专利名称：一种用于防治骨质疏松的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明为一种用于防治骨质疏松的药用组合物，属于医药技术领域。
背景技术：
骨质疏松症是ー种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性増加、易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院(NIH)提出症是以骨強度下降、骨折风险性増加为特征的骨骼系统疾病，骨強度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。症分为原发性和继发性两大类。原发性症又分为绝经后症(I型)、老年性症(II型)和特发性(包括青少年型)3种。绝经后症一般发生在妇女绝经后5-10年内；老年性症一般指老人70岁后发生的；继发性症指由任何影响骨代谢的疾病或药物所致的症。 双膦酸盐是ー类人工合成化合物，它在体内主要集积在活性骨的表面，与羟基磷灰石有强的结合作用，在体内体外均显示出强的抑制骨吸收作用。双膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收(1)抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；(2)破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；(3)附着于骨表面，影响破骨细胞活性；(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；(5)通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。但是由于骨吸收与骨形成存在一定的偶联性，这就造成了骨重建和骨转化的全面下降，双膦酸盐同时抑制了骨的矿化，长期使用这类药物会増加非典型性骨折的发生风险。维生素D及其衍生物能促进小肠粘膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，維持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D促使钙沉着于新骨形成部位，使羟磷酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟，是ー种临床常用的骨活化剂，但不能抑制骨的吸收。
发明内容
本发明综合了双膦酸盐和维生素D衍生物在治疗骨质疏松症中的优势和缺点，发明了一种用于防治骨质疏松的药用组合物，是以下述两种活性成分与适宜辅料组合而成；活性成分I :ー种双磷酸盐，选自阿仑膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、羟こ膦酸钠、伊班膦酸、唑来膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、米诺膦酸等，活性成分2 :—种维生素D类衍生物，选自阿法骨化醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、
氟骨三醇等；活性成分I包括其药用盐及水合物，优选钠盐；活性成分I的单位用量为阿仑膦酸2-280mg，优选10_70mg、氯膦酸50_800mg，优选200-400mg ;帕米膦酸3-120mg,优选15_30mg ;利塞膦酸l_50mg,优选5-1Omg ’轻乙膦酸25-800mg，优选100-200mg ;伊班膦酸O. 2-10mg,优选l_2mg ;唑来膦酸O. 5_16mg，优选2-4mg ;英卡膦酸l_50mg,优选5_10mg ;依替膦酸25_800mg,优选100_200mg ;米诺膦酸O.2-10mg,优选 l-2mg ；活性成分2的单位用量为阿法骨化醇O. 05_2ug，优选O. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇
O.2-10ug，优选 l_2ug、马沙骨化醇 O. 5-50ug，优选 2. 5-lOug ； O. l_3ug，优选 O. 5-0. 75ug ；氟骨三醇 O. 03-15ug，优选 O. 15-3ug ；所述的组合物，可以制成ロ服制剂，包括软胶囊、胶囊、普通片、咀嚼片、分散片、ロ崩片、泡腾片、ロ含片、缓释片、缓释胶囊、ロ服溶液、糖浆等；可以制成注射制剂，包括小容量注射液、大容量注射液、注射 用冻干粉等；本发明所述的组合物，可用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
具体实施例方式通过以下实例来对双膦酸盐与维生素D类衍生物的制剂做进一歩具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例I阿仑磷酸盐、阿法骨化醇软胶囊处方
组分用量
内容物
阿仑膦酸盐60g
阿法骨化醇0.5ug
PEG400400g
甘油38g
共制成1000粒胶液干明胶甘油:水ニ氧化钛=1:0. 5:0. 8 :0. 05制备方法内容物制备称取处方量阿仑磷酸盐、阿法骨化醇、PEG400、甘油混合溶解并搅拌均勾，备用；胶液制备先把水、甘油(预留0.08%)按比例加入化胶灌加热搅拌，加热到65-75°C时加入明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与甘油、水成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡；称取ニ氧化钛，与预留的甘油混合，加入胶体磨研磨均匀后加入到上述胶液中，搅拌至顔色均匀，即得配制好胶液；压丸、定型、干燥将上述胶液制成O. 5-1. Omm的胶皮，将内容物加入料斗压丸；刚压制出的软胶囊放入转笼定型3小时，然后20°C，20-35%环境下干燥24小时即得。实施例2氯膦酸盐、阿法骨化醇软胶囊处方组分用量
内容物
氯膦酸盐300g
阿法骨化醇0.4ug PEG400480g
甘油IOOg
共制成1000粒胶液:干明月交:甘油水:ニ氧化钛=1:0. 6:0. 9 0. 06制备方法内容物制备称取处方量氯膦酸盐、阿法骨化醇、PEG400、甘油混合溶解并搅拌均勾，备用；胶液制备先把水、甘油(预留0.08%)按比例加入化胶灌加热搅拌，加热到65-75°C时加入明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与甘油、水成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡；称取ニ氧化硅，与预留的甘油混合，加入胶体磨研磨均匀后加入到上述胶液中，搅拌至顔色均匀，即得配制好胶液；压丸、定型、干燥将上述胶液制成O. 5-1. Omm的胶皮，将内容物加入料斗压丸；刚压制出的软胶囊放入转笼定型3小时，然后20°C，20-35%环境下干燥24小时即得。实施例3羟こ膦酸钠、帕立骨化醇软胶囊处方
组分用量
内容物
羟こ膦酸钠150g
帕立骨化醇2ug
大豆油480g
共制成1000粒胶液:干明月交:甘油山梨醇7jC :ニ氧化钛=1:0. 5:0. I :0. 7 :0.05制备方法内容物制备称取处方量羟こ膦酸钠、帕立骨化醇、大豆油混合溶解并搅拌均匀，备用;胶液制备先把水、甘油(预留O. 08%)、山梨醇按比例加入化胶灌加热搅拌，加热到65_75°C时加入明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与山梨醇、甘油、水成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡；称取ニ氧化钛，与预留的甘油混合，加入胶体磨研磨均匀后加入到上述胶液中，搅拌至顔色均匀，即得配制好胶液；压丸、定型、干燥将上述胶液制成O. 5-1. Omm的胶皮，将内容物加入料斗压丸；刚压制出的软胶囊放入转笼定型3小时，然后20°C，20-35%环境下干燥24小时即得。实施例4帕米膦酸盐、马沙骨化醇软胶囊处方
组分用量
内容物
帕米膦酸盐20g
马沙骨化醇8mg
大豆油450g
维生素EIg
共制成1000粒胶液:干明月交:甘油7jC :ニ氧化钛=1:0. 6:0. 7 0. 06制备方法内容物制备称取处方量帕米膦酸盐、马沙骨化醇、大豆油、维生素E混合溶解并搅拌均匀，备用；胶液制备先把水、甘油(预留0.08%)按比例加入化胶灌加热搅拌，加热到65-75°C时加入明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与甘油、水成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡；称取ニ氧化钛，与预留的甘油混合，加入胶体磨研磨均匀后加入到上述胶液中，搅拌至顔色均匀，即得配制好胶液；压丸、定型、干燥将上述胶液制成O. 5-1. Omm的胶皮，将内容物加入料斗压丸；刚压制出的软胶囊放入转笼定型3小时，然后20°C，20-35%环境下干燥24小时即得。实施例5利塞膦酸盐、艾地骨化醇小容量注射剂处方
组分用量
内容物
利塞膦酸盐Sg
艾地骨化醇0.7ug
Pluronic F682g
焦亚硫酸钠2g
苯甲醇20g
醋酸钠适量
注射用水IOOOml制备方法I、量取80%注射用水，加入处方量利塞膦酸盐、Pluronic F68、焦亚硫酸钠、苯甲醇，搅拌溶解后加入处方量艾地骨化醇，并用醋酸钠调节Ph2、加入1%的针用活性炭，60°C搅拌30min
3、过滤脱碳，并补加注射用水至足量4、分装、熔封、121°C 灭菌 15min实施例6 唑来膦酸盐、阿法骨化醇小容量注射剂处方 组分用量
内容物
唑来膦酸盐3g
阿法骨化醇0.4ug
Pluron.ic F682g
焦亚硫酸钠2g
苯甲醇20g
醋酸钠适量
注射用水IOOOml制备方法I、量取80%注射用水，加入处方量唑来膦酸盐、Pluronic F68、焦亚硫酸钠、苯甲醇，搅拌溶解后加入处方量阿法骨化醇，并用醋酸钠调节Ph2、加入1%的针用活性炭，60°C搅拌30min3、过滤脱碳，并补加注射用水至足量4、分装、熔封、121°C 灭菌 15min5、实施例7英卡膦酸盐、氟骨化醇小容量注射剂处方
组分用量
内容物
英卡膦酸盐IOg
氟骨化醇2.5ug
Pluronic Fb82g
焦亚硫酸钠2g
苯甲醇20g
醋酸钠适量
注射用水IOOOml制备方法I、量取80%注射用水，加入处方量英卡膦酸盐、Pluronic F68、焦亚硫酸钠、苯甲醇，搅拌溶解后加入处方量氟骨化醇，并用醋酸钠调节Ph2、加入O. 5%的针用活性炭，60°C搅拌30min
3、过滤脱碳，并补加注射用水至足量4、分装、熔封、121°C 灭菌 15min实施例8依替膦酸盐、艾地骨化醇小容量注射剂处方
组分用量
内容物
依替膦酸盐8g
艾地骨化醇0.6 ug
Pluron.ic F682g
焦亚硫酸钠2g
苯甲醇20g
醋酸钠适量
注射用水IOOOml制备方法I、量取80%注射用水，加入处方量依替膦酸盐、Pluronic F68、焦亚硫酸钠、苯甲醇，搅拌溶解后加入处方量艾地骨化醇，并用醋酸钠调节Ph2、加入O. 5%的针用活性炭，60°C搅拌30min3、过滤脱碳，并补加注射用水至足量4、分装、熔封、121で灭菌15min实施例9复方组合物对大鼠骨密度、骨钙磷、血钙磷的影响实验方法骨质疏松模型的建立及给药方法=Wistar大鼠随机分为5组，每组6只，各组分笼喂养。所有动物用10%水合氯醛腹腔注射麻酔，剂量3ml / kg。第I组对照组，进行假手术，在无菌条件下腹正中切ロ暴露双侧卵巢于体外，Imin后还纳。第2 4组无菌条件下腹正中切ロ，完整切除双侧卵巢，彻底止血后逐层缝合。手术后，各组大鼠分笼喂养。抗感染治疗(伤ロ消毒，肌肉注射庆大霉素，连续3d)。大鼠卵巣切除后第3周开始灌胃给药2ml/100g,连续8周。对照组(等体积生理盐水)、模型组(等体积生理盐水)、阿仑膦酸钠组，阿法骨化醇组、复方阿仑膦酸钠+法骨化醇组。各组大鼠均以标准饲料喂养，自由饮食。相关样本采集与指标检测最后I次给药24h后，以水合氯醛麻酔，用双能X线骨密度仪测定股骨、脊柱和全身骨的骨密度(BMD)，称重；取血离心分离得到的血清，测定总碱性磷酸酶(ALP)活性、血磷、血钙；取右侧胫骨，剔除肉、筋，置干燥器中，于105°C烘至恒重，记录重量，然后灰化称重，用稀盐酸溶解、定容，用于骨Ca、P測定，并计算骨灰占骨头的比重。实验结果模型组与对照组比较，股骨、脊柱及全身骨的BMD明显下降(P〈0. 05)，表明卵巣切除可使大鼠BMD明显降低发生骨质疏松。实验结束后观察阿仑膦酸钠组，阿法骨化醇组、复方阿仑膦酸钠+法骨化醇组的BMD显著高于模型组(P〈0. 05 )，表明实验药物能显著提高去卵巢大鼠的BMD，而且复方阿仑膦酸钠+法骨化醇组的作用尤为显著，提示复方阿仑膦酸钠+阿法骨化醇在提高BMD方面有一定的协同作用。 表I 对大鼠BMD的影响
权利要求
1.一种用于防治骨质疏松的药用组合物，其特征在于，是以下述两种活性成分与适宜辅料组合而成； 活性成分I: 一种双磷酸盐，选自阿仑膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、羟乙膦酸钠、伊班膦酸、唑来膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、米诺膦酸等； 活性成分2 :—种维生素D类衍生物，选自阿法骨化醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、、氟骨三醇等。
2.权利要求I所述的组合物，其特征在于，活性成分I包括其药用盐及水合物，优选钠盐。
3.权利要求I所述的组合物，其特征在于，活性成分I的单位用量为阿仑膦酸2-280mg,优选 10-70mg、氯膦酸 50_800mg，优选 200_400mg ;帕米膦酸 3_120mg，优选15-30mg ;利塞膦酸l_50mg,优选5-lOmg ;轻乙膦酸25-800mg,优选100-200mg ;伊班膦酸0.2-10mg,优选l-2mg ;唑来膦酸0. 5_16mg,优选2_4mg ;英卡膦酸l_50mg,优选5-lOmg ;依替膦酸 25-800mg，优选 100-200mg ;米诺膦酸 0. 2-lOmg，优选 l_2mg。
4.权利要求I所述的组合物，其特征在于，活性成分2的单位用量为阿法骨化醇0.05-2ug，优选0. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇0. 2-lOug，优选l_2ug、马沙骨化醇0. 5_50ug，优选2.5-10ug ； 0. l-3ug，优选 0. 5-0. 75ug ;氟骨三醇 0. 03_15ug,优选 0. 15_3ug。
5.权利要求I所述的组合物，其特征在于，可以制成口服制剂，包括软胶囊、胶囊、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、泡腾片、口含片、缓释片、缓释胶囊、口服溶液、糖浆等。
6.、权利I所述的组合物，其特征在于，可以制成注射制剂，包括小容量注射液、大容量注射液、注射用冻干粉等。
7.权利要求I所述的组合物，可用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
全文摘要
一种用于防治骨质疏松的药用组合物，涉及双磷酸盐和维生素D类衍生物的药用组合物，与药学上可接受的辅料混合可以制成口服制剂，包括软胶囊、胶囊、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、泡腾片、口含片、缓释片、缓释胶囊、口服溶液、糖浆等；或制成注射制剂，包括小容量注射液、大容量注射液、注射用冻干粉等；可用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
文档编号A61K31/592GK102670627SQ201210154200
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月17日 优先权日2012年5月17日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司