专利名称：苦参绿茶栓剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药领域，具体地涉及苦参绿茶栓剂及其制备方法。更具体地，本发明提供了一种苦参绿茶栓剂、一种制备苦参绿茶栓剂的方法以及苦参绿茶栓剂在制备预防及治疗女性宫颈上皮内瘤变的药物中的用途。
背景技术：
宫颈上皮内瘤变(CIN)是包括在广义宫颈病变之中的，指宫颈非典型增生和原位癌，即所谓宫颈癌前病变，反映了宫颈癌发生发展中的连续过程。根据细胞异常的程度将CIN分为3级CIN IXIN II,CINIII0 CIN I级相当于轻度非典型增生，异常增生的细胞仅限于上皮层下1/3 ；CINII级相当于中度非典型增生，异常增生的细胞限于上皮层的下2/3 ；CINIII级相当于重度非典型增生和原位癌，细胞异型性明显，异常增生的细胞占据上皮层的2/3以上或达全层。目前认为，从CIN发展到宫颈癌，是一个较长时间(10-15年)连续发展的过程，这个连续发展的过程的截断至关重要，积极地治疗和预防女性宫颈糜烂、轻度宫颈非典型增生、中度宫颈非典型增生，可以阻断宫颈癌前病变的病程，预防宫颈癌的发生。然而，目前对治疗由HPV感染引起的宫颈癌前病变的药物，特别是治疗由HPV感染引起的宫颈糜烂以及轻、中度宫颈非典型增生的药物的研究，仍有待加强。
发明内容
本发明是基于发明人的下列发现而完成的中药苦参具有清热燥湿，祛风杀虫的作用，多用于疮、疥、癣疾等疾病，主湿热泻痢、肠风便血、黄疸、小便不利、水肿、带下、阴痒、疥癣、麻风、皮肤瘙痒、湿毒疮疡。绿茶具有清热解毒，收敛除湿等功效，而且经研究证明，绿茶还具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗增生作用。中药栓剂主要经直肠、阴道给药，栓剂纳入腔道后，首先要使药物从融化的基质中释放出来并溶解于分泌液，或药物从基质从很快释放直接达到肠黏膜而被吸收。栓剂在腔道可起到润滑、抗菌、消炎、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部治疗作用，也可通过吸收入血发挥镇痛、镇静、扩张支气管和血管等全身治疗作用。由此，本发明提供了苦参绿茶栓剂及其制备方法。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种苦参绿茶栓剂。根据本发明的实施例，该苦参绿茶栓剂包含苦参或苦参提取物，所述苦参提取物是苦参的水提取物，绿茶或绿茶提取物，所述绿茶提取物是绿茶的醇提取物，以及辅料。发明人惊奇地发现，本发明所制备得到的苦参绿茶栓剂能直接作用于阴道及宫颈用药部位，药物溶出度高，无刺激性，对由HPV感染引起的女性宫颈癌前病变，特别是对HPV感染引起的女性宫颈糜烂以及轻、中度宫颈非典型增生的癌前病变有预防和治疗作用。而且苦参绿茶栓剂载药量大，给药次数少，给药方便，使用简单，且价格便宜，经济实用。根据本发明的实施例，苦参提取物是通过下列步骤制备的将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液，将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液，将所述苦参浓缩液进行PH调节，以及将所述经过pH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物；根据本发明的一些实施例，所述将苦参进行加水提、取，进一步包括将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述苦参提取液，根据本发明的一些实施例，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08，根据本发明的一些实施例，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5，根据本发明的一些实施例，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化，以便获得经过纯化的苦参提取物。根据本发明的实施例，绿茶提取物是通过下列步骤制备的将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液，以及将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物，根据本发明的一些实施例，将绿茶进行加醇提取进一步包括将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶 提取液，根据本发明的具体示例，将所述绿茶提取液进行纯化进一步包括将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇；将所述绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取物。具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参、绿茶、栓剂基质、吸收促进剂、防腐剂和羊毛脂。根据本发明的另一个实施例，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物、绿茶提取物、栓剂基质、吸收促进剂、防腐剂和羊毛脂。此外，根据本发明的实施例，在本发明的苦参绿茶栓剂中，辅料包括栓剂基质。根据本发明的实施例，该栓剂基质可以为单硬脂酸丙二醇酯和混合脂肪酸甘油酯的混合物。其中，混合脂肪酸甘油酯(质量标准编号为WS1-121-83-89，其产品的质量标准具体可参见卫生部颁标准1989年版化学药品及制剂第一册，书页号H1-133，通过参照将其并入本文)为月桂酸与硬脂酸的甘油酯混合物。根据本发明的一些实施例，混合脂肪酸甘油酯可以为选自38型混合脂肪酸甘油酯和40型混合脂肪酸甘油酯的至少一种，优选38型混合脂肪酸甘油酯。根据本发明的一些具体示例，所述栓剂基质为单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的混合物。根据本发明的一些具体示例，所述栓剂基质中单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的重量比例为(0.5 4) 1，优选3 I。发明人惊奇地发现，采用单硬脂酸丙二醇酯与38型混合脂肪酸甘油酯，以一定比例混合作为该栓剂基质，制备得到的苦参绿茶栓剂外观硬度均符合要求，且能够显著加快栓剂的融变，提高栓剂的溶出度。根据本发明的一些实施例，在本发明的苦参绿茶栓剂中，辅料可以进一步包括吸收促进剂和防腐剂。根据本发明的一些实施例，吸收促进剂可以为聚山梨酯-80、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠的至少一种，优选肉豆蘧酸异丙酯。根据本发明的一些具体示例，吸收促进剂占苦参绿茶总栓剂重量的0. 99% -2%。本发明人发现，由此，本发明的苦参绿茶栓剂中的有效成分的溶出快，PH值符合生殖腔道的酸性环境，且无刺激性。根据本发明的一些实施例，防腐剂可以为苯甲酸钠和尼泊金乙酯的混合物。根据本发明的一些实施例，所述防腐剂为占苦参绿茶总栓剂重量的0. 01 % -0. 2 %，由此，本发明的苦参绿茶栓剂，在阴道酸性条件下，防腐能力强，防止细菌滋生能力强。根据本发明的一些实施例，在本发明的苦参绿茶栓剂中，辅料可以进一步包括包含羊毛脂。根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物60-150重量份、绿茶提取物70-180重量份、单硬脂酸丙二醇酯600-1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯10-50重量份、羊毛脂70-160重量份、苯甲酸钠0. 5-5重量份、尼泊金乙酯0. 5-5重量份。根据本发明的实施例，在苦参绿茶栓剂中，可以使用苦参和绿茶分别替代苦参绿茶提取物和绿茶提取物。由此，根据本发明的一个具体示例，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参2400-4800重量份、绿茶800-1600重量份、单硬脂酸丙二醇酯600-1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯10-50重量份、羊毛脂70-160重量份、苯甲酸钠0. 5-5重量份、尼泊金乙酯0. 5-5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物60重量份、绿茶提取物80重量份、单硬脂酸丙二醇酯1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯50重量份、羊毛脂160重量份、苯甲酸钠5. 0重量份、尼泊金乙酯0.5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦 参提取物70重量份、绿茶提取物70重量份、单硬脂酸丙二醇酯600重量份、38型混合脂肪酸甘油酯1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯50重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠0. 5重量份、尼泊金乙酯5.0重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物90重量份、绿茶提取物110重量份、单硬脂酸丙二醇酯900重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯25重量份、羊毛脂100重量份、苯甲酸钠2. 0重量份、尼泊金乙酯1.0重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物112重量份、绿茶提取物135重量份、单硬脂酸丙二醇酯900重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯20重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯4. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物150重量份、绿茶提取物180重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200重量份、肉豆蘧酸异丙酯10重量份、羊毛脂70重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯2. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的苦参绿茶栓剂可以包含苦参提取物120重量份、绿茶提取物150重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯400重量份、肉豆蘧酸异丙酯16重量份、羊毛脂72重量份、苯甲酸钠3. 5重量份、尼泊金乙酯2. 5重量份。根据本发明的又一方面，本发明提供了一种制备苦参绿茶栓剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括提供苦参提取物，该苦参提取物是水提取物，提供绿茶提取物，该绿茶提取物是醇提取物；以及利用辅料，将所述苦参提取物和绿茶提取物制成栓剂。此方法能防止苦参和绿茶中的有效成分因直接接触而影响药物制剂的稳定性，工艺简单，可操作性强，适合工业化大生产。根据本发明的一些实施例，制备苦参提取物进一步包括下列步骤将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液，将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液，将所述苦参浓缩液进行pH调节，以及将所述经过pH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物。根据本发明的一些实施例，将苦参进行加水提取，进一步包括将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述苦参提取液。根据本发明的一些实施例，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08。根据本发明的一些实施例，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的PH为2-5。根据本发明的实施例，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物。根据本发明的一些实施 例，制备绿茶提取物进一步包括下列步骤将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物。根据本发明的一些实施例，将绿茶进行加醇提取进一步包括将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶提取液。根据本发明的一些实施例，将绿茶提取液进行纯化进一步包括将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇；将绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取物。根据本发明的一些实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，辅料可以包括栓剂基质。根据本发明的实施例，栓剂基质可以为单硬脂酸丙二醇酯和混合脂肪酸甘油酯的混合物。根据本发明的实施例，上述混合脂肪酸甘油酯为选自38型混合脂肪酸甘油酯和40型混合脂肪酸甘油酯的至少一种，优选38型混合脂肪酸甘油酯。根据本发明的实施例，栓剂基质可以为单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的混合物。根据本发明的一些实施例，栓剂基质中单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的重量比例为(0.5 4) 1，优选 3 I。根据本发明的一些实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，栓剂基质可以进一步包括吸收促进剂和防腐剂。根据本发明的一些实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，吸收促进剂可以为聚山梨酯-80、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠的至少一种，优选肉豆蘧酸异丙酯。根据本发明的一些实施例，上述吸收促进剂占苦参绿茶总栓剂重量的0. 99% -2%。根据本发明的实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，防腐剂可以为苯甲酸钠和尼泊金乙酯的混合物。根据本发明的实施例，防腐剂为占苦参绿茶总栓剂重量的0. 01% -0. 2%。根据本发明的实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，辅料可以进一步包括包含羊毛脂。根据本发明的实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，将苦参提取物和绿茶提取物制成栓剂可以进一步包括利用辅料，将苦参提取物和绿茶提取物制成栓剂。根据本发明的实施例，将苦参提取物和绿茶提取物制成栓剂还可以进一步包括将苦参提取物和绿茶提取物与辅料混合，以及利用栓模将所得到的混合物制成栓剂，以便获得苦参绿茶栓剂。其中，根据本发明的具体示例，将苦参提取物和绿茶提取物与辅料混合进一步包括将苦参提取物粉末用酸水溶解后，加羊毛脂混匀，绿茶提取物用水溶解后加羊毛脂混匀，再分别与熔化的单硬脂酸丙二醇酯与38型混合脂肪酸甘油酯混合的基质搅拌混匀，力口入肉豆蘧酸异丙酯、苯甲酸钠和尼泊金乙酯，混合，充分搅拌均匀。优选地，其中单硬脂酸丙二醇酯与38型混合脂肪酸甘油酯重量比例为(0.5 4) I。优选地，上述酸水为0. Imol/L的盐酸溶液。其中，根据本发明的具体示例，利用栓模将上述混合物制成栓剂进一步包括，将上述混合物倾入涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为止。室温冷却至凝固后，削去溢出部分，开启模型，既得所述苦参绿茶栓剂。根据本发明的具体示例，本发明采用的润滑剂为体积比为11 5的软肥皂-甘油-90%乙醇混合溶液。根据本发明的具体示例，本发明的栓剂可采用双层低密度乙烯膜袋包装。具体地，根据本发明的实施例，将苦参提取物和绿茶提取物制成苦参绿茶栓剂可以进一步包括将苦参提取物粉末用酸水溶解后，加羊毛脂混匀，绿茶提取物用水溶解后加羊毛脂混匀，再分别将熔化的单硬脂酸丙二醇酯与38型混合脂肪酸甘油酯按重量比例为(0.5 4) I混合的基质，滴入两份提取物中，搅拌待分散均匀后，加入肉豆蘧酸异丙酯、苯甲酸钠和尼泊金乙酯，混合，充分搅拌均匀，然后倾入已冷却并涂有适量润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为止。室温冷却30min使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，以双层低密度聚乙烯膜袋包装，即得苦参绿茶栓剂。具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法可以包括以下步骤a、称取处方量的苦参，每次加6-12倍体积的水，煎煮2_4次，每次0. 5-2小时，以便获得苦参提取液，然后合并提取液并将其过滤，将滤液浓缩至相对密度为I. 06 1.08(50°C)的浓缩液。然后加盐酸调pH值至2-5，过滤，并将上清液过732型阳离子交换树脂柱，用8-12倍树脂体积的水及4-8倍树脂体积的15% -40%乙醇除杂，再用1-3倍树脂体积浓氨水碱化树脂，然后用4-10倍树脂体积15% -40%乙醇洗脱，并将洗脱液经减压浓缩，减压干燥，粉碎，得苦参提取物细粉。b、称取处方量的绿茶，加入8-12倍量的40% -80%乙醇50_60°C加热回流提取1-3次，每次0. 5-2h，以便获得绿茶提取液，然后合并提取液并将其过滤，将滤液减压回收除去乙醇，然后进行离心，弃去残渣，滤液上DlOl型大孔树脂柱，用水洗脱至无醇味，然后，先用4-8个柱体积的水洗脱除杂，再用4-8个柱体积的10% -30%乙醇洗脱除杂，最后用6-12倍柱体积的60% -95 %的乙醇洗脱，并将洗脱液减压浓缩，减压干燥，粉碎，得绿茶提取物细粉。C、苦参提取物用0. lmol/L的盐酸溶液溶解后(提取物重量水体积=I 3 I)，加羊毛脂混匀；将单硬脂酸丙二醇酯、38型混合脂肪酸甘油酯分别按照处方量称量后，水浴40°C _60°C加热熔化，混合均匀，并缓慢滴入上述苦参提取物中，搅拌分散均匀。绿茶提取物用水溶解后(提取物重量水体积=I 3 : I)，加羊毛脂混匀；将单硬脂酸丙二醇酯、38型混合脂肪酸甘油酯分别按照处方量称量后，水浴40°C -60°C加热熔化，混合均匀，并缓慢滴入上述绿茶提取物中，搅拌分散均匀。将上述苦参提取物组合物 与绿茶提取物组合物混合，加入处方量的肉豆蘧酸异丙酯、苯甲酸钠和尼泊金乙酯，充分搅拌均匀，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为止。d、室温冷却30min使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，以双层低密度聚乙烯膜袋包装，即得。具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法可以包括以下步骤a、称取处方量的苦参提取物、绿茶提取物，其中苦参提取物和绿茶提取物的制备方法同上。b、苦参提取物用0. lmol/L的盐酸溶液溶解后(提取物重量水体积=I 3 I)，加羊毛脂混匀；将单硬脂酸丙二醇酯、38型混合脂肪酸甘油酯分别按照处方量称量后，水浴40°C _60°C加热熔化，混合均匀，并缓慢滴入上述苦参提取物中，搅拌分散均匀。绿茶提取物用水溶解后(提取物重量水体积=I 3 : I)，加羊毛脂混匀；将单硬脂酸丙二醇酯、38型混合脂肪酸甘油酯分别按照处方量称量后，水浴40°C -60°C加热熔化，混合均匀，并缓慢滴入上述绿茶提取物中，搅拌分散均匀。将上述苦参提取物组合物与绿茶提取物组合物混合，加入处方量的肉豆蘧酸异丙酯、苯甲酸钠和尼泊金乙酯，充分搅拌均匀，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为止。C、室温冷却30min使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，以双层低密度聚乙烯膜袋包装，即得。根据本发明的实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，辅料可以包含羊毛脂，采用单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质，采用肉豆蘧酸异丙酯作为吸收促进剂，采用苯甲酸钠和尼泊金乙酯作为防腐剂，并且按照重量份数，各原料的比例为苦参2400-4800重量份、绿茶800-1600重量份、单硬脂酸丙二醇酯600-1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯10-50重量份、羊毛脂70-160重量份、苯甲酸钠0. 5-5重量份、尼泊金乙酯0. 5-5重量份。根据本发明的实施例，也可以直接使用苦参提取物或绿茶提取物，由此，根据本发明的实施例，在本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法中，辅料可以包含羊毛脂，采用单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质，采用肉豆蘧酸异丙酯作为吸收促进剂，采用苯甲酸钠和尼泊金乙酯作为防腐剂，并且按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物60-150重量份、绿茶提取物70-180重量份、单硬脂酸丙二醇酯600-1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯10-50重量份、羊毛脂70-160重量份、苯甲酸钠0. 5-5重量份、尼泊金乙酯0. 5-5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参2400重量份、绿茶800重量份、单硬脂酸丙二醇酯500重量份、38型混合脂肪酸甘油酯1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯50重量份、羊毛脂160重量份、苯甲酸钠5. 0重量份、尼泊金乙酯0. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参2750重量份、绿茶900重量份、单硬脂酸丙二醇酯600重量份、38型混合脂肪酸甘油酯600重量份、肉豆蘧酸异丙酯20重量份、羊毛脂70重量份、苯甲酸钠2. 0重量份、尼泊金乙酯2. 0重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参3600重量份、绿茶1200重量份、单硬脂酸丙二醇酯1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯400重量份、肉豆蘧酸异丙酯10重量份、羊毛脂90重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯I. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参4000重量份、绿茶1380重量份、单硬脂酸丙二醇酯900重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆、蘧酸异丙酯25重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠0. 5重量份、尼泊金乙酯4. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参4500重量份、绿茶1500重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200重量份、肉豆蘧酸异丙酯40重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯2. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参4800重量份、绿茶1600重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯400重量份、肉豆蘧酸异丙酯16重量份、羊毛脂72重量份、苯甲酸钠I. 5重量份、尼泊金乙酯I. 5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物60重量份、绿茶提取物80重量份、单硬脂酸丙二醇酯1200重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯50重量份、羊毛脂160重量份、苯甲酸钠5. 0重量份、尼泊金乙酯
0.5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物70重量份、绿茶提取物70重量份、单硬脂酸丙二醇酯600重量份、38型混合脂肪酸甘油酯1000重量份、肉豆蘧酸异丙酯50重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠0. 5重量份、尼泊金乙酯5. 0重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物90重量份、绿茶提取物110重量份、单硬脂酸丙二醇酯900重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯25重量份、羊毛脂100重量份、苯甲酸钠2. 0重量份、尼泊金乙酯
1.0重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物112重量份、绿茶提取物135重量份、单硬脂酸丙二醇酯900重量份、38型混合脂肪酸甘油酯300重量份、肉豆蘧酸异丙酯20重量份、羊毛脂120重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯
4.5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物150重量份、绿茶提取物180重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯200重量份、肉豆蘧酸异丙酯10重量份、羊毛脂70重量份、苯甲酸钠2. 5重量份、尼泊金乙酯
2.5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，各原料的比例为苦参提取物120重量份、绿茶提取物150重量份、单硬脂酸丙二醇酯800重量份、38型混合脂肪酸甘油酯400重量份、肉豆蘧酸异丙酯16重量份、羊毛脂72重量份、苯甲酸钠3. 5重量份、尼泊金乙酯
2.5重量份。根据本发明的又一方面，本发明提供了一种苦参绿茶栓剂。根据本发明的实施例，该苦参绿茶栓剂是由本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法制备的。根据本发明的实施例，通过进行苦参提取物、绿茶提取物以及两者按照一定比例组合获得的药物组合物对人宫颈癌Hela细胞的增殖抑制和诱导凋亡实验，发明人发现， 本发明的苦参绿茶栓剂中的主要成分——苦参提取物和绿茶提取物的组合物，对人宫颈癌Hela细胞的增殖有抑制作用，可用于治疗由HPV感染引起的宫颈癌前病变，从而表明以苦参绿茶提取物为主要成分的本发明的苦参绿茶栓剂，能够抑制对人宫颈癌Hela细胞的增殖，进一步表明其能够用于治疗由HPV感染引起的宫颈癌前病变。
根据本发明的实施例，通过进行本发明的苦参绿茶栓剂对家兔阴道黏膜的刺激性实验，发明人发现，多次阴道给药对家兔阴道黏膜无刺激性，表明本发明的苦参绿茶栓剂对家兔阴道黏膜无刺激性。根据本发明的另一方面，本发明提供了苦参绿茶栓剂制备预防及治疗由HPV感染引起的女性宫颈癌前病变，特别是对HPV感染引起的女性宫颈糜烂以及轻、中度宫颈非典型增生的药物中的用途。需要说明的是，本发明所述的苦参绿茶栓剂按2010版《中国药典》一部附录“栓齐『通则，研制过程中主要考察栓剂的性状、融变时限、溶出度等指标，筛选出合适的辅料品种、比例，使其符合中国药典的要求。各项试验结果显示，本发明选择的单硬酯酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯混合物作为栓剂基质，能够满足药典对栓剂的一般要求，加入肉豆蘧酸异丙酯能够显著提高该栓剂的溶出度。本发明按照2010年版中国药典一部附录I W中对栓剂检查的规定，对制备的苦参绿茶栓剂进行了重量差异、融变时限、微生物限度检查，检查结果均符合规定。 同时本发明苦参绿茶栓剂具有如下优点I、本发明的苦参绿茶栓剂，采用含有单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的混合物制备苦参绿茶栓剂，能够加快栓剂的融变，并且能显著提高栓剂的溶出度，此配方未见文献报道。而本发明的苦参绿茶栓剂，选择肉豆蘧酸异丙酯作为吸收促进剂，能明显增加苦参及绿茶有效成分的溶出，且无刺激性。2、本发明的制备苦参绿茶栓剂的方法，将苦参提取物溶液和绿茶提取物溶液分别与羊毛脂混合，再分别分散于油性基质中，最后再混合，加其它药用辅料搅拌混匀，能够防止由于苦参和绿茶中的有效成分因直接接触而降低药物制剂的稳定性，且该方法工艺简单，可操作性强，适合工业化大生产。3、本发明的苦参绿茶栓剂能够直接作用于阴道及宫颈用药部位，药物溶出度高，无刺激性，且对宫颈癌前病变有预防和治疗作用。此外，苦参绿茶栓剂载药量大，给药次数少，给药方便，使用简单，且价格便宜，经济实用。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施例方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例I、苦参提取物、绿茶提取物的制备苦参提取物的制备称取处方量的苦参，每次加8倍体积的水，煎煮3次，每次I小时，以便获得苦参提取液，然后合并提取液并将其过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.07(50°C)的浓缩液。然后加盐酸调PH值至3. 5，过滤，并将上清液过732型阳离子交换树脂柱，用10倍树脂体积的水及6倍树脂体积的30 %乙醇除杂，再用I倍树脂体积浓氨水碱化树脂，然后用6倍树脂体积30%乙醇洗脱，并将洗脱液经减压浓缩，减压干燥，粉碎，得苦参提取物细粉。绿茶提取物的制备
称取处方量的绿茶，加入10倍量的60%乙醇55°C加热回流提取2次，每次I小时，以便获得绿茶提取液，然后合并提取液并将其过滤，将滤液减压回收除去乙醇，然后加药材重量2倍的水溶解浸膏，并离心弃去残渣，上清液上DlOl型大孔树脂柱，用水洗脱至无醇味，然后，先用6倍柱体积的水洗脱除杂，再用6倍柱体积的15%乙醇洗脱除杂，最后用8倍柱体积的70%的乙醇洗脱，并将洗脱液减压浓缩，减压干燥，粉碎，得绿茶提取物细粉。实施例2、苦参绿茶栓剂的制备利用实施例I制备获得的苦参提取物和绿茶提取物进行以下实验，以便对苦参绿茶栓剂的制备工艺进行研究I、栓剂基质的筛选
栓剂基质是栓剂成型的关键，所选基质需符合药物易于混合、注模、成型、制备的栓剂成品外观良好、融变时限符合药典规定等要求。苦参提取物与绿茶提取物均为水溶性，因此，本试验选择以油脂性基质作为苦参绿茶栓剂的栓剂基质。具体地，本试验以栓剂的外观、融变时限、I小时苦参碱与氧化苦参碱的溶出度，以及I小时表没食子儿茶素没食子酸酯的溶出度为评价指标，对油脂性基质单硬脂酸丙二醇酯，以及36型、38型、40型混合脂肪酸甘油酯中的一种，或者单硬脂酸丙二醇酯与一种混合脂肪酸甘油酯的组合进行筛选，其中二者的比例选择为I : 1，试验结果见下表I。表I、栓剂基质种类的筛选
权利要求
1.一种苦参绿茶栓剂,其特征在于,包含 苦参或苦参提取物，所述苦参提取物是苦参的水提取物， 绿茶或绿茶提取物，所述绿茶提取物是绿茶的醇提取物，以及 辅料； 任选地，所述苦参提取物是通过下列步骤制备的 将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液， 将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液， 将所述苦参浓缩液进行PH调节，以及 将所述经过PH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物； 任选地,所述将苦参进行加水提取,进一步包括 将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述苦参提取液， 任选地，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08， 任选地，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5, 任选地，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化，以便获得经过纯化的苦参提取物； 任选地，所述绿茶提取物是通过下列步骤制备的 将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液，以及 将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物， 任选地，将绿茶进行加醇提取进一步包括 将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶提取液， 任选地，将所述绿茶提取液进行纯化进一步包括 将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇， 将所述绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取物。
2.根据权利要求I所述的苦参绿茶栓剂，其特征在于，所述辅料包括栓剂基质， 任选地，所述栓剂基质为单硬脂酸丙二醇酯和混合脂肪酸甘油酯的混合物， 任选地，所述混合脂肪酸甘油酯为选自38型混合脂肪酸甘油酯和40型混合脂肪酸甘油酯的至少一种，优选38型混合脂肪酸甘油酯， 任选地，所述栓剂基质为单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的混合物，任选地，所述栓剂基质中单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的重量比例为(0.5 4) 1，优选 3 1， 任选地，所述辅料进一步包括吸收促进剂和防腐剂， 任选地，所述吸收促进剂为聚山梨酯-80、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠的至少一种，优选肉豆蘧酸异丙酯， 任选地，所述吸收促进剂占苦参绿茶总栓剂重量的0. 99% -2%, 任选地，所述防腐剂为苯甲酸钠和尼泊金乙酯的混合物， 任选地，所述防腐剂为占苦参绿茶总栓剂重量的0. 01% -0. 2%,任选地,所述辅料进一步包括包含羊毛脂。
3.根据权利要求I所述的苦参绿茶栓剂，其特征在于，按照重量份数，所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物 60-150重量份或苦参2400-4800重量份绿茶提取物 70-180重量份或绿茶800-1600重量份单硬脂酸丙二醇醋600-1200重量份 38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份 肉豆蔻酸异丙醋10-50重量份羊毛脂70-160重量份苯曱酸钠0.5-5重量份 尼泊金乙醋0.5-5重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含 苦参提取物60重量份 绿茶提取物80重量份 单硬脂酸丙二醇醋1200重量份 38型混合脂肪酸甘油酯300重量份 肉豆蔻酸异丙醋50重量份羊毛脂160重量份 苯曱酸钠5.0重量份尼泊金乙醋0.5重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物70重量份绿茶提取物70重量份 单硬脂酸丙二醇醋600重量份 38型混合脂肪酸甘油酯1000重量份肉豆蔻酸异丙醋50重量份羊毛脂120重量份苯曱酸钠0.5重量份尼泊金乙醋5.0重量份， 任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物90重量份绿茶提取物110重量份单硬脂酸丙二醇醋900重量份38型混合脂肪酸甘油酯300重量份肉豆蔻酸异丙醋25重量份羊毛脂100重量份苯曱酸钠2.0重量份 尼泊金乙醋1.0重量份，任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物112重量份绿茶提取物135重量份单硬脂酸丙二醇醋900重量份38型混合脂肪酸甘油酯300重量份肉豆蔻酸异丙醋20重量份羊毛脂120重量份苯曱酸钠2.5重量份 尼泊金乙醋4.5重量份，任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物150重量份绿茶提取物180重量份单硬脂酸丙二醇醋800重量份38型混合脂肪酸甘油酯200重量份肉豆蔻酸异丙醋10重量份羊毛脂70重量份苯曱酸钠2.5重量份 尼泊金乙醋2.5重量份，任选地,按照重量份数,所述苦参绿茶栓剂包含苦参提取物120重量份绿茶提取物15 0重量份单硬脂酸丙二醇醋800重量份38型混合脂肪酸甘油酯400重量份肉豆蔻酸异丙醋16重量份羊毛脂72重量份苯曱酸钠3.5重量份尼泊金乙醋2.5重量份。
4.一种制备苦参绿茶栓剂的方法，其特征在于，包括提供苦参提取物，所述苦参提取物是水提取物； 提供绿茶提取物，所述绿茶提取物是醇提取物；以及 利用辅料，将所述苦参提取物和绿茶提取物制成栓剂， 其中，任选地，所述制备苦参提取物进一步包括下列步骤 将苦参进行加水提取，以便获得苦参提取液，将所述苦参提取液进行浓缩，以便获得苦参浓缩液，将所述苦参浓缩液进行PH调节，以及将所述经过pH调节的苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物； 任选地,所述将苦参进行加水提取,进一步包括 将所述苦参用6-12倍重量的水进行水煮2-4次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便/获得所述苦参提取液， 任选地，所述苦参浓缩液在50摄氏度时的相对密度为I. 06 I. 08， 任选地，利用盐酸将所述苦参浓缩液进行PH调节，其中，所述经过pH调节的苦参浓缩液的pH为2-5, 任选地，利用阳离子交换树脂对所述苦参浓缩液进行纯化，以便获得所述苦参提取物； 任选地，所述制备绿茶提取物进一步包括下列步骤 将绿茶进行加醇提取，以便获得绿茶提取液；以及 将所述绿茶提取液进行纯化，以便获得所述绿茶提取物， 任选地，将绿茶进行加醇提取进一步包括 将所述绿茶用8-12倍重量的40-80%乙醇进行加热回流提取1-3次，每次0. 5-2小时，并合并提取液，以便获得所述绿茶提取液， 任选地，将所述绿茶提取液进行纯化进一步包括 将所述绿茶提取液进行减压处理，以便除去乙醇； 将所述绿茶提取液进行大孔树脂柱处理，以便获得经过纯化的绿茶提取物， 任选地,所述辅料包括栓剂基质， 任选地，所述栓剂基质为单硬脂酸丙二醇酯和混合脂肪酸甘油酯的混合物， 任选地，所述混合脂肪酸甘油酯为选自38型混合脂肪酸甘油酯和40型混合脂肪酸甘油酯的至少一种，优选38型混合脂肪酸甘油酯， 任选地，所述栓剂基质为单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的混合物，任选地，所述栓剂基质中单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯的重量比例为(0.5 4) 1，优选 3 1， 任选地，所述辅料进一步包括吸收促进剂和防腐剂， 任选地，所述吸收促进剂为聚山梨酯-80、肉豆蘧酸异丙酯、氮酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠的至少一种，优选肉豆蘧酸异丙酯；任选地，所述吸收促进剂占苦参绿茶总栓剂重量的0. 99% -2%， 任选地，所述防腐剂为苯甲酸钠和尼泊金乙酯的混合物， 任选地，所述防腐剂为占苦参绿茶总栓剂重量的0. 01% -0. 2%, 任选地,所述辅料进一步包括包含羊毛脂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，利用辅料，将所述苦参提取物和所述绿茶提取物制成栓剂，进一步包括 将所述苦参提取物和绿茶提取物与辅料混合，得到苦参绿茶混合物，以及 利用栓模将所得到的苦参绿茶混合物制成栓剂，以便获得所述苦参绿茶栓剂。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述辅料包含羊毛脂，采用单硬脂酸丙二醇酯和38型混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质，采用肉豆蘧酸异丙酯作为吸收促进剂，采用苯甲酸钠和尼泊金乙酯作为防腐剂，并且按照重量份数，各原料的比例为 苦参提取物 60-150重量份或苦参 2400-4 800重量份 绿茶提取物 70-180重量份或绿茶 800-1600重量份 单硬脂酸丙二醇醋600-1200重量份 38型混合脂肪酸甘油酯200-1000重量份肉豆蔻酸异丙醋10-50重量份 羊毛脂70-160重量份 苯曱酸钠0.5-5重量份尼泊金乙醋0.5-5重量份， 任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参提取物60重量份 绿茶提取物80重量份 单硬脂酸丙二醇醋1200重量份 38型混合脂肪酸甘油酯300重量份 肉豆蔻酸异丙醋50重量份羊毛脂160重量份 苯曱酸钠5.0重量份尼泊金乙醋0.5重量份， 任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参提取物70重量份绿茶提取物70重量份 单硬脂酸丙二醇醋600重量份 38型混合脂肪酸甘油酯1000重量份 肉豆蔻酸异丙醋50重量份羊毛脂120重量份苯曱酸钠0.5重量份尼泊金乙醋5.0重量份， 任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参提取物90重量份绿茶提取物110重量份单硬脂酸 丙二醇醋900重量份38型混合脂肪酸甘油酯300重量份肉豆蔻酸异丙醋25重量份羊毛脂100重量份苯曱酸钠2.0重量份 尼泊金乙醋1.0重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参提取物112重量份绿茶提取物135重量份单硬脂酸丙二醇醋900重量份38型混合脂肪酸甘油酯300重量份肉豆蔻酸异丙醋20重量份羊毛脂120重量份苯曱酸钠2.5重量份 尼泊金乙醋4.5重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参提取物150重量份绿茶提取物180重量份单硬脂酸丙二醇醋800重量份38型混合脂肪酸甘油酯200重量份肉豆蔻酸异丙醋10重量份羊毛脂70重量份苯曱酸钠2.5重量份 尼泊金乙醋2.5重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参提取物120重量份绿茶提取物15 0重量份单硬脂酸丙二醇醋800重量份38型混合脂肪酸甘油酯400重量份肉豆蔻酸异丙醋16重量份羊毛脂72重量份苯曱酸钠3.5重量份 尼泊金乙醋2.5重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用苦参2400重量份绿茶800重量份 单硬脂酸丙二醇醋500重量份 38型混合脂肪酸甘油酯 1000重量份 肉豆蔻酸异丙醋50重量份 羊毛脂160重量份 苯曱酸钠5.0重量份 尼泊金乙醋0.5重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参2750重量份绿茶900重量份 单硬脂酸丙二醇醋600重量份 38型混合脂肪酸甘油酯600重量份 肉豆蔻酸异丙醋20重量份羊毛脂70重量份 苯曱酸钠2.0重量份 尼泊金乙醋2.0重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参3600重量份 绿茶1200重量份单硬脂酸丙二醇醋1200重量份38型混合脂肪酸甘油酯 400重量份 肉豆蔻酸异丙醋10重量份羊毛脂90重量份 苯曱酸钠2.5重量份 尼泊金乙醋1.5重量份，任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参4000重量份 绿茶1380重量份 单硬脂酸丙二醇醋900重量份 38型混合脂肪酸甘油酯 300重量份 肉豆蔻酸异丙醋25重量份 羊毛脂120重量份 苯曱酸钠0.5重量份 尼泊金乙醋4.5重量份， 任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参4500重量份绿茶1500重量份 单硬脂酸丙二醇醋800重量份 38型混合脂肪酸甘油酯200重量份肉豆蔻酸异丙醋40重量份羊毛脂120重量份苯曱酸钠2.5重量份尼泊金乙醋2.5重量份， 任选地，按照重量份数，所述方法采用 苦参4800重量份绿茶1600重量份 单硬脂酸丙二醇醋800重量份 38型混合脂肪酸甘油酯400重量份肉豆蔻酸异丙醋16重量份羊毛脂72重量份苯曱酸钠1.5重量份尼泊金乙醋1.5重量份。
7.一种苦参绿茶栓剂，其特征在于，所述苦参绿茶栓剂是由如权利要求4-6任一项所述的方法制备的。
8.根据权利要求1-3或7任一所述的苦参绿茶栓剂在制备预防及治疗女性宫颈糜烂以及轻、中度宫颈非典型增生药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了苦参绿茶栓剂及其制备方法。其中，苦参绿茶栓剂包含苦参提取物，其是苦参的水提取物；绿茶提取物，其是绿茶的醇提取物；以及栓剂基质。本发明的苦参绿茶栓剂外观良好、融变时限符合要求、药物溶出度高、制剂稳定性好、pH值与阴道pH值接近、防腐能力强、杀菌抑菌效果好。
文档编号A61K36/82GK102652777SQ201210088168
公开日2012年9月5日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者张思佳, 汪建, 牟峰, 陈顺钦, 黄璐 申请人:武汉华大基因科技有限公司, 武汉华大药业有限公司, 深圳华大基因科技有限公司