专利名称：硝酸异山梨酯的冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及硝酸异山梨酯的冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
硝酸异山梨酯是一种硝酸盐类药物，主要适用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。其基本药理作用是直接松驰平滑肌，尤其是血管平滑肌；对毛细管后静脉血管的舒张作用较小动脉更为持久。对心肌无明显直接作用。由于容量血管舒张，静脉回心量减少，降低心脏的前负荷，同时外周阻力血管扩张，血压下降，使左心室射血阻力减少，又使心脏后负荷下降。心脏前后负荷的降低使心肌耗氧量减少。
硝酸异山梨酯很难溶于水，极大地限制了它在临床上的应用。将硝酸异山梨酯制备成静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需要寻找合适的方法增加其溶解度。
尽管表面活性剂对硝酸异山梨酯有一定的增溶效果，但在室温或温热条件下仍不能获得硝酸异山梨酯的良好的溶解。而且，硝酸异山梨酯的熔点很低，仅为68℃左右。通过认为加热会使硝酸异山梨酯溶解，而造成性质改变，稳定性变差。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中加入一定量的吐温并在40-100℃、优选70-80℃加热下溶解硝酸异山梨酯，可以显著地提高硝酸异山梨酯在水中的溶解度，达到制备冻干粉针制剂的要求，由此完成了本发明。并且得到的冻干粉针制剂稳定性良好。
本发明提供了一种用作冻干粉针的药物组合物，其含有治疗有效量的硝酸异山梨酯和吐温表面活性剂，其中在冷冻干燥前的溶液中吐温表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml，吐温的优选浓度为50mg～250mg/ml。
在本发明的药物组合物中，吐温表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
在本发明的药物组合物中，硝酸异山梨酯与吐温类表面活性剂的重量比为1∶5-200，优选为1∶10-50。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的任何常规的辅剂。包括但不限于稀释剂、冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。优选地，本发明的药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
在本发明的药物组合物中，硝酸异山梨酯的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指硝酸异山梨酯注射制剂达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的注射液中硝酸异山梨酯的含量为0.5-10mg/ml。
本发明进一步涉及上述药物组合物的制备方法，包括将硝酸异山梨酯在40-100℃加热下溶解于浓度为20mg～500mg/ml，优选50mg～250mg/ml的吐温表面活性剂的水溶液中，然后冷冻干燥制成冻干粉针的药物组合物。
吐温表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
优选地，硝酸异山梨酯的溶解在70-80℃的温度下进行。
可以用水直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的硝酸异山梨酯注射用冻干粉针具有以下特点1.该粉针剂不含乙醇和丙二醇等有机溶剂，非水相含量少，减少临床用药的刺激性。
2.该粉针剂为干燥固体粉末，能防止在硝酸异山梨酯溶液在注射剂中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性。
3.因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
4.该粉针剂制备工艺简单，产品质量稳定，质量控制简便，便于工业化生产。
5.本发明中内容物在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。
6.该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
7.制品溶液pH值稳定在6.0-8.0之间，无需再加入pH调节剂。
具体地，本发明的药物组合物可通过以下方法制得1.称取硝酸异山梨酯、吐温，加入处方量80％的水，在40-100℃，优选70-80℃水浴20分钟，得澄清溶液。
2.再加入甘露醇，搅拌，溶解得澄明溶液。
3.溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。
4.溶液经过粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌。
5.将上述溶液分装至西林瓶中。
6.将上述溶液置于冷冻干燥机中在-40℃的温度下冻干。整个过程在无菌条件下进行。
按照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，将根据上述方法制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液，适合于肌肉注射、静脉注射。
具体实施例方式
实施例1硝酸异山梨酯5mg吐温-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例2
硝酸异山梨酯5mg吐温-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至2.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例3硝酸异山梨酯5mg吐温-80 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例4硝酸异山梨酯5mg吐温-80 60mg甘露醇 200mg注射用水至2.0ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例5硝酸异山梨酯5mg吐温-80 100mg甘露醇 200mg注射用水至2ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例6硝酸异山梨酯5mg吐温-80 100mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例7硝酸异山梨酯5mg吐温-80 150mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例8硝酸异山梨酯5mg吐温-80 200mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例9硝酸异山梨酯5mg吐温-80 120mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例10硝酸异山梨酯5mg吐温-80 80mg甘露醇 150mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例11硝酸异山梨酯5mg吐温-80 80mg甘露醇 100mg注射用水 至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例12硝酸异山梨酯5mg吐温-80 500mg甘露醇 100mg
注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例13硝酸异山梨酯5mg吐温-20 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例14硝酸异山梨酯5mg吐温-40 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例15硝酸异山梨酯5mg吐温-60 50mg甘露醇 100mg注射用水至1.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将上述15个处方制得的溶液置于冷冻干燥机中在-40℃的温度下冻干，整个过程在无菌条件下进行。再加入1～10ml注射用水溶解，照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较各溶液都澄清透明，不深于1号比浊液。
对照实施例硝酸异山梨酯2mg注射用水至3ml冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入吐温可明显改善硝酸异山梨酯溶液的澄清度。
将各样品在加速实验条件下存放6个月，测定含量、降解产物等指标的变化，结果见表1。
表1 加速实验结果
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
在制备工艺上，需将含硝酸异山梨酯的体系加热，或直接用热水溶解原辅料，减少配液时间而便于生产。加入吐温可以显著提高硝酸异山梨酯在水中的溶解度。
权利要求
1.一种用作冻干粉针的药物组合物，其含有治疗有效量的硝酸异山梨酯和吐温表面活性剂，其中在冷冻干燥前的溶液中吐温表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中所述吐温表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60或吐温-80。
3.按照权利要求1的药物组合物，其中所述吐温表面活性剂为吐温-80。
4.按照权利要求1的的药物组合物，其中在冷冻干燥前的溶液中吐温表面活性剂的浓度为50mg～250mg/ml。
5.按照权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
6.按照权利要求1-5的药物组合物的制备方法，包括将硝酸异山梨酯在40-100℃加热下溶解于浓度为20mg～500mg/ml的吐温表面活性剂的水溶液中，然后冷冻干燥制成冻干粉针的药物组合物。
7.按照权利要求6的方法，其中所述吐温表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60或吐温-80。
8.按照权利要求6的方法，其中所述吐温表面活性剂为吐温-80。
9.按照权利要求6-8中任何一项的方法，其中在70-80℃的温度下溶解硝酸异山梨酯。
全文摘要
本发明公开了一种用作冻干粉针的药物组合物，其含有治疗有效量的硝酸异山梨酯和吐温表面活性剂，其中在冷冻干燥前的溶液中吐温表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml。本发明还公开了该药物组合物的制备方法，包括将硝酸异山梨酯在40－100℃加热下溶解于浓度为20mg～500mg/ml的吐温表面活性剂的水溶液中，然后冷冻干燥制成冻干粉针的药物组合物。加入吐温可明显改善硝酸异山梨酯溶液的溶解度，达到制备冻干粉针的要求。
文档编号A61P9/04GK1589785SQ0315668
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月5日 优先权日2003年9月5日
发明者张建勋, 张建强, 盛爱武, 吴亚录, 曹相林, 张建立 申请人:北京四环科宝制药有限公司