传统软膏基质触变性差、受温度影响大的缺陷。进一步，根据本发明的具体示例，采用触变剂矿物油凝胶作为软膏基质的主要材料，以代替传统软膏基质中的凡士林和羊毛脂制备苦参绿茶软膏，能够显著提高所制备软膏的触变性，并起到增稠作用，从而能够将有机蒙脱土具有优良触变性这一性质成功地弓I入到软膏中。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，药物分散剂可以为选自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一种，优选地，药物分散剂为聚乙二醇-300或聚丙二醇-500。由此，本发明的软膏基质能够使药物有效地分散。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，润滑剂可以为选自肉豆蘧酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、环甲基硅酮、乙酰单甘油酯和十六十八醇的至少一种，优选为肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物。发明人发现，肉豆蘧酸异丙酯，是一种高级脂肪酸的低级醇酯，具有良好的润滑性、渗透性，能提高对皮肤的亲和性，同时其油腻感相较其他软膏基质要低；环甲基硅酮，具有易于涂布、抗静电性能好、透气性好、化学稳定性好等特点，且其高挥发性和中等的溶剂特征使其成为非常理想的局部用制剂的主要组分。这是因为，其高挥发性和中等的溶剂特征能够使软膏在用药部位产生低蒸发热，因此，使用该软膏的特殊用药部位的皮肤不会产生油脂性软膏基质油 封所带来的湿性感觉。发明人发现，本发明的软膏基质中存在的大量液体石蜡会导致采用本发明的软膏基质制备的软膏具有润滑性不足的问题，从而影响软膏的涂布，而采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，即能有效地解决此问题，并且能够降低软膏的油腻感和用药部位的湿性感觉。根据本发明的实施例，在本发明的软膏基质中，吸水弱乳化剂可以为选自硬脂醇和单硬脂酸甘油酯的至少一种，优选硬脂醇。由此，本发明的软膏基质，能够有效地调节采用其制备的软膏的吸水性和药物释放速率。发明人发现，在软膏基质中添加吸水弱乳化剂，能够显著提高采用该软膏基质制备的软膏的吸持水能力，使软膏在用药部位有少量分泌液渗出的情况下能够及时吸收混合，同时还能够显著提高软膏的水渗透率，使其能够在促进皮肤水合作用的同时结合基质中所含亲水性聚乙二醇或聚丙二醇吸收部分水，大大加快了药物的释放速率，有效解决了普通油脂性软膏基质释药性差的问题，并增加了药物的可洗性。根据本发明的实施例，软膏基质中各成分的比例不受特别限制。根据本发明的具体示例，软膏基质可以包含100-200重量份的药物分散剂、400-600重量份的矿物油、20-60重量份的触变剂、10-30重量份的极性溶剂、200-300重量份的润滑剂和50-100重量份的吸水弱乳化剂。根据本发明的一些具体示例，本发明的软膏基质为适宜稠度的假塑性流体，有一定的屈服值，当剪切或摩擦时变稀，容易涂上，而剪切停止时迅速恢复它的黏度。此外，发明人惊奇地发现，本发明的软膏基质具有高触变性、药物高分散、涂展性受温度影响较小的特点，在0°C、25°C、40°C条件下均能保持半流体状态，而不出现软膏过硬或过稀的情况。由此，本发明的软膏基质改进了一般软膏基质触变性差、受温度影响大的缺陷，在起到对药物具有良好的释放作用的同时，降低了软膏对温度的敏感性，增强了软膏的触变性，同时也对水溶液不稳定药物的应用具有良好前景。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种苦参绿茶软膏。根据本发明的实施例，该苦参绿茶软膏包含苦参或苦参提取物，该苦参提取物是苦参的水提取物；绿茶或绿茶提取物，该绿茶提取物是绿茶的醇提取物；以及本发明的软膏基质。发明人惊奇地发现，本发明的苦参绿茶软膏能够有效地治疗或者预防由HPV感染引起的抚病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。其中，日光性角化病是一种皮肤癌前病变。根据本发明的具体示例，本发明的苦参绿茶软膏，质地均匀细腻、触变性好、易涂布、色泽均匀一致、稠度适宜、无刺激性、使用无油腻感和湿性感觉，药物释放作用强，制剂稳定性好、可存放时间长，且能够方便地通过工业生产制备。根据本发明的实施例，苦参提取物是通过下列步骤制备的将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液；将苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液；将苦参浓缩液进行PH调节；以及将经过pH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得苦参提取物。根据本发明的一些实施例，将苦参进行加水提取，可以进一步包括将苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得苦参提取液。根据本发明的实施例，苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08。根据本发明的一些实施例，可以利用盐酸将苦参浓缩液进行PH调节，其中，经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5。根据本发明的实施例，可以利用阳离子交换树脂对苦参浓缩液进行纯化。
根据本发明的实施例，绿茶提取物是通过下列步骤制备的将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及将绿茶提取液进行纯化，以便获得绿茶提取物。根据本发明的一些实施例，将绿茶进行加醇提取可以进一步包括将绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得绿茶提取液。根据本发明的具体示例，将绿茶提取液进行纯化可以进一步包括将绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇；将绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取液。具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参、绿茶、药物分散剂、矿物油、触变剂、极性溶剂、润滑剂和吸水弱乳化剂。根据本发明的另一个实施例，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物、绿茶提取物、药物分散剂、矿物油、触变剂、极性溶剂、润滑剂和吸水弱乳化剂。此外，根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，触变剂有机蒙脱土可以为选自十二烷基磺酸钠改性蒙脱土、十六烷基三甲基溴化铵改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土的至少一种，优选十二烷基磺酸钠改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土。由此，本发明的苦参绿茶软膏触变性好，受温度影响小。根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，矿物油可以为选自液体石蜡和软石蜡的至少一种，优选液体石蜡。由此，本发明的苦参绿茶软膏，具有油封效果，能够使软膏中的有效成分稳定，不易被氧化，进而能够有效延长软膏的存放时间。根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，极性溶剂可以为选自甘油、丙二醇和乙醇的至少一种，优选甘油。由此，可以提升凝胶体系的粘度，降低有机蒙脱土的用量，获得更稳定的凝胶效果。根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，药物分散剂可以为选自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一种，优选地，药物分散剂为聚乙二醇-300或聚丙二醇-500。由此，本发明的苦参绿茶软膏能够使药物有效地分散。根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，润滑剂可以为选自肉豆蘧酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、环甲基硅酮、乙酰单甘油酯和十六十八醇的至少一种，优选为肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物。由此，本发明的苦参绿茶软膏润滑性好，易于涂布，并且能够有效降低软膏的油腻感和用药部位的湿性感觉。根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶软膏中，吸水弱乳化剂可以为选自硬脂醇和单硬脂酸甘油酯的至少一种，优选硬脂醇。由此，本发明的苦参绿茶软膏吸水性和药物释放速率佳，且可洗性好。根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物42-84重量份、绿茶提取物50-100重量份、药物分散剂100-200重量份、矿物油400-600重量份、触变剂20-60重量份、极性溶剂10-30重量份、润滑剂200-300重量份和吸水弱乳化剂50-100重量份。根据本发明的实施例，在苦参绿茶软膏中，可以使用苦参和绿茶分别替代苦参绿茶提取物和绿茶提取物。由此，根据本发明的一个具体示例，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参1500-3000重量份、绿茶500-1000重量份、药物分散剂100-200重量份、矿物油400-600重量份、触变剂20-60重量份、极性溶剂10_30重量份、润滑剂200-300重量份和吸水弱乳化剂50-100重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物76重量份、绿茶提取物90重量份、聚丙二醇-500 180重量份、液体石腊500重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 40重量份、甘油20重量份、肉豆蘧酸异丙酯180重量份、环甲基硅酮50重量份、硬脂醇70重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物70重量份、绿茶提取物86重量份、聚乙二醇-300 140重量份、液体石腊450重量 份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 50重量份、甘油25重量份、肉豆蘧酸异丙酯200重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇55重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物75重量份、绿茶提取物95重量份、聚乙二醇-300 200重量份、液体石腊400重量份、十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土 60重量份、乙醇30重量份、硬脂酸正丁酯270重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇50重量份根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物42重量份、绿茶提取物50重量份、聚丙二醇-500 100重量份、液体石腊600重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 30重量份、甘油10重量份、肉豆蘧酸异丙酯170重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇100重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶软膏可以包含苦参提取物84重量份、绿茶提取物100重量份、聚乙二醇-300 150重量份、液体石腊480重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 20重量份、甘油15重量份、肉豆蘧酸异丙酯240重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇80重量份。根据本发明的实施例，发明人利用本发明的软膏基质和苦参绿茶软膏进行了皮肤过敏性实验，实验结果表明，本发明的软膏基质及用该基质制备的苦参绿茶软膏对豚鼠皮肤无致敏性。根据本发明的又一方面，本发明提供了一种制备苦参绿茶软膏的方法。根据本发明的实施例，该方法包括制备苦参提取物，该苦参提取物是水提取物；制备绿茶提取物，该绿茶提取物是醇提取物；以及使用本发明的软膏基质，将苦参提取物和绿茶提取物制成苦参绿茶软膏。发明人发现，利用本发明的制备苦参绿茶的方法，能够方便有效地制备苦参绿茶软膏，且该方法简单易行、效率高、能够推广应用于工业化大规模生产，获得的软膏质地均匀细腻、触变性好、易于涂布、色泽均匀一致、稠度适宜、无刺激性、使用无油腻感和湿性感觉，药物释放作用强，制剂稳定性好、可存放时间长。根据本发明的实施例，制备苦参提取物可以进一步包括下列步骤将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液；将苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液；将苦参浓缩液进行PH调节；以及将经过pH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得苦参提取物。根据本发明的一些实施例，将苦参进行加水提取，可以进一步包括将苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得苦参提取液。根据本发明的实施例，苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 1.08。根据本发明的一些实施例，可以利用盐酸将苦参浓缩液进行pH调节，其中，经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5。根据本发明的实施例，可以利用阳离子交换树脂对苦参浓缩液进行纯化。根据本发明的实施例，制备绿茶提取物可以进一步包括下列步骤将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及将绿茶提取液进行纯化，以便获得绿茶提取物。根据本发明的一些实施例，将绿茶进行加醇提取可以进一步包括将绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5- 2小时，并合并提取液，以便获得绿茶提取液。根据本发明的具体示例，将绿茶提取液进行纯化可以进一步包括将绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇；将绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取液。根据本发明的实施例，将苦参提取物和所述绿茶提取物制成软膏可以进一步包括将苦参提取物和绿茶提取物分别与药物分散剂混合，以便获得苦参提取物药物分散液和绿茶提取物药物分散液；将触变剂溶于矿物油并进行第一分散处理，以便获得触变剂矿物油混合物；向获得的触变剂矿物油混合物中添加极性溶剂并进行第二分散处理，以便获得触变剂矿物油凝胶；向所得的触变剂矿物油凝胶中依次添加苦参提取物药物分散液、绿茶提取物药物分散液、润滑剂和吸水弱乳化剂，混合均匀，以便获得苦参绿茶软膏。其中，根据本发明的具体示例，第一和第二分散处理的至少之一是于胶体磨中进行湿磨分散，优选地，第一和第二分散处理均是于胶体磨中进行湿磨分散。由此，能够使获得的触变剂矿物油凝胶中各组分有效地分散，并且凝胶体系均匀、稳定。其具体原理为有机蒙脱土为附聚的薄层堆，加入有机溶剂后，溶剂渗入毛细管状缝隙而润湿进而使薄层堆解聚，导致体系的粘度增加。而提高有机蒙脱土在有机溶剂中的分散性，能够显著提高有机蒙脱土的凝胶强度、触变性和热稳定性性能，进一步能够提高采用该有机蒙脱土的触变剂矿物油凝胶、软膏基质以及软膏的触变性。另外，有机蒙脱土在有机溶剂中的分散，一般是采用搅拌或在较大空间内利用机械转动形成高速剪切进行的。这种方法只有单纯的剪切力，仅仅是加强型的搅拌分散，且剪切空间较大，无法得到分散度更高、更稳定的凝胶体系。根据本发明的一些具体示例，发明人惊奇地发现，采用胶体磨法，于胶体磨中进行湿磨分散制备获得的触变剂矿物油凝胶，凝胶体系均匀、稳定，效果非常好。这是因为，将有机蒙脱土和有机溶剂在胶体磨中分散时，是由胶体磨的转子和定子相互配合完成物料的分散、乳化和匀质，有机蒙脱土和有机溶剂所受到的不是单一剪切力的作用，而是强大的剪切力、摩擦力、高频振动、高速漩涡等各种物理力的共同作用，因此所得到的分散体系不仅有搅拌分散效果，同时还有研磨分散效果，由此所得到的凝胶体系更均匀，更稳定。根据本发明的实施例，向触变剂矿物油凝胶中添加苦参提取物药物分散液前，可以进一步包括将触变剂矿物油凝胶进行加热。根据本发明的具体示例，将苦参提取物和绿茶提取物制成软膏可以进一步包括将润滑剂和吸水弱乳化剂进行预热的步骤。具体地，根据本发明的实施例，将苦参提取物和绿茶提取物制成苦参绿茶软膏可以进一步包括将苦参提取物、绿茶提取物分别与药物分散剂混合均匀，得苦参提取物药物分散液、绿茶提取物药物分散液；将触变剂溶于矿物油，置于胶体磨中湿磨分散5-10分钟，充分分散后，以便获得触变剂矿物油混合物；向触变剂矿物油混合物中添加极性溶剂，继续分散3-5分钟，以便获得触变剂矿物油凝胶；将触变剂矿物油凝胶加热至60-70摄氏度，然后向其中依次缓慢添加苦参提取物药物分散液和绿茶提取物药物分散液，边添加边搅拌，然后添加预热至55-65摄氏度的润滑剂和吸水弱乳化剂，边加边搅拌均匀，待混合均匀后，停止加热，继续搅拌至室温，以便获得苦参绿茶软膏。具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备苦参绿茶软膏剂的方法可以包括以下步骤a.称取处方量的苦参，每次加6-12倍体积的水，煎煮2_4次，每次0. 5-2小时，合并提取液，滤过，浓缩至相对密度为I. 06 I. 08 (500C )的浓缩液。加盐酸调pH值至2-5，滤过，上清液过732型阳离子交换树脂柱，用8-12倍树脂体积的水及4-8倍树脂体积的15-40%乙醇除杂，再用1-3倍树脂体积浓氨水碱化树脂，用4-10倍树脂体积15-40%乙醇洗脱。洗脱液经减压浓缩，减压干燥，粉碎，得苦参提取物细粉。b.称取处方量的绿茶，加入8-12倍量的40-80%乙醇50_60°C加热回流提取1_3次，每次0. 5-2h，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩除去乙醇，加药材重量1-3倍的水溶解提 取浸膏，离心，弃去残渣，上清液上DlOl型大孔树脂柱，先用4-8个柱体积的水洗脱除杂，再用4-8个柱体积的10-30%乙醇洗脱除杂，最后用6-12倍树脂体积的60-95%的乙醇洗脱，将洗脱液减压浓缩，减压干燥，粉碎，得绿茶提取物细粉。c.将苦参提取物细粉与药物分散剂在室温下研磨5分钟，直到研磨均匀，得苦参提取物药物分散液；将绿茶提取物细粉与药物分散剂在室温下研磨5分钟，直到研磨均匀，得绿茶提取物药物分散液。然后，称取处方量的触变剂溶于矿物油中，置于胶体磨中湿磨分散5-10分钟，充分分散后，加入极性溶剂继续分散3-5分钟，得触变剂矿物油凝胶，将其加热并保持为60-70摄氏度，然后向其中依次缓慢添加苦参提取物药物分散液和绿茶提取物药物分散液，边添加边搅拌，然后添加预热至55-65摄氏度的润滑剂和吸水弱乳化剂，边加边搅拌均匀，待混合均匀后，停止加热，继续搅拌至室温，以便获得苦参绿茶软膏。根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的制备苦参绿茶软膏的方法可以采用苦参1500-3000重量份、绿茶500-1000重量份、药物分散剂100-200重量份、矿物油400-600重量份、触变剂20-60重量份、极性溶剂10_30重量份、润滑剂200-300重量份和吸水弱乳化剂50-100重量份。根据本发明的实施例，也可以直接使用苦参提取物或绿茶提取物，由此，根据本发明的实施例，本发明的制备苦参绿茶软膏的方法可以采用苦参提取物42-84重量份、绿茶提取物50-100重量份、药物分散剂100-200重量份、矿物油400-600重量份、触变剂20-60重量份、极性溶剂10-30重量份、润滑剂200-300重量份和吸水弱乳化剂50-100重量份。根据本发明的一个具体示例，该方法可以采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2700重量份、绿茶900重量份、聚乙二醇-300150重量份、液体石蜡450重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 40重量份、甘油20重量份、肉豆蘧酸异丙酯230重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇70重量份。根据本发明的一个具体示例，该方法可以采用聚丙二醇-500作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2450重量份、绿茶860重量份、聚丙二醇-500130重量份、液体石蜡480重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 50重量份、甘油25重量份、肉豆蘧酸异丙酯200重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇55重量份。根据本发明的一个具体示例，该方法可以采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土作为触变剂，采用乙醇作为极性溶剂，采用硬脂酸正丁酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2500重量份、绿茶1000重量份、聚乙二醇-300200重量份、液体石蜡400重量份、十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土 60重量份、乙醇30重量份、硬脂酸正丁酯270重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇50重量份根据本发明的一个具体示例，该方法可以采用聚丙二醇-500作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土作为触变剂，采用乙醇作为极性溶剂，采用硬脂酸正丁酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参1500重量份、绿茶500重量份、聚丙二醇-500100重量份、液体石腊600重量份、十二烧基磺酸钠改性蒙脱土 30重量份、甘油10重量份、肉豆蘧酸异丙酯170重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇100重量份。根据本发明的一个具体示例，该方法可以采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参3000重量份、绿茶1000重量份、聚乙二醇-300160重量份、液体石蜡450重量份、十二烷基磺酸钠改性蒙脱土 20重量份、甘油15重量份、肉豆蘧酸异丙酯240重量份、环甲基硅酮30重量份、硬脂醇80重量份。根据本发明的又一方面，本发明提供了根据前面本发明实施例的制备苦参绿茶软膏的方法所制备的苦参绿茶软膏。根据本发明的再一方面，本发明提供了根据本发明实施例的苦参绿茶软膏在制备预防及治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的药物中的用途。根据本发明的另一方面，本发明提供了有机蒙脱土在制备苦参绿茶软膏中的用途。根据本发明的实施例，该苦参绿茶软膏用于预防及治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。根据本发明的具体示例，有机蒙脱土可以为选自十二烷基磺酸钠改性蒙脱土、十六烷基三甲基溴化铵改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土的至少一种，优选十二烷基磺酸钠改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土。根据本发明的实施例，前面所述有机蒙脱土在制备苦参绿茶软膏中的用途表现为有机蒙脱土能够作为用于制备苦参绿茶软膏的软膏基质的触变剂，由此，制备获得的苦参绿茶软膏触变性好、药物高分散、涂展性受温度影响小。需要说明的是，根据本发明实施例的软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法的优点在于I、本发明的软膏基质，采用经离子表面活性剂改性天然蒙脱土制备得到的有机蒙脱土，分散形成的触变剂矿物油凝胶作为软膏基质的主要材料，因此具有高触变性、药物高分散、涂展性受温度影响较小的特点，解决了以羊毛脂或凡士林等为主要成分的传统软膏基质触变性差，受温度影响大的缺陷，且采用该软膏基质制备的软膏药物释放作用强，对温、度的敏感性小，触变性好。2、本发明的软膏基质，由于添加了吸水弱乳化剂而能够有效地调节采用该软膏基质制备的软膏的吸水性和药物释放速率。吸水弱乳化剂的添加，能够显著提高采用该软膏基质制备的软膏的吸持水能力和水渗透率，加快了药物的释放速率，有效解决了普通油脂性软膏基质释药性差的问题，并增加了药物的可洗性。3、本发明的软膏基质，由于以肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑齐U，解决了采用该软膏基质制备的软膏中存在大量液体石蜡而导致的润滑性不足的问题，且降低了软膏的油腻感和用药部位的湿性感觉。4、采用本发明的含液体石蜡的油脂性软膏基质制备的软膏，具有油封效果，能够解决软膏中的有效成分不稳定，易被氧化的问题，并能够有效延长软膏的存放时间，使软膏/的有效成分经较长时间的存放而不被氧化，进一步，本发明的软膏基质在不稳定药物的应用方面具有良好前景。5、本发明的苦参绿茶软膏，质地均匀细腻、触变性好、易涂布、色泽均匀一致、稠度适宜、无刺激性、药物释放作用强，制剂稳定性好。6、在本发明的苦参绿茶软膏的制备方法中，采用胶体磨法，于胶体磨中进行湿磨分散制备获得的触变剂矿物油凝胶，凝胶体系均匀、稳定；将苦参提取物和绿茶提取物细粉分别与药物分散剂混合，制备成两种充分分散的药物分散液后，再与其他药物辅料搅拌混匀，由此，能有效防止苦参和绿茶中的有效成分因直接接触而影响药物制剂的稳定性，且工艺简单，可操作性强，适合工业化大生产。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施例方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例I、三种处方苦参绿茶软膏的制备及质量评估根据表I中列出的苦参绿茶软膏处方，以及各处方对应的制备工艺，分别制备获得三种苦参绿茶软膏。表I、苦参绿茶软膏处方组成
权利要求
1.一种软膏基质，其特征在于，包含 触变剂，所述触变剂为有机蒙脱土； 药物分散剂，任选地，所述药物分散剂为选自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一种； 矿物油，任选地，所述矿物油为选自液体石蜡和软石蜡的至少一种； 极性溶剂，任选地，所述极性溶剂为选自甘油、丙二醇和乙醇的至少一种； 润滑剂，任选地，所述润滑剂为选自肉豆蘧酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、环甲基硅酮、乙酰单甘油酯和十六十八醇的至少一种；以及 吸水弱乳化剂，任选地，所述吸水弱乳化剂为选自硬脂醇和单硬脂酸甘油酯的至少一种， 任选地，所述有机蒙脱土为选自十二烷基磺酸钠改性蒙脱土、十六烷基三甲基溴化铵改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土的至少一种，优选十二烷基磺酸钠改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土， 任选地，所述药物分散剂为聚乙二醇-300或聚丙二醇-500， 任选地，所述矿物油为液体石蜡， 任选地，所述极性溶剂为甘油， 任选地，所述润滑剂为肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物， 任选地，所述吸水弱乳化剂为硬脂醇， 任选地，所述软膏基质包含100-200重量份的药物分散剂、400-600重量份的矿物油、20-60重量份的触变剂、10-30重量份的极性溶剂、200-300重量份的润滑剂和50-100重量份的吸水弱乳化剂。
2.一种苦参绿茶软膏，其特征在于，包含 苦参或苦参提取物，所述苦参提取物是苦参的水提取物； 绿茶或绿茶提取物，所述绿茶提取物是绿茶的醇提取物；以及 权利要求I所述的软膏基质， 任选地，所述苦参提取物是通过下列步骤制备的 将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液； 将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液； 将所述苦参浓缩液进行PH调节；以及 将所述经过PH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物， 任选地,所述将苦参进行加水提取,进一步包括 将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述苦参提取液， 任选地，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08， 任选地，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5, 任选地，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化， 任选地，所述绿茶提取物是通过下列步骤制备的 将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物， 任选地，将绿茶进行加醇提取进一步包括 将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶提取液， 任选地，将所述绿茶提取液进行纯化进一步包括 将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇； 将所述绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取液。
3.根据权利要求2所述的苦参绿茶软膏，其特征在于，按照重量份数，所述苦参绿茶软膏包含 苦参提取物 42-84重量份或苦参 1500-3000重量份 绿茶提取物 50-100重量份或绿茶 500-1000重量份 药物分散剂 100-200重量份 矿物油400-600重量份 触变剂20-60重量份 极性溶剂10-30重量份 润滑剂200-300重量份 吸水弱乳化剂50-100重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶软膏包含苦参提取物76重量份绿茶提取物90重量份聚丙二醇-500180重量份液体石蜡500重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土 40重量份 甘油20重量份肉豆蔻酸异丙醋180重量份环曱基娃酮50重量份硬脂Sf70重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶软膏包含苦参提取物70重量份绿茶提取物86重量份聚乙二醇-300140重量份液体石蜡450重量份十二烷基横酸钠改性蒙脱土 50重量份甘油25重量份肉豆蔻酸异丙醋200重量份环曱基娃酮30重量份硬脂醇55重量份，任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶软膏包含苦参提取物75重量份绿茶提取物95重量份聚乙二醇-300200重量份液体石蜡400重量份十六烷基三曱基氯化铵改性蒙脱土 60重量份乙西手30重量份硬脂酸正丁酯270重量份 环曱基娃酮30重量份硬脂鮮50重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶软膏包含苦参提取物42重量份绿茶提取物50重量份聚丙二醇-500100重量份液体石蜡600重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土30重量份 甘油10重量份肉豆蔻酸异丙醋170重量份环曱基娃酮30重量份硬脂鮮100重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶软膏包含苦参提取物84重量份绿茶提取物100重量份 聚乙二醇-300150重量份液体石蜡480重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土20重量份甘油15重量份肉豆蔻酸异丙醋240重量份环曱基娃酮30重量份硬脂鮮80重量份。
4.一种制备苦参绿茶软膏的方法，其特征在于，包括 制备苦参提取物，所述苦参提取物是水提取物； 制备绿茶提取物，所述绿茶提取物是醇提取物；以及 使用权利要求I所述的软膏基质，将所述苦参提取物和所述绿茶提取物制成所述苦参绿茶软膏， 其中，任选地，所述制备苦参提取物进一步包括下列步骤 将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液； 将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液； 将所述苦参浓缩液进行PH调节；以及 将所述经过PH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物， 任选地,所述将苦参进行加水提取,进一步包括 将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述苦参提取液， 任选地，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08， 任选地，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5, 任选地，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化， 任选地，所述制备绿茶提取物进一步包括下列步骤 将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及 将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物， 任选地，将绿茶进行加醇提取进一步包括 将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶提取液， 任选地，将所述绿茶提取液进行纯化进一步包括 将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇； 将所述绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取液， 任选地,将所述苦参提取物和所述绿茶提取物制成软膏进一步包括 将所述苦参提取物和所述绿茶提取物分别与药物分散剂混合，以便获得苦参提取物药物分散液和绿茶提取物药物分散液； 将触变剂溶于矿物油并进行第一分散处理，以便获得触变剂矿物油混合物； 向所述触变剂矿物油混合物中添加极性溶剂并进行第二分散处理，以便获得触变剂矿物油凝胶； 向所述触变剂矿物油凝胶中依次添加所述苦参提取物药物分散液、所述绿茶提取物药物分散液、润滑剂和吸水弱乳化剂，混合均匀，以便获得苦参绿茶软膏， 任选地，所述第一和第二分散处理的至少之一是于胶体磨中进行湿磨分散， 任选地，向所述触变剂矿物油凝胶中添加所述苦参提取物药物分散液前，进一步包括将所述触变剂矿物油凝胶进行加热， 任选地，进一步包括将所述润滑剂和吸水弱乳化剂进行预热的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，按照重量份数，所述方法采用苦参1500-3000重量份或苦参提取物 42-84重量份绿茶500-1000重量份或绿茶提取物 50-100重量份 药物分散剂 100-200重量份 矿物油400-600重量份触变剂20-60重量份 极性溶剂10-30重量份 润滑剂200-300重量份 吸水弱乳化剂50-100重量份， 任选地，采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2700重量份绿茶900重量份聚乙二醇-300150重量份液体石蜡450重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土 40重量份 甘油20重量份肉豆蔻酸异丙醋230重量份环曱基娃酮30重量份硬脂Sf70重量份， 任选地，采用聚丙二醇-500作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2450重量份绿茶860重量份聚丙二醇-500130重量份液体石蜡480重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土 50重量份 甘油25重量份肉豆蔻酸异丙醋200重量份环曱基娃酮30重量份硬脂醇55重量份， 任选地，采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土作为触变剂，采用乙醇作为极性溶剂，采用硬脂酸正丁酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参2500重量份绿茶1000重量份聚乙二醇-300200重量份液体石蜡400重量份十六烷基三曱基氯化铵改性蒙脱土 60重量份乙西手30重量份硬脂酸正丁酯270重量份环曱基娃酮30重量份硬脂鮮50重量份， 任选地，采用聚丙二醇-500作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参1500重量份绿茶500重量份聚丙二醇-500100重量份液体石蜡600重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土 30重量份 甘油10重量份肉豆蔻酸异丙醋170重量份环曱基娃酮30重量份硬脂Sf100重量份， 任选地，采用聚乙二醇-300作为药物分散剂，采用液体石蜡作为矿物油，采用十二烷基磺酸钠改性蒙脱土作为触变剂，采用甘油作为极性溶剂，采用肉豆蘧酸异丙酯和环甲基硅酮的混合物作为润滑剂，采用硬脂醇作为吸水弱乳化剂，并且按照重量份数，所述原料的比例为苦参3000重量份绿茶1000重量份聚乙二醇-300160重量份液体石蜡450重量份 十二烷基横酸钠改性蒙脱土 20重量份、 甘油15重量份肉豆蔻酸异丙醋240重量份环曱基娃酮30重量份硬脂鮮80重量份。
6.—种苦参绿茶软膏,其特征在于,所述苦参绿茶软膏是由权利要求4或5所述的方法制备的。
7.根据权利要求I所述的软膏基质或者根据权利要求2、3或6所述的苦参绿茶软膏在制备治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的药物中的用途。
8.有机蒙脱土在制备苦参绿茶软膏中的用途，任选地，所述苦参绿茶软膏用于预防及治疗由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的传染性软疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述有机蒙脱土为选自十二烷基磺酸钠改性蒙脱土、十六烷基三甲基溴化铵改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土的至少一种，优选十二烷基磺酸钠改性蒙脱土和十六烷基三甲基氯化铵改性蒙脱土。
全文摘要
本发明提供了软膏基质、苦参绿茶软膏及其制备方法。其中，软膏基质包含触变剂，其为有机蒙脱土；药物分散剂；矿物油；极性溶剂；润滑剂以及吸水弱乳化剂。本发明的软膏基质及苦参绿茶软膏触变性好、易涂布、涂展性受温度影响小、无刺激性。
文档编号A61K36/82GK102652730SQ201210088149
公开日2012年9月5日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者张思佳, 牟峰, 王俊, 陈顺钦, 黄璐 申请人:武汉华大基因科技有限公司, 武汉华大药业有限公司, 深圳华大基因科技有限公司