专利名称：非诺贝特酸盐及其制备方法和应用，以及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及非诺贝特酸盐及其制备方法和应用，以及其药物组合物。
背景技术：
高血脂症是ー种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危险因素。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的ー个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。所以必须高度重视高血脂的危害，积极地预防和治疗。非诺贝特具有明显的降低血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，在临床上得到了广泛应用，是目前治疗高血脂症的首选药物之一，年销售额超过10亿美元。虽然非诺贝特有良好的疗效，但由于在水中不溶解，溶出度不足，导致ロ服后生物利用度低。在消化道，其ロ服后吸收只有约60%。其生物利用度不完全，而且因人而异，个体差异较大。在“进食状态”下给药时它能被良好地吸收，而在“禁食状态”下则吸收较差。一般情况下要求与食物一起使用以提高生物利用度。非诺贝特酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显的降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，以及良好的调脂作用。为了解决非诺贝特生物利用度低的问题，现有技术进行了巨大的努力，如2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。Trilipix是首个和迄今卩隹ー获准可与他汀类药物联合使用的贝特类药品。Trilipix在整个胃肠道都有良好的吸收，绝对生物利用度达81%。在禁食条件下，单剂量ロ服Trilipix，血药浓度在4飞小时内达峰。US 2009/0263477 Al公开了一系列非诺贝特酸生理上可接受的盐，包括I)非诺贝特酸胆碱盐；2)非诺贝特酸ニこ醇胺盐；3)非诺贝特酸氨丁三醇盐；4)非诺贝特酸钠盐；5)非诺贝特酸钙盐；6)非诺贝特酸こ醇胺盐；7)非诺贝特酸葡甲氨盐；8)非诺贝特酸L-赖氨酸盐；9)非诺贝特酸哌嗪盐。非诺贝特酸生理上可接受的盐成为一个研发的焦点。CN102304103A公开了一系列非诺贝特酸一级和ニ级氨基丙醇盐的制备和应用，并着重研究了该类非诺贝特酸氨基丙醇盐的水溶性。在目前的报道中，非诺贝特酸生理上可接受的氨盐主要包括非诺贝特酸一级氨基和ニ级氨基こ醇盐和丙醇盐、以及非诺贝特酸四级铵基こ醇盐，而非诺贝特酸三级氨基こ醇盐尚未有相关报道
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种水容性良好的非诺贝特酸盐，及其制备方法和应用，以及其药物组合物。本发明采用的技术方案是ー种非诺贝特酸盐，其由非诺贝特酸与胺反应制得，该非贝特酸盐具有如下式(I)的结构通式，
权利要求
1.一种非诺贝特酸盐，其特征在于所述非诺贝特酸盐由非诺贝特酸与胺反应制得，所述非贝特酸盐具有如下式(I)的结构通式，
2.根据权利要求I所述的非诺贝特酸盐，其特征在于所述5飞元环中具有O杂原子。
3.根据权利要求I所述的非诺贝特酸盐，其特征在于所述非诺贝特酸盐选自非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐、非诺贝特酸N- (2-羟基乙基)吗啉盐、非诺贝特酸N- (2-羟基乙基)吡咯烷盐、非诺贝特酸三乙醇胺盐、非诺贝特酸二乙氨基乙醇盐。
4.一种非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，其特征在于具有如下式(II)的化学结构式
5.根据权利要求4所述的非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，其特征在于所述晶体为单晶结构，属单斜晶系，空间群为P2/C，晶胞参数a=27.922(4) A ,b= I 2.002 I (17) A,c=12.3005(17) A, ￠=92. 094(2)°，晶胞体积V=4119.4(10> A3，晶胞内分子数 Z=8，吸收系数 U =0. 217mm_1o
6.一种权利要求1-3之一所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤将非诺贝特酸溶于溶剂中，待完全溶解后，向所得溶液中添加胺，并进行回流反应；反应结束后，浓缩、重结晶或使用冻干机冻干，得到非诺贝特酸盐。
7.根据权利要求6所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于所述溶剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于所述非诺贝酸与胺的摩尔比为1:0. 9 I: I. 3。
9.一种包含权利要求I所述的非诺贝特酸盐的药物组合物，其特征在于由非诺贝特酸盐和辅助剂制成，所述辅助剂选自淀粉、可压性淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、硫酸镁、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、月桂醇硫酸镁以及微粉硅胶中的任意一种或多种。
10.权利要求1-3之一所述的非诺贝特酸盐在制备用于治疗高血脂症疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种非诺贝特酸盐及其制备方法和应用，以及包含该盐的药物组合物。该非诺贝特酸盐由非诺贝特酸与胺反应制得，反应步骤为将非诺贝特酸溶于溶剂中，待完全溶解后，向所得溶液中添加胺，并进行回流反应；反应结束后，浓缩、重结晶或使用冻干机冻干，得到非诺贝特酸盐。上述药物组合物由非诺贝特酸和辅助剂制成。本发明的非诺贝特酸盐可用于制备治疗高血脂疾病的药物，其具有较好的水溶性和降血脂药效，应用前景很好。
文档编号A61K31/205GK102659609SQ20121015395
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月17日 优先权日2012年5月17日
发明者李建, 洪健 申请人:安润医药科技(苏州)有限公司