专利名称：聚合物基质的速溶片剂及其制备方法
技术领域：
本申请是国家申请号为99806444.0的专利申请的分案申请。
本发明涉及药品，压制片剂制剂和片剂的制造方法领域。
背景技术：
出于稳定性、经济、简单和方便考虑，药物活性剂通常被配制成固体片剂供口服给药。但是，许多病人不能或不会接受片剂给药。婴儿、孩子、患有某些损伤和疾病的个体和许多老人和残废个体不能吞咽或充分咀嚼，以有效地摄入通过固体片剂给药的药物活性剂。极为有利的是找到对这些个体口服给予药物活性剂的有效方法。虽然液体制剂在一些情况下能满足这样的需要，但是由于液体制剂的技术较为复杂，液体制剂难以使病人感到快乐和给药的容易性使液体制剂不是最佳的方法。因此，极为需要开发能对这些病人人群给药的固体口服片剂。在这些个体中，若固体片剂被用于药物活性剂的给药，制剂与粘膜，如颊腔或口腔的舌下接触时迅速崩解并释放治疗有效剂量的药物的制剂有很大的优点。此外，在许多情况下，重要的是具有快速崩解的片剂，使药物活性组份能尽快地被吸收。
但是，制备能这样快速崩解的片剂会使产物太软或太脆，不能经受包装、运输和病人的触摸。制备能在体腔里快速崩解但有足够硬度的片剂，以便在包装、运输和取用期间不破碎的许多试图使制备方法很复杂和昂贵。
此外，许多片剂制备工艺使用有机溶剂，因此使不需要的有机溶剂残留在最终的片剂制剂里。
因此，需要这样的压制片，其硬度足以被包装和被病人取用，且在与体腔(如口腔)里相似的水环境里快速崩解，它不需要摄取另外的液体供吞咽固体片剂。若这类片剂能相对经济地制备，不使用有机溶剂，则这类片剂是有利的。本发明满足了这些需要和其它需要。
发明综述本发明有利地提供了均匀并能经济制备的片剂。这些压制片剂的制剂和制备方法令人惊奇地得到了硬的、触摸时抗破裂的片剂。虽然片剂有利的是硬的，但它们与体液或其它含水介质接触时也快速崩解。本文所述的片剂也有许多改进的触觉效应，使片剂明显地比其它所谓的速溶片剂更被使用者所接受。
本发明提供了生理学上可接受的片剂，包括没有有机溶剂的压制片剂制剂，它放在体腔里快速崩解，该片剂包括至少一种水溶的非糖类聚合物，其硬度因子为约0.5千磅-12.0千磅。压制片的硬度因子可超过6千磅。
在不同的实施方案里，非糖类、水溶的聚合物可为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、海藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟基乙基纤维素。非糖的、水溶聚合物可占片剂干重的约0.5-20％重量。
PVP可为N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基酰胺吡咯烷酮、乙酸N-乙烯基酯(N-vinyl acetate)吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物。PVP的分子量(MW)可低于约三百万道尔顿，可低于约50000道尔顿，或可为约30000道尔顿。PVP约占片剂干重的5％重量。
在一个实施方案里，本发明的片剂是一种制剂，它进一步包含低成型性的糖类。低成型性的糖类可为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖醇或它们的混合物。低成型性的糖类占片剂重量的约25-99％重量。
制剂也可包含高成形性的糖类，条件是制剂不含有淀粉。高成形性的糖类可为麦芽糖、麦芽醇、山梨糖醇或其混合物。高成形性的糖类可占片剂的约0.5-20％。
本发明也提供了一种片剂，它进一步包含药物活性组份。本发明的制剂可进一步包含至少一种选自崩解剂、调味剂、人工甜味剂、香精和着色剂的添加剂。
在各种实施方案里，本发明片剂在约1-40秒里溶于水溶液，片剂溶于口腔，其水溶液是唾液。本发明的药片适合在体腔，如口腔、颊、舌下、阴道、鼻腔、直肠(肛门)或尿道腔里释放。
本发明进一步提供了一种制备药物片剂的方法，包括下列步骤(a)使制剂中包含至少一种水溶的聚乙烯基吡咯烷酮和至少一种活性组份制粒，其制剂中没有有机溶剂，其中在制剂中包括低成型性的糖；(b)将颗粒产品压制成片剂；(c)通过将步骤(b)的产品暴露在50％到100％相对湿度的充气环境里使片剂增湿；和(d)干燥片剂，其中片剂的硬度为0.5-12千磅，其中片剂的体内崩解时间为1-40秒，片剂包含能达到所述体内崩解时间和所述硬度的有效量的聚乙烯基吡咯烷酮；其中所述的水溶的聚乙烯基吡咯烷酮占所述片剂体积的5-10％；低成型性的糖占所述片剂重量的40-99％。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种制备药片的方法，包括下列步骤(a)使包括至少一种非糖类、水溶聚合物和至少一种活性组份的制剂成粒，制剂中没有有机溶剂；(b)将颗粒产品压制成片剂；(c)通过将步骤(b)产品暴露在至少约50％-100％相对湿度的充气环境下而使片剂湿润；(d)干燥片剂，其中片剂的硬度至少约6千磅。在各个实施方案里，水溶性聚合物包括PVP；PVP的MW低于约三百万道尔顿，可低于约50000道尔顿，或可为约30000道尔顿；PVP约占制剂干重的5％重量。加工的PVP选自N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基酰胺吡咯烷酮、乙酸N-乙烯基酯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
该方法包括向片剂里加入至少一种润滑剂和至少一种填充剂。在不同的实施方案里，润滑剂占制剂干重的约0.5-1.0％重量。制剂中的润滑剂可为硬脂酸镁或硬脂酸钙。制剂中填充剂范围约占制剂干重的80-98％重量，制剂中填充剂约占制剂干重的95％重量，或制剂中的填充剂为甘露醇。
在该方法另一个实施方案里，步骤(a)中制粒时的温度范围为约10-70℃，步骤(b)中的压制可通过压模进行；步骤(b)中压制得到了硬度为约0.3-6.0千磅的片剂；步骤(c)中，增湿到约50-100％相对湿度；步骤(c)中增湿可到约85％相对湿度；步骤(c)中，温度可为约25℃；步骤(c)中，增湿步骤可持续约30分钟或约60分钟，得到硬度为约4千磅到约5千磅的干燥片剂。
在另一个实施方案中，方法的步骤(c)可有增湿持续约120分钟的步骤，得到硬度为5千磅到约12千磅的干燥片剂或硬度约7千磅的干燥片剂。在该方法中，步骤(d)在比步骤(c)的温度高、相对湿度低的条件下进行。步骤(d)在约40℃温度下进行，或在相对湿度约30％下进行。
本发明也提供了由包括下列步骤的方法制备的片剂(a)使包含至少一种水溶、非糖类聚合物和至少一种活性组份的制剂成粒，其制剂中无有机溶剂；(b)将颗粒压制成片剂形式；(c)通过将步骤(b)的产物暴露在至少约50-100％相对湿度的充气环境里使片剂增湿；(d)干燥片剂，其中干燥片剂的硬度约0.5-12千磅。可溶的聚合物、非糖聚合物可为PVP。在一个实施方案里，PVP约占制剂干重的5％，增湿步骤为约60分钟，得到硬度为约4-5千磅的干燥片剂。在另一个实施方案里，PVP约占制剂干重的的5％，增湿步骤为约120分钟，得到了约5-12千磅的干燥片剂，或硬度为约7千磅的干燥片剂。
本发明的进一步性质和优点可参照说明书的剩余部分、附图
和权利要求书中加以了解。
本文引用的所有公开物、专利和专利申请在此全文并入本文供参考。
发明详述本发明提供了一种新颖的、药学上可接受的片剂，它与诸如口腔粘膜的体腔接触时能快速崩解。本发明的片剂没有有机溶剂残留物。它们在制剂中是均匀的，且硬度足以使它们不需要包衣或保护层在处理和运输时提供保护。本发明也提供了制备这类片剂的方法定义本文使用的术语“片剂”有通常的含义，指通过对多种成分的混合物进行压制和/或模压而制成一种便于吞服或对体腔使用形式的固体组合物。
术语“制剂”指用于制备本发明片剂的多种成分的任何混合物。
术语“体腔”指能接受片剂的任何体腔，包括口腔、颊、舌下、眼睛、耳朵、阴道、鼻腔、直肠和尿道腔。
术语“有机溶剂”和“有机溶剂残留物”具有普通的含义，包括，如醇类，异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、丙酮之类。
术语“硬度因子”或“片剂硬度”指片剂的“压碎”或“张力”强度，被定义为通过径向压缩而使片剂破裂所需的力。典型地用许多普通可得的硬度测试仪之一进行测量，参见下文。
术语“水溶聚合物”指在水溶液里溶解的聚合物组合物，其分子量至少为约10,000道尔顿。
术语“聚乙烯基吡咯烷酮”或“PVP”指任何乙烯基吡咯烷酮的聚合物或其衍生物。虽然PVP典型地可通过游离基聚合方法制备，但在本发明的组合物和方法中可使用任何可溶级的乙烯基吡咯烷酮聚合物。典型的是，线性PVP聚合物是水溶的，交联PVP聚合物不是水溶的。
术语“糖类”指来自天然或合成来源的任何单糖或多糖或它们的衍生物。术语“低成型性的糖类”指当150毫克糖类用8毫米直径冲头(冲模)在10-50千克/厘米2压力下压制成片剂时，显示出硬度为0-2千磅的糖类，如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇和相似的糖类。术语“高成型性的糖类”指当150毫克糖类用8毫米直径冲头(冲模)在10-50千克/厘米2压力下压制成片剂时，显示出硬度为2千磅或更高的糖类，如麦芽糖、麦芽醇、山梨糖醇、低聚糖和它相似的糖类，所有这些都在美国专利5,576,014里作了限定。
术语“易碎性”指压制片剂的物理强度测量，被定义片剂的耐磨擦和磨碎能力。它典型的是通过在旋转容器里翻动片剂并测定失重来进行测量，参见下文。
术语“药物活性组份”指加到片剂里的任何药物、营养物、缓和剂、药品或药物。
术语“崩解剂”指减少片剂的崩解时间(加速崩解速率)的任何组成，参见下文。
术语“调味剂”指加入调味剂或掩盖制剂的不良味道的任何组份。
术语“人工甜味剂”指使制剂的味道变甜的任何合成组份。例如，在优选的实施方案里，本发明的片剂和制备方法使用了调味剂sucralose，它的详细说明如下。
术语“香精”指对制剂的气味和味道有作用，或掩盖不良味道的任何组份。
术语“着色剂”指对制剂加上颜色的任何组份。
术语“制粒”指在水溶液中将制剂混合的方法，参见下文。
术语“压制”指对制剂在模具中施加压制力，以形成片剂的方法。
术语“增湿”指对片剂加湿度，使片剂与相对潮湿(水饱和)环境反应。术语“相对湿度”具有普通的含义，指气体里水饱和的百分数。
术语“干燥”如下文所述，指减少组合物水中含量的方法，如干燥潮湿的片剂。术语“干燥的片剂”指，片剂在制粒和压制成片剂形式后干燥以任何方式处理以减少制剂中水含量的片剂。
术语“填充剂”指加到制剂里的任何惰性物质或组份以增加制剂的体积。
术语“压模”指施加在制剂上的压制力以使组合物成形的任何设备，从而将湿的制剂压制成片剂。
术语“生理学上可接受的”指在生理(体内)条件下对细胞和组织无害，即无毒的物质或组份的任何组合。
1.片剂本发明提供了一种片剂，它放在体腔里快速崩解，不需要任何共同使用的液体或摄入的液体。例如，本发明的片剂在口腔里快速崩解，不需要摄入液体。使用不需要共同摄入的水或其它液体的快速崩解片剂可以方便地给药，而无需考虑个体的年龄或病情，给药时间或地点。该性质特别适合用于婴幼儿、老年人、残疾人等等。此外，当口服给予片剂时，片剂的快速崩解是片剂携带的药物发生作用的重要因素。在一些场合，快速崩解促进了药物的作用。
本发明片剂的快速崩解在约1-40秒里发生，在制造、包装和分发过程的操作有合适的硬度(大于约0.5kg)。
此外，本发明的片剂没有有机溶剂残留物。在本发明制备方法中不使用有机溶剂。
对于典型的片剂，它的配制和制备方法在两个几乎相互排斥的性质快速溶解的能力和硬度之间权衡。通常，当片剂的溶出容易程度(即崩解的快速性)增加，片剂的硬度降低。本发明提供了一种新的制剂和制备方法，它们克服了现有技术中的限制，在制备和处理需要的物理性质，如硬度，和体内快速崩解(溶出)特性之间得到了最佳的平衡，另外还有其它有利的性质，如没有有机溶剂，具有改进的、光滑的触觉作用(“口感”)。
1.水溶聚合物作为片剂制剂中的粘合剂本发明片剂包括有至少一种水溶或水可分散的聚合物，它们不是糖类。在另外的实施方案里，非糖类、水溶聚合物可为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，明胶，琼脂，藻酸钠(藻酸和衍生物)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，一般的纤维素衍生物，羧乙烯基聚合物，葡聚糖，甘露聚糖，黄原胶等。片剂含有这些水溶聚合物粘合剂的任何组合。
用于这些片剂的粘合剂也可含有水溶、非糖的聚合物与另一种粘合剂的混合物，另一种粘合剂是例如高成型性的粘合剂，如麦芽糖、麦芽醇、山梨糖醇或它们的混合物(低成型性的多糖可作为填充剂包含在片剂里，下面将作讨论)。
在一些实施方案里，有利的粘合剂组合物可包括非糖类水溶的聚合物和高成型性的糖类，其重量比为约1∶9到9∶1。本发明的片剂不为这些比例所限定，在一些实施方案里，不含高成型性的糖类(如下面所讨论的，片剂制剂里也可任选地包含低成型性的糖类)。
粘合剂赋予片剂粘合性，保证压制后的片剂强度。如下所讨论的，水溶性粘合剂在增湿步骤里也是很重要的。粘合剂随着水吸收而溶胀，让制剂中的其它组份作更完全的水化，且水更深地渗入片剂。非糖类、水溶聚合物也可作为崩解剂，使本发明片剂具有快速崩解的性质。非糖类、水溶聚合物溶于口腔时也可增加片剂的“光滑感”。
聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)是本发明中优选的非糖、水溶聚合物粘合剂。在一个实施方案里，制剂中的非PVP水溶聚合物粘合剂被PVP部分或完全代替可以使用于制剂的水不溶润滑剂，如硬脂酸镁的水平降低，同时在片剂溶于口中时保留了“光滑感觉”的性质。如下所讨论的，使用PVP也可以使片剂在体内更快地崩解/溶出。
使用PVP作为制剂中唯一的粘合剂使片剂具有更好的耐潮性(即，制备后的片剂较少吸潮)。相对于天然物质来说，使用PVP代替制剂中的糖类和用其它合成的聚合物具有相同的优点，即污染物水平较低，价格较低。
PVP可为乙烯基吡咯烷酮的任何聚合物。PVP可从各种商业来源得到，如聚维酮(Povidone)(BASF提供，日本，商品名为Kollidon)或Plasdone(Gaf Corp.，美国纽约)。在优选的实施方案里，可溶的聚维酮Kollidon30被用于制备片剂(30值或K-值表示PVP的平均分子量为30,000道尔顿)。在另一个实施方案里，PVP可为N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基酰胺吡咯烷酮、乙酸N-乙烯基酯吡咯烷酮(共聚维酮(copolyvidon)，KollidonVA64，BASF，日本)，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(Vojnovic(1993)J.Microencapulation1089-99)、丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物(GAFItalia；Tanaka(1988)Chem，Pharm.Bull.364645-4651)或任何PVP衍生物。
在不同的实施方案里，制剂中PVP的用量为片剂体积的约0.5％-10％。在一个优选的实施方案里，PVP为约5％体积。在一个实施方案里，PVP被用作制剂中的单个粘合剂，其总量为占制剂的约5％。在另一个实施方案里，PVP的用量随着至少另一个其它粘合剂而改变，所述的其它粘合剂是诸如水溶聚合物的粘合剂，如聚乙二醇、藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或高成型性的糖类，如麦芽糖。粘合剂组合的例子包括约0.5％PVP和约4.5％麦芽糖；约1.5％PVP和约3.5％麦芽糖；约2.5％PVP和约2.5％麦芽糖；约3.0％PVP和约2.0％麦芽糖，或麦芽糖和PVP的任何其它组合，或其等价的组成。
使用PVP作为制剂中唯一的粘合剂，即代替水溶聚合物或高成型性的糖类，如麦芽糖，作为本发明制备具有易碎性明显降低的片剂的方法中的粘合剂。例如，当甘露醇在流化床制粒机里用4.5％麦芽糖和0.5％PVP作为粘合剂制粒，所得的片剂的易碎性为1.4％。当除了粘合剂溶液为5％PVP(没有麦芽糖)外，其它相同的条件下加工时，所得片剂的易碎性降低到0.7％。通过用PVP粘合剂溶液代替麦芽糖/PVP粘合剂溶液可观察到片剂易碎性的明显降低，这对片剂的物理性质和完整性有明显的益处。
2.低成型性的糖类作为片剂制剂中的填充剂本发明任选地提供了一种片剂制剂，它包含单一或两个低成型性的糖类的混合物，如甘露醇、赤藓醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖醇或其它相似的低成型性的糖类或其衍生物，或它们的混合物作为片剂制剂中的填充剂。在不同的实施方案里，低成型性的糖类占片剂重量的约40-99％，或约25-98％。
3.用于片剂制剂中的非有机溶剂片剂的制备方法通常使用有机溶剂，在最终的片剂产物里留下了有机溶剂的残留物(参见，如日本专利申请Hei 7-91083；Kigasawa等，美国专利4,572,832；Gregory等，美国专利4,371,516；Conte等，美国专利5,560,169)。本发明的方法在制备过程中不使用有机溶剂。结果最终的片剂里完全没有任何有机溶剂残留物。
4.其它的制剂组份在一个实施方案里，本发明的片剂任选地包括不溶性润滑剂，如硬脂酸镁或其衍生物。在不同的实施方案里，硬脂酸镁占片剂重量的0.1-2.0％或0.5-1.0％。润滑剂有助于制备片剂，如它们有助于预防被压制的制剂粘在压制冲头和冲模上的“排出粘结”。
在另一个实施方案里，除了本文揭示的非糖水溶聚合物，如PVP外的崩解剂被加入制剂，以进一步增大崩解速率。崩解剂包括，如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、淀粉甘醇酸钠等；参见，如Khattab(1992)J.Pharm.Pharmacol.45687-691。
本发明的片剂可进一步包括任何药剂、药物、姑息剂、营养剂或药物活性物质，如药物、药剂、营养剂、安慰剂等可加入本发明的制剂。但是，本发明广泛地应用于各种片剂，包括，但不限于，如抗酸剂、胃肠道药、止痛药、抗感染药、CNS-活性剂、心血管药、咳嗽治疗、维生素和其它药品的片剂、营养品和饮食剂。在优选的实施方案里，药剂、药物、姑息剂或药物活性物质的粒径的范围为，结果对最终产品(本发明片剂)在口腔里产生“口感”或光滑的触觉效应没有负面影响。
对于口服后有苦味或刺激味的药剂、药物、姑息剂、营养剂或药物活性物质，可加入另外的味道掩盖剂以保证片剂临床接受良好(如喷雾干燥的薄荷口味)。制剂中可包括最高达50％(重量/重量)包衣的活性物质。包衣物质的粒径应当低于425微米(#40目)。在制剂中也可包括着色剂、调味剂和甜味剂以改进最终产品的总体的器官感觉特征。
可使用任何被FDA许可和证实的着色剂，。例如，着色剂的例子包括allura红(alloura red)、酸性曙红D、napthalone红B(naphtalone red B)、食用橙色8、曙红钠(eosin Y)、phyloxine B、赤藓红、天然红4、洋红，在此列举一些。将着色剂加入片剂制剂的最常用方法是在制粒过程前将颜料溶于粘合剂溶液。
在一个实施方案里，甜味剂被加到片剂制剂中以产生或增加甜度(由于糖类填充剂和粘合剂，如甘露醇、乳糖等的存在而得到的甜度)。例如，可使用环己烷氨基磺酸盐(cyclamates)、糖精、天冬甜素、丁磺氨K(Mukherjee(1997)Food Chem.Toxicol.351177-1179)或相似物(Rolls(1991)Am.J.Clin.Nutr.53872-878)。除了糖以外的甜味剂具有能减少片剂的体积和不影响颗粒的物理性质的优点。
在一个实施方案里，sucralose被用作本发明片剂、配方和制备方法里的甜味剂。它可用来，如遮盖用于片剂制剂中的其它物质，如活性药物的味道。sucralose是FDA许可的人工甜味剂，由Johnson & Johnson’s McNeil Specialty Productscompany(国际的，McNeil Specialty上市的sucralose的商品名为SPLENDA牌甜味剂)。sucralose是氯代蔗糖衍生物，分子量为397.64，熔点130℃。sucralose比糖甜约600倍(也参见，如Med Lett Drugs Ther.1988 Jul 3；40(1030)67-8)。它与本发明制剂的其它赋形剂是化学上相容的。在一个实施方案里，sucralose占最终片剂产品的约1-5％。
在另一个实施方案里，能延缓组合物(如药品)的释放的生物可降解的微球或胶囊或其它生物可降解的聚合物构型(参见，如Putney(1998)Nat.Biotechnol.16153-157)可包含在本发明的片剂里。这样就有利地在(本发明的)快速崩解片中组合了释放第二种药物(缓释结构)。
2.制备方法本发明提供了本发明快速崩解片剂的制备方法。涉及制备片剂的步骤包括制粒(混合)步骤、压制步骤和两个处理步骤—增湿步骤和干燥步骤。所有这些加工步骤只需要常规的加工设备。
1.制粒步骤如上所述，包括，如药物活性物质、粘合剂、填充剂、润滑剂等的片剂组份在水溶液里混合或制粒。该混合方法通常称为“湿粒法”。“制粒”通常被定义为粒径增大过程，其中小颗粒聚集在一起变成更大、永久性的聚集物，其中仍然可鉴定出原始的颗粒。“湿粒法”是该方法的变体，指在增大过程中加入溶剂和粘合剂的制粒过程。参见，如Lipps(1993)J.Pharm.Sci.83937-947。
一般可得到各种设备供这样的掺和或混合或制粒。例如，制粒可在流化床制粒机(Glatt Air Techniques Inc.设计，美国纽约)上进行。
可将制粒期间的温度设定在任何值上，只要它不超过制剂里任何组份的熔点并保持喷雾和干燥之间的平衡即可。典型的是，温度范围是20℃到50℃。
2.压制步骤制粒步骤后制剂的压制步骤可用任何片剂压制法进行，条件是该片剂组合物被合适地润滑化。制剂中润滑剂的水平典型地是0.5-1.0％，硬脂酸镁是最常用的润滑剂。还有许多方式进行该步骤，本发明不限制使用特定的设备。在优选的实施方案里，压制步骤用旋转型压片机进行。旋转型压片机具有带多个贯穿的洞或模头供形成片剂的旋转板。制剂被插入模头，结果被压制成型。
片剂的直径和形状根据所选择的供压制颗粒组合物的模头和冲模而定。片剂可为铁饼状、椭圆形、长方形、圆形、圆柱形、三角形等。可对片剂加刻痕以利于破裂。顶部或底部表面可有符号或字母凸出或凹进(debossed)。
压制力可根据压制的类型/模式，片剂产品所需的物理性质(如，所需的硬度、易碎性、体内崩解或溶出特性等)、所需的片剂外观和大小等来选择。经压制过程的片剂的硬度为约0.3到6千磅。
在优选的实施方案里，所用的压制力是使片剂能从模头和压制成型机里挤出并转运到加湿/干燥室所需的力。若使用最小的压制力，可预期此时的片剂太软，不能包装、运输或被消费者取用。但是，如下所述，随后的处理步骤会使片剂硬化而得到硬度足以被包装、运输和取用而不会使片剂的完整性有不可接受的损失(如压碎、碎裂等)的产品，而能在给药时快速崩解。
3.增湿和干燥步骤为了提供快速崩解并具有相对大强度(增大的硬度)的片剂，本发明的方法提供了两个步骤的处理阶段，包括增湿步骤和干燥步骤。两个处理都可在单个环境室里进行，其中温度和湿度都可准确地加以控制。有许多方式进行这些步骤，本发明不限制使用任何特定的设备。
增湿步骤的处理条件与干燥步骤相比，温度较低，湿度水平较高(较高的相对湿度)。所需的最终产物性质可通过常规试验和依赖于单个制剂的处理条件的最优化而得到，特别是片剂里PVP的用量及类型。
在增湿步骤中，包含于形成片剂材料里的水溶聚合物粘合剂在吸水时溶胀，以使制剂里其它组份更彻底地湿润(水化)，并使湿润剂(水)更深地渗入片剂内部。在干燥方法中，从片剂里除去水。在干燥过程中由粘合物使水份失去而使片剂增硬。其它的显示，短暂的增湿步骤(10秒到30分钟)然后干燥会使片剂的内部相对地软(由压制步骤里施加的力而定)，表层(外部)相对较硬。结果是片剂具有足够的硬度被进一步地包装、运输和取用，放置在体腔里也能快速崩解。令人惊奇的是，在揭示的本发明中，对于特定的制剂，即使更长的增湿时间(≥30分钟)也能得到硬度均匀的片剂，使片剂具有改进的硬度，并保留了快速崩解时间。
在不同的实施方案里，增湿步骤的相对湿度(RH)是约50-100％；增湿步骤持续约5分钟到约12小时；进行增步骤的温度可为20分钟到50分钟。在优选的实施方案里，对于用95％甘露醇作为填充剂，5％麦芽糖作为粘合剂的片剂增湿可在25℃、85％RH下进行30分钟，然后在40℃、30％RH下干燥30分钟。这些处理条件也适用于用0.5％PVP和4.5％麦芽糖溶液作为粘合剂的片剂。
在5％用作唯一的粘合剂(即没有麦芽糖或其它糖类)的实施方案里，增湿时间优选地增加到约60-120分钟。可使用不同的干燥条件以得到所需的片剂硬度，这在片剂干燥后进行测量。例如，对于5％PVP(作为粘合剂)制剂，用30分钟增湿处理，不管干燥时间的长短，片剂硬度都低于约3千磅。将增湿时间延长到约60分钟，不论干燥时间长短，都会使片剂的硬度增加到约4.0千磅到约5.0千磅。进一步地将增湿时间延长到120分钟，不论干燥时间的长短，片剂的硬度增加到约5千磅到约7千磅到约12千磅。下面阐述测量片剂硬度的方法。
本发明提供了一种片剂，干燥后，其硬度为约0.5千磅到约12.0千磅。在优选的实施方案里，片剂硬度范围为约4千磅到约7千磅，最好是大于约6.0千磅。
3.测量片剂的性质本发明制备方法产生了一种放置在粘膜上，如在颊间、舌下、阴道里、直肠里等，能在体腔里快速崩解的片剂，它也很硬，足以经受住包装、运输和病人取用。可测量本发明片剂的优良质量(物理性质)，这类测量可采用，如质量控制，以与用其它方法制备的片剂进行比较。物理性质可用各种常规的分析和试验进行测量，这在专利、药学和科学文献里作了很好的阐述。参见，如Kopp(1989)J.Pharm.Pharmacol.4179-82。下面是一些例举的试验，包括测量片剂硬度、易碎性、崩解时间、溶出时间、湿润时间和多孔性的方法。
1.片剂硬度“压碎”或“张力”强度片剂硬度是测量片剂的物理强度。在使用前贮存、运输和取用的条件下，片剂耐碎裂、耐磨擦或耐破裂性依赖于它的硬度或“压碎强度”。片剂“压碎”或“张力”强度被定义为径向压制片剂使片剂碎裂所需的力。典型地用许多常规的片剂硬度测试仪之一进行测量。例如，“Stokes″和″Monsanto”硬度测试仪可测量当卷曲弹簧以径向力施加到片剂上时，使片剂破碎所需的力。“Strong-Cobb”硬度测试仪也可测量使片剂破裂所需的径向施加的力，该力由空气泵驱动活塞对放在铁砧上的片剂施加。也可使用电操纵的硬度测试仪，如Schleuniger仪器(也称为″Heberlein″)。也可参见TS-50NO kada Seiko Co.，日本；Bi(1996)Chem.Pharm.Bull.(东京)442121-2127。
2.脆碎度片剂的脆碎度是片剂物理强度的测量，被定义为压制片剂耐磨擦和耐磨损的能力。典型的是通过翻转在旋转器皿里的片剂，并测定它们的重量损失来测定(参见De Jong(1987)Pharm Weekbl(Sci)924-28)。这些旋转的装置被称为“脆碎度量仪”。脆碎度测量仪提供了片剂样品的磨擦磨损，被用于测量片剂的耐磨擦性或耐磨损性。在圆桶以控制速率旋转固定的次数后测量重量的损失。
脆碎度测量仪设备典型地使用285毫米透明合成聚合物圆桶，它具有抛光的内部表面。圆桶的一侧是可移动的。每次翻动圆桶使片剂从圆桶的中央曲线抛射到外侧壁上。圆桶与旋转约25-30rpm的装置的水平轴连接。因此，每次翻转时，片剂滚到或滑落到圆桶的壁上或彼此滑落。可以得到许多这样的装置，如Roche类型的脆碎测量仪(Van Kel Industries，Inc.，Edison，NJ)；Erweka脆碎度仪器(Erweka Instruments，Milford，CT)(Bi(1996)同上，Chowhan(1982)J.of Pharm.Sci.711371-1275)等。
在一个例举性的方案里，使用标准美国药典(USP)的方法测量脆碎度。简单来说，将片剂放在脆碎测量仪上，该脆碎测量仪是285毫米透明合成聚合物的鼓形圆桶，深39毫米。圆桶每翻转一次，片剂通过从桶中央延伸出的曲线的抛射而“翻动”。圆桶以约25rpm速度旋转4分钟，总共旋转100次。任何试验中最少用约20片，除非片剂重量超过650毫克，此时每次用10片。在指定的时间后，从脆碎测量仪里取出片剂，借助于空气压或刷子除去粘附的颗粒和粉尘，精确称重剩余的片剂。计算重量损失的百分数。
3.体内崩解时间在测量体内崩解时，测量片剂在试验对象口内完全崩解所需的时间。将片剂放在对象的舌头上；在片剂接触舌头时就开始计时。指导对象用舌头慢慢地从口腔上部移动片剂。应当对对象强调动作要很轻缓；不要咬药片。在最后可注意到的颗粒崩解后马上停止计时。对相同的对象重复该试验至少两次，在试验之间彻底地冲洗口腔。
应当明白，本文揭示的实施例和实施方案仅供阐述用，本技术领域的技术人员可作出各种修饰或改变而不背离本申请的精神和范围及所附的权利要求书的范围。
实施例下列实施例供阐述用，但不用于限制本发明。
实施例1快速崩解片剂的组合和制备下列实施例详述了具有快速崩解性质的本发明片剂的制备。
一般的方法涉及用粘合剂溶液使填充剂湿制粒，形成具有合适大小和物理性质的颗粒。在该实施例中，填充剂是甘露醇，喷雾的粘合剂溶液是麦芽糖和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的混合物，特别是PVP的分子量为约30,000道尔顿，如PovidonKollidon30(BASF，日本)。当包含活性药物组份时，将甘露醇的用量减少到相当于加入的活性药物的用量，从而保持了相同的颗粒总重量。在制备方法中不使用有机溶剂，最终的片剂里没有有机溶剂残留物。
使甘露醇USP通过#20目筛，在合适的容器里精确称重。用麦芽糖PVP重量比约9∶1来制备15％麦芽糖/PVP溶液。将甘露醇转移到流化床制粒机(VersaGlatt GPCG-1型)，设置成顶部喷雾。在产物温度大于(＞)约42℃时开始喷雾麦芽糖/PVP溶液。喷雾速率逐渐从10克/分钟增加到15克/分钟，直到整个粘合剂溶液膨胀。使制粒维持在约30-40℃，直到干燥为止，此时的干燥失重低于约2％(LOD＜2.0％)。颗粒从制粒机里取出，过#20目筛，称重以计算得率。
另外将润滑剂(硬脂酸镁)过#20目筛。干混干燥的颗粒和硬脂酸镁，使达到含量均匀(一般为5分钟混合时间，但不特别限制)。然后在Stokes D3压力下压制混合的颗粒(用Courtoy Press Model D090)压制成硬度为0.4-0.6千磅的片剂。
所得的片剂然后经处理过程，该处理过程涉及两个步骤25℃和85％RH达30分钟(增湿)，然后是40℃和30％RH达30分钟(干燥)。最终的片剂产品可按需包装或散装贮存。特征性的片剂性质如下硬度约3.0-8.0千磅；脆碎度低于(＜)约1.0％；体内崩解时间约10-15秒。如上所述测量体内崩解时间。USP标准的硬度和脆碎度如本文所揭示的(脆碎度试验仪是Model TA3R，Erweka-Apparatebau-C.M.B.H.，硬度试验仪是Model 6D，Schleuniger Pharmaton)。
实施例2聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)维持片剂的硬度并缩短了快速崩解片剂的体内崩解时间根据实施例1所述的方法制备含下列组份的片剂。对照片剂和本发明的含PVP片剂(“PVP片”)的组份重量百分数是对照片剂 PVP片剂甘露醇 94.0％ 94.0％麦芽糖 5.0％ 4.5％PVP ---0.5％硬脂酸镁 1.0％ 1.0％(如上所述)用有或没有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的麦芽糖水性喷雾溶液对甘露醇制粒。所得的颗粒与硬脂酸镁干混，用常规的压片机(参见上述内容)压制，用与对照和PVP片制剂的增湿处理方法相同方法特定的温度和增湿处理(25℃和80％达30分钟，然后30℃和40％RH达30分钟)。
所得片剂的硬度和体内崩解时间定量如上。
硬度(千磅) 体内崩解(秒)对照片剂 6.0±1.3(n＝6) 14±1.7(n＝6)PVP片剂5.7±0.8(n＝5)ns9±2.4(n＝5)*ns与对照片剂没有统计学上区别*与对照片剂统计学上不同，p＜0.01水平该数据显示制剂里包含0.5％PVP的片剂保留了所需的物理性质，显示了有统计学意义的体内崩解时间的减少。
实施例3聚乙烯基吡咯烷酮改进了快速崩解片剂感官性质被设计成在口腔里快速崩解的片剂的重要性质是感官性质，即崩解剂型的味道、感觉和总的感觉。如上述实施例1和2所述(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)来制备片剂。
对照片剂和本发明含PVP片剂的组份重量百分数是对照片剂 PVP片剂包衣的法莫替丁 8.7％ 8.7％甘露醇 84.8％84.8％麦芽糖 5.0％ 4.5％薄荷粉末 0.5％ 0.5％
PVP --- 0.5％硬脂酸钙 1.0％ 1.0％用志愿者试验组评价两种制剂的感官性质。要求志愿者评价三个参数光滑度、残留物和干燥程度。“光滑度”代表片剂溶于口腔里如何“光滑”，即片剂在口腔里的质感(也称为片剂的“奶油感”)，在“翻转作用”(在舌头和上腭之间翻动片剂)期间，舌头上有砂砾或胶粘感觉，或者没有砂砾或胶粘感觉，有或没有“粘稠的”感觉或“垂重”感觉。“残留物”代表一类片剂是否全部地溶于口腔，崩解后口腔里片剂的质感，即有或没有“颗粒”的残留感觉保留在口腔里，或者有或没有残留的“口腔涂覆”感觉。“干燥”代表在片剂崩解期间或崩解后的任何“干燥感觉”，即溶出期间口腔里湿润的水平。
表达片剂喜欢的对象数片剂 光滑度残留物 干燥度 总体对照 11人中3人 11人中3人11人中1人 11人中4人PVP11人中6人 11人中5人11人中4人 11人中7人没有差异 11人中2人 11人中3人11人中6人 ----------该数据表明与对照片剂相比，对象更喜欢本发明含PVP片剂。这表明，本发明制剂里包含PVP得到物理性质和感官性质优于不含PVP制剂的物理性质和感官性质的片剂。
实施例4含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和10毫克法莫替丁作为活性药物的快速崩解片剂如上述实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组份是组份 重量(毫克) 重量百分数甘露醇 126.084.0麦芽糖 6.75 4.5PVP 0.75 0.5法莫替丁 10.0 6.7硬脂酸镁 0.75 0.5总计 150.0100.0这些片剂显示出本发明片剂的优秀的物理特性和体内崩解时间特性硬度约4.5-4.8千磅，脆碎度低于或等于2％(≤2.0％)，崩解时间，约7秒。
实施例5含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和80毫克扑热息痛作为活性药物的快速崩解片剂如上述实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组成为组份 重量(毫克)重量百分数甘露醇 292.0 73.0麦芽糖 18.0 4.5PVP 2.0 0.5扑热息痛 80.0 20.0硬脂酸镁 2.0 0.5总计 400.0 100.0这些片剂显示出本发明片剂的优秀的物理特性和体内崩解时间特性硬度4.8±1.2千磅，脆碎度1.1±0.2％，崩解时间，约14±0.5秒。
实施例6含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和100毫克布洛芬作为活性药物的快速崩解片剂如上述实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组成为组份 重量(毫克) 重量百分数甘露醇 325.0 65.0麦芽糖 22.5 4.5PVP 2.50.5布洛芬 100.0 20.0硬脂酸镁 2.50.5总计 500.0 100.0这些片剂显示出本发明片剂的优秀的物理特性和体内崩解时间特性硬度5.4±1.3千磅，崩解时间，约10±2.5秒。
实施例7含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和200毫克布洛芬作为活性药物的快速崩解片剂如上述实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组成为组份 重量(毫克) 重量百分数甘露醇282.0 47.0麦芽糖27.04.5PVP 3.0 0.5布洛芬200.0 20.0硬脂酸镁 3.0 0.5总计 600.0 100.0这些片剂显示出本发明片剂的优秀的物理特性和体内崩解时间特性硬度5.8±1.9千磅，脆碎度约2.7±2.2％，崩解时间，约17±3.2秒。
实施例8制剂组合物的改变，包括甘露醇用麦芽糖或乳糖作为填充剂部分代替甘露醇如上述实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组份为组份百分数(％)组份 片剂A 片剂B 片剂C片剂C 片剂D填充剂甘露醇 95.0---- ---- --------甘露醇/麦芽糖 ----85.0/10.0 76.0/19.0--------甘露醇/乳糖-------- ---- 85.0/10.0 76.0/19.0麦芽糖 4.5 4.54.5 4.5 4.5PVP0.5 0.50.5 0.5 0.5硬脂酸镁 0.5 0.50.5 0.5 0.5(如上所述)测定片剂的物理性质和体内崩解时间，综述如下片剂硬度(千磅) 脆碎度(％)崩解(秒)A 5.7±0.8 1.7 9±2.4B 5.4±1.3 0.8±0.5 16±0.5C 3.91.1 15D 6.2±0.3 0.7±0.1 12±1.0E 5.5±1.2 0.8±0.1 12±0.5
E5.5±1.2 0.8±0.112±0.5将PVP包含在制剂里可得到具有所需物理性质，包括硬度、脆碎度和崩解的片剂，同时保留了本发明片剂快速的体内崩解性质。
实施例9聚乙烯基吡咯烷酮作为片剂单一粘合剂的作用在改良的处理条件下改进片剂硬度如上述的实施例1和2所述制备片剂(包括制粒、压制、增湿和干燥处理的条件)。含PVP片剂的重量百分数组份是甘露醇94.5％，PVP5.0％，硬脂酸镁0.5％。
根据上述配方，用实施例1和2的压制步骤所述的方法制备的片剂然后在下表列出的三个不同条件下处理。改良的处理方案是对增湿和干燥步骤用较长的时间，得到片剂硬度明显增大，同时保留了可比的体内崩解时间(与上述的含0.5％PVP和4.5％麦芽糖片剂的崩解时间比较)。
增湿时间(分钟) 干燥时间(分钟) 硬度 体内崩解时间(25℃/85％RH下) (40℃/30％RH下)(千磅) (秒)30 30 ～3 1460 30-120 4-5 20120 30-120 5-7 21这些数据显示，当5％PVP用作片剂里的唯一粘合剂组成(即总的代替粘合剂喷雾溶液里的麦芽糖)，且制备方法使用增加的增湿时间(从约30分钟到约120分钟)，产生了具有明显优异硬度的片剂，其体内崩解时间也不受到影响。
应当明白，本文揭示的实施例和上述方案仅供阐述用，本技术领域人员对其作出的各种修饰或改变包括在该申请的精神和范围以及所附的权利要求书的范围里。本文引用的所有公开物、专利和专利申请在此全文并入本文供参考。
权利要求
1.一种生理学上可接受的片剂，包括一种没有有机溶剂残留物的压制片剂，它在体腔里快速崩解，该片剂包括至少一种水溶的非糖类聚合物，其硬度因子为约0.5千磅到约12.0千磅。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中压制片剂的硬度因子在6千磅以上。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中水溶聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、藻酸钠、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。
4.根据权利要求1所述的片剂，其中水溶聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮。
5.根据权利要求4所述片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮选自N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基酰胺吡咯烷酮、乙酸N-乙烯基酯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基共聚物和丙烯基酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
6.根据权利要求4所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮的分子量低于约三百万道尔顿。
7.根据权利要求6所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮的分子量约为50,000道尔顿。
8.根据权利要求7所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为约30,000道尔顿。
9.根据权利要求1所述的片剂，其制剂中进一步包括低成型性的糖类。
10.根据权利要求9所述的片剂，其中低成型性的糖类是甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖醇或其混合物。
11.根据权利要求9所述的片剂，其中低成型性的糖类占片剂重量的约25-99％。
12.根据权利要求1所述的片剂，其制剂中进一步包括高成型性的糖类，条件是该制剂不含有淀粉。
13.根据权利要求12所述的片剂，其中高成型性的糖类是麦芽糖、麦芽醇、山梨糖醇或其混合物。
14.根据权利要求12所述的片剂，其中高成型性糖类占片剂重量的约0.5-20％。
15.根据权利要求1所述的片剂，其中水溶聚合物占片剂干重的约0.5-20％。
16.根据权利要求15所述的片剂，其中水溶聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮，它约占片剂干重的5％。
17.根据权利要求1所述的片剂，其中片剂进一步包含一种药物活性组份。
18.根据权利要求1所述的片剂，其中片剂在约1到约40秒里溶于水溶液。
19.根据权利要求18所述的片剂，其中片剂溶于口腔，水溶液是唾液。
20.根据权利要求1所述的片剂，其制剂中进一步包含至少一种选自崩解剂、调味剂、人工甜味剂、香精和着色剂的添加剂。
21.根据权利要求1所述的片剂，其制剂中进一步包含sucralose。
22.根据权利要求21所述的片剂，其中sucralose占片剂的约1-5％。
23.根据权利要求1所述的药物片剂，其中片剂合适对包括口腔、颊、舌下、阴道、鼻腔、直肠和尿道腔的体腔释放。
24.一种由包括下列步骤的方法制备的片剂，所述的方法包括下列步骤(a)使包含至少一种水溶非糖类聚合物和至少一种活性组份的制剂制粒，其中制剂中没有有机溶剂；(b)将颗粒产品压制成片剂；(c)通过将步骤(b)的产品暴露在至少约50％到100％相对湿度的充气环境里而使片剂增湿；和(d)干燥片剂，其中干燥片剂的硬度为约0.5千磅到约12千磅。
25.根据权利要求24所述的片剂，其中水溶、非糖类聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。
26.根据权利要求25所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮选自N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基酰胺吡咯烷酮、乙酸N-乙烯基酯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和丙烯基酰胺-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
27.根据权利要求25所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮占制剂干重的约5％，增湿步骤持续约60分钟。
28.根据权利要求27所述的片剂，其中干燥片剂的硬度为约4千磅到约5千磅。
29.根据权利要求25所述的片剂，其中聚乙烯基吡咯烷酮占制剂干重的约5％，增湿步骤为约120分钟。
30.根据权利要求29所述的片剂，其中干燥片剂的硬度为约5千磅到约12千磅。
31.根据权利要求30所述的片剂，其中干燥片剂的硬度约为7千磅。
全文摘要
本发明提供了一种新颖的能在水溶液里快速崩解的压制片剂，包括至少一种非糖类水溶聚合物，所述的片剂没有有机溶剂残留物，本发明也涉及这类药品的制备方法。
文档编号A61K47/32GK1636551SQ20041008986
公开日2005年7月13日 申请日期1999年3月18日 优先权日1998年3月18日
发明者刘芳宇, 何敏, J·R·尼沙达哈姆, K·沙尔马, 朱舜南, J·A·菲克斯 申请人:山之内制药技术股份有限公司