专利名称：伤口敷料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种伤口敷料，其具有承载体和起抗菌作用的伤口接触层；以及一种用于制备这种伤口敷料的伤口接触层的材料。
背景技术：
抗感染的伤口敷料被用于创伤性伤口的局部治疗，例如某些刀伤和擦伤，以及慢性伤口，例如某些褥疮、下肢溃疡等，还有烧伤及术后伤口的治疗。抗菌配置使得伤口敷料具有本地的抗菌疗效。这样配置的伤口敷料可以使用在人和动物身上的有传染危险的，有危急菌落和被感染的伤口上。由于在医疗和临床领域内对卫生标准不断提高，从而对抗感染的伤口敷料、绷带和原材料的需求持续增长。与此同时，这些材料的抗菌效果和生物相容性也必须满足更高 的要求。已知的抗生素或广谱抗生素以及抗菌物质，例如三氯生(Triclosan)或各种形式的银，在抗菌效果方面存在问题，因为病菌对这些作用药物形成了耐药性，因此在需要的区域不再具有抗菌作用。自从上世纪90年代以来，聚己缩胍(聚六亚甲基双胍，PHMB)，作为一种广泛使用的具有抗菌，防霉，抗病毒以及抗原生菌素效果的消毒剂，同样在治疗性应用中，例如在外科，眼科以及伤口处理中，越来越多地被投入使用。PHMB是一种聚阳离子，它的抗菌效果是源于和细菌细胞壁上的带负电荷磷脂的相互作用。PHMB具有非常广谱的灭菌效果并且对例如酵母菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等菌株有效。而且，PHMB的组织相容性也被认为是非常好，因为人体细胞的中性脂肪和PHMB几乎不能进行相互作用。而且，相比较其他的抗菌材料，PHMB具有非常好的生物相容性(参见K. Kaehn发表的Polyhexanide A safe andhighly effective biocide (聚己缩胍一种安全和高效的生物灭菌剂)，表3示出已知抗菌剂的毒理学数据和PHMB的对比)。另外可以确定，对于PHMB目前并不知道有耐药性形成。PHMB作为广谱灭菌剂使用于人体护理应用(DE 698 17 654 T2)，工业应用以及在医疗设备中，并且可以通过商业途径获得其盐酸盐水溶液形式(Cosmocil CQ、CosmocilPQ, Arch公司)。在大多数的应用中PHMB是作为亲水性来使用，因此在水中能够很好地溶解的盐酸盐非常适合。其他的抗菌剂有相类似的特性，如氯己定(1，广-六亚甲基双[5-(4-氯苯基)-双胍]-二葡萄糖酸盐)和阿来西定Alexidin(l, I'-六亚甲基双[5-(4-(2-乙基己基)苯基)_双胍]-双乙酸钠)。在EP 127 229 BI中描述了一种抗菌敷布，其伤口接触层由弹性体基层、非极性油、作为分散剂的水凝胶(羧甲基纤维素钠)和至少一种表面活性剂(吐温80)，必要时还具有至少一种抗菌剂(磺胺嘧啶银)构成。在使用相应的抗菌敷布要注意耐药性形成。此夕卜，注意在使用表面活性剂时产生的问题，因为它们具有一定的潜在细胞毒性。磺胺嘧啶银虽然作为处方药也依然可能会产生问题。
在EP I 691 851 BI中描述了一种伤口绷带，其包含具有细孔的液体可渗透性衬底和一种吸附性(至少50%的干量)的非粘附性聚合物，疏水性的有机聚合物基质，软化剂和亲水性有机微粒以及必要时加入的生物活性剂。在这篇文献中描述了合成的和天然的生物活性剂。当使用这些试剂时会发生以下问题，即、吸收剂(高亲水性树脂)在绷带中和液体形成凝胶状。在浸涨的过程中使得那些用于伤口渗出液(如粘稠状液体)的细孔变得几乎不能通过。这样可能导致伤口渗出液被排出到吸入性的第二层绷带中这一原本通畅的过程受到阻碍。在WO 0203899中描述了一种浸泡了含水的亲水性PHMB变体的绷带。当使用这种绷带时需要注意的是，承载体粘连在伤口上，同时其也可能导致肉芽组织的生长。因此在这个文献中所描述的产品尽管和PHMB有好的相容性以及没有耐药性的形成，其也只能有条件地适用于伤口处理。 对于绷带和伤口的粘连可以通过使用根据EP I 143 895 BI中所描述的一种无菌的，不粘连的敷布来防止。这种敷布包含来自于三嵌段弹性体的弹性体基层、油质的软化齐U、凡士林和水凝胶(CMC、藻酸盐)的亲水颗粒以及必要时含有的作用药物。对于作用药物在这个文献中建议为磺胺嘧啶银、抗生素，(例如新霉素或多粘菌素)和非类固醇类或者类固醇类消炎药，例如曲安奈德。这些作用药物只具有受限制的一些用途。
发明内容
基于以上所述的现有技术中存在的问题，本发明的目的是针对有传染危险的，有危急菌落和已感染的伤口的治疗提供一种具有生物相容性，不粘连(必要时轻度粘附)的伤口敷料，该伤口敷料具有非专用的，但是高效的抗菌配置。根据本发明，上述目的是通过对现有的伤口敷料的进一步改进来实现的，其关键的特征是，伤口接触层具有疏水性的作用药物。通过这种作用药物的疏水特性，使得伤口接触层可以以有机的聚合物基层来实现。由此可以避免承载体和伤口的粘连以及肉芽组织的生长。与此同时，疏水性的作用药物可以均匀地分布到伤口接触层中。本发明所述的伤口敷料上的伤口接触层可以与此相应地具有包含疏水性的作用药物的弹性体基层。在本发明的一种特别优选的实施方式中，该疏水性的作用药物为疏水性的低聚体/多聚体的双胍(特别是疏水性的PHMB)和/或是疏水性的低聚体/多聚体的胍。从实际应用中得知，可通过商业途径获得的PHMB的水溶性盐并不适用于获得一种在疏水性的有机弹性体的聚合物基层中的匀质的溶解/混合/分散状态。特别是当加工温度超过水或含水的PHMB溶液的沸点的时候。由于PHMB盐酸盐的亲水特性使得作用药物也不适合处于无水状态(粉末状、微粒状、颗粒状、细微颗粒状)，无法确保形成一种在疏水性的弹性体聚合物基层中的匀质的和状态稳定的混合物。PHMB*HCI颗粒(粉末)的熔融温度范围大约为79到136°C，和加工温度大致符合。在这个温度下(加工温度从110到150°C )，会导致一种状态分离的现象，伴随着凝聚物形成以及作用药物在聚合物基层中的不均匀分布。由于作用药物的疏水特性使得其在不需要附加的表面活性剂的情况下也可在疏水性的主体中形成抗菌剂的均匀分布。为此疏水性可以通过聚阳离子型作用药物上的正电荷的减少(去质子化)来实现，或者通过用疏水性的负离子/阴离子取代亲水的负离子/阴离子的方法来实现。在本发明的框架中已经意识到，当PHMB为与有机酸类(包含有5到25个碳原子)形成的盐的形态时，由于其疏水性以及降低的熔点范围(如PHMB硬脂酸盐71. 2至86. 7°C )，是非常适合被均匀地加入进高分子弹性体中。由此来获得较高的抗菌效果的保持。作用药物在弹性体基层中均匀分布，然后加入在被涂层的产品中，以此确保了作用药物在伤口中的一种平面的均匀的释放，避免了作用药物的局部集中和由此在相应局部发生的细胞毒性作用。另一方面避免了在伤口敷料的某些区域中药物浓度过低，造成药效空隙并可能导致伤口敷料上的细菌繁殖从而给病人带来危险。根据本发明所述的伤口敷料的伤口接触层主要包括有机聚合物的基层，软化剂(增塑剂)以及亲水有机或者无机微粒，其在和含水性溶液接触的时会形成一种凝胶。 这种聚合物的基层可以包含三嵌段共聚物A-B-A。这种情况下聚合物基层主要含有不超过3. 2重量份额，特别的不超过2. 6重量份额的嵌段聚合物，其中末端嵌段A可以是聚苯乙烯类型，且中心嵌段B可以是饱和聚烯烃类型，其中苯乙烯含量在25%和40%之间。相应的氢化共聚物可为聚苯乙烯-聚乙烯-聚丁烯-聚苯乙烯(SEBS，例如G1651，Kraton)。在本发明中氢化共聚物优选的是聚苯乙烯-b_聚(乙烯/丙烯)-b-聚苯乙烯(SEEPS，Septon 4055, Kuraray)。作为附加的或者替代物,在根据本发明所述的伤口敷料的伤口接触层上可以有含疏水性的作用药物的单相药膏，如凡士林，疏水性的基质胶DAB和/或多相的(例如油包水)系统，和/或有含有疏水性的作用药物的疏水性的硅胶。为了实现无微生物污染风险的治疗，通常情况下要对伤口敷料进行消毒。已被证实伤口感染会延缓治疗过程。这是由于病原体细菌作用所造成的影响，其渗入到伤口里(也许还可能穿过伤口敷料)，在伤口处繁殖并产生毒素，这不仅作用在伤口组织上而且也作用到整个生物体。目前已经有很多已知的技术用于消灭感染性的微生物。除了通过用饱和蒸汽或者通过干热来消毒外，常规的消毒方法是通过气体(环氧乙烷，甲醛)，或者通过辐射来实现的。然而这些技术中没有一种能够无条件地适用于那些包含有含脂肪类弹性体基层的产品的生产。这涉及到制药学应用中的一些特殊的产品。针对这些产品通过饱和蒸汽或者干热的消毒方法几乎不能应用，因为弹性体基层和水凝胶在高温和/或升高的空气湿度的状况下只有很差的耐受性。而使用气体的消毒方法会由于发生残留物留在伤口敷料中的风险从而也被认为是有问题的。另外应用这些消毒技术时，通常不可能使得消毒剂分布到弹性体聚合物团的整个体积中。由此使得消毒的效果受到限制。通常情况下无菌隔离材料(原始包装材料)的使用也会阻碍大多数如上所述的消毒过程的应用，这些无菌隔离材料用于保护产品从市场到病人使用过程中的无菌性，因为包装材料选用了不透气的材料，用于阻止空气中氧气的氧化作用以及空气湿度对于散布在基层中的吸湿性水凝胶的影响。由于上述原因，通常采用辐射来灭菌。由此来确保一个深入到产品内部的有效灭菌过程。可以使用两种类型的辐射，即和Y-辐射。灭菌剂量将按照最初的微生物负载(生物负荷)的函数，即灭菌前的产品上/内所具有的病菌数量，在剂量规定的范围内适量采用。
为了获得有效的并具有足够安全范围的消毒作用，通常在需要灭菌的产品上使用从25千戈瑞(kGray)以上的中等剂量。在实验中获得了产品的灭菌剂量，按照所使用的方法差异使用25到40千戈瑞(kGray)的剂量。然而这已经被证实了，辐射型灭菌会对其处理的弹性体基层产生影响。特别是通过辐射进入到基层中的能量已经足够高，而打破所应用的弹性体上的碳-碳和碳-氢链，并且可能会打破这类聚合的高分子的分子链并由此造成它们的平均分子量的减少。这会对其特性，特别是其聚合力产生影响甚至降低聚合力。结果是要么是由于在操作中放置或取下绷带时有困难，要么是由于相对较高的聚合物价格，要么是因为某些弹性体聚合物的组织不相容性，要么就是因为辐射灭菌后的聚合力损失，使得这些产品不能令人完全满意。在本发明的框架下，这被证明是特别有好处的，如果用于解决这些问题的伤口接触层包含下述弹性体基层，其含有聚合物含量少于3. 2重量百分比，尤其是3. O重量百分比或更少，最好是少于2. 7重量百分比的弹性体，这样除了有经济上的好处以外还能获得较好的组织相容性。
为了获得一个特别大的灭菌持久性，在本发明的一种优选的实施方式中加入具有特别高分子量的弹性体或者弹性体混合物，以此来抵消辐射灭菌对于基层聚合力的负面影响。根据本发明所述的高分子聚合物可以使用以商品名为S印ton 4055销售的分子量为200. 000到300. 000道尔顿的弹性体。令人惊讶的发现是，超高分子的弹性体的衍生物，如以商品名为S印ton 4077销售的聚合物，分子量为400. 000到450. 000道尔顿，其聚合力在灭菌后有显著的改进。受制于基层内所含的对温度敏感的成分，如凡士林或者CMC，使得加工温度的上限受到限制。温度上限基本不能高于大致140到145°C。在使用超高分子弹性体(分子量约等于400. 000-450. 000道尔顿)的情况下可以提高加工温度，但也只是在极少情况下并且是在可接受的范围内。为了确保一个良好的加工特性，这已经在本发明框架内被证明是特别有效的当弹性体基层的总聚合物含量至少含有50%的分子量为约200. 000到300. 000道尔顿的高分子弹性体，其余可以由一种分子量为400. 000到450. 000道尔顿的超高分子聚合物组成。为了避免在加工相应的弹性体时出现的问题，这已经被证实是具有优点的，如果超高分子聚合物的分子量为小于600. 000道尔顿，特别是小于550. 000道尔顿的时。根据本发明所使用的聚合物具有相适应的至少5. OOOmPas的布氏粘度(10%的甲苯溶液，30°C )。其中产品/软化剂，其对于弹性体的增塑作用非常适合的，可以特别是在常温下为液体或者固体的油脂体，特别是石蜡油，医用白油，矿物油，膏状石蜡，凡士林，硅油或者硅脂或者蜡，以及它们的混合物。优选的软化剂如凡士林，它的油滴点在35到70°C之间。医用白油也是优选的，其符合欧洲药典的纯度要求。作为亲水的有机或无机的微粒，其和水接触并凝胶化，可以使用例如众所周知的水凝胶(CMC，藻酸盐，明胶，黄原胶，果胶)，也可以是硅酸盐，如皂土，硅溶胶或者高亲水性树脂。微粒的直径优选为50到300 μ m(假设为球状的)，特别是直径为50到200 μ m。基层也可以含有抗氧化剂。作为合适的抗氧化剂可以为含硫抗氧化剂，例如来自Akzo Nobel化学品公司以商品名称PERKACIT ZDBC销售的二丁基二硫代氨基甲酸锌，和/或酚类抗氧化剂，如来自巴斯夫公司(BASF)以商品名称mGANC)X 1010，IRGANOX 565, IRGANOX 1035 销售的产品。在本发明中，首选的化合物为1010。一种根据本发明所述的伤口敷料的伤口接触层此外还可以含有添加剂，其选自由另外的稳定剂，挤出助剂，填充剂，色素，着色剂，聚合剂，气味抑制剂，增粘剂，相容剂及其组合所构成的组。与聚合双胍成盐的有机酸，可以包括氯化磷基(Phosphon-)，磷酸基，磺酸基-或硫酸基，但最好是包括羧基。有机酸可以是芳香族的，但最好是脂肪族的，包括脂环族。当有机酸是脂肪族时，有机酸的脂肪链可以是直链的或支链的，饱和的或者不饱和的，及其混合型。脂肪链主要是直链的，同时这也是首选的，当有机酸是脂肪族羧酸时。具有脂肪族羧酸将使产品获得最好的疏水性。优选的有机酸除羧基外含有不少于8个碳原子，更优选的是不少于10个碳原子，特别优选的是不少于12个碳原子。有机酸除羧基外含有最好不超过24个碳原子，优选的不 超过20个碳原子以及特别优选的不超过18个碳原子。有机酸可以含有大于一个的羧基，但是优选的是只含有一个这样的羧基。假如有机酸包含有多个羧基，将相应地减弱疏水性的效果。有机酸可以用卤素或者特别是羟基来取代。这事实上已经被证明，当有机酸可以被取代基自由取代时，这也有利于形成一种尽可能高效的疏水特性。一些脂肪类羧酸是作为混合物，比如那些，从市场上可以获得的来源于动物脂肪和植物油，其既含有饱和的又含有不饱和的脂肪链。这些也已经被证明可能是有用的，尤其是C14_18-烷基羧酸以及其完全饱和或氢化的类似物。例如那些如有可能用于取代羧酸的是戊酸，己酸，辛酸，2-辛酸，月桂酸，5-十二烷酸，豆蘧酸_，十五烷酸，棕榈酸，油酸，硬脂酸，二十烷酸，十七烷酸，棕榈酸，蓖麻酸，12-羟基硬脂酸，16-羟基十六烷酸，4-羟基癸酸，十二烷二酸，i^一烷二酸，癸二酸，苯甲酸，对羟基苯甲酸和对苯二甲酸(TerephthalslBreii) 这已经被证明为特别有好处的，当脂肪类羧酸为硬脂酸和聚合双胍PHMB的结合。从带硬脂酸的PHMB到PHMB-硬脂酸盐的转变可以在对PHMB的灭菌特性没有明显影响的情况下实现。聚合双胍至少含有三个双胍单元。聚合双胍主要含有多于两个双胍单元，它们通过至少含有一个亚甲基的桥接基团结合起来。桥接基团最好是如此布置的，其含有至少三个但不超出十个，特别是不超过八个碳原子，其间有两个相邻的双胍单元。聚合双胍可以通过一个适合的基团来结束，其可以是碳氢化合物基团或者是取代的碳氢化合物基团或者是一个胺基。根据本发明所应用的聚合双胍至少含有3个双胍单元，主要是在7到18之间，特别优选的是不少于9个但不多于17个。这最好是用直链的聚合双胍来进行处理。首选的聚(1，6_六亚甲基双胍)是由式I所示的混合物以游离碱的形式连接，其中式中η的值为4到40，特别是4到15。特别优选的是，式中η的平均值是12。与聚合混合物的平均分子质量相符合，最好是η = 10-13。
权利要求
1.一种伤口敷料，包括承载体和起抗菌作用的伤口接触层，其特征在于，所述伤口接触层含有疏水性的作用药物。
2.根据权利要求I所述的伤口敷料，其特征在于，所述伤口接触层包括配置有所述疏水性的作用药物的弹性体基层。
3.根据权利要求I或2所述的伤口敷料，其特征在于，所述疏水性的作用药物为疏水性的聚合双胍，特别是疏水性的PHMBjP /或聚合胍。
4.根据权利要求3所述的伤口敷料，其特征在于，所述疏水性的PHMB为成盐形式，该成盐形式中的酸优选的是含有5到25个碳原子的有机酸和/或其混合物。
5.根据权利要求4所述的伤口敷料，其特征在于，所述疏水性的作用药物的熔融温度低于120°C，主要是在71. 2到86. 7°C之间的温度范围。
6.根据权利要求4和5所述的伤口敷料，其特征在于，所述疏水性的PHMB为PHMB-硬脂酸盐。
7.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述伤口接触层至少还包括另外的，主要是疏水性的作用药物，和/或金属和/或金属化合物，特别是金属盐类。
8.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述承载体主要是网眼状的针织物、编织物和/或纤维网和/或聚氨酯-泡沫。
9.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，弹性体基层是由合成的三嵌段弹性体组成并通过非极性油类的塑化作用形成的，所述三嵌段弹性体主要为聚苯乙烯嵌段和聚烯烃嵌段的共聚物(SEPS，SEBS, SEEPS，等等)，或者是由其混合物构成的，其中总的聚合物含量低于3. 2重量-%，尤其是2. 6重量-%或者更低。
10.根据权利要求9所述的伤口敷料，其特征在于，弹性体基层含有具有高分子量及布氏粘度为5. OOOmPas或更高(10%的甲苯溶液在30°C时)的合成的三嵌段弹性体，或者是相类似的聚合物组成的混合物。
11.根据权利要求10所述的伤口敷料，其特征在于，所述三嵌段弹性体的分子量为150. 000道尔顿或者更高，特别为200. 000道尔顿或者更高，优选的为300. 000道尔顿或者更高，特别优选的为400. 000到450. 000道尔顿或者更高，但是低于600. 000道尔顿。
12.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述弹性体基层包含离子或者非离子的水凝胶，其均匀地分散在基层中。
13.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述作用药物均匀地溶解/分散/散布在所述弹性体基层中。
14.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述弹性体基层在局部区域不包含所述作用药物。
15.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述弹性体基层含有增粘剂，以用于提闻粘附力。
16.根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料，其特征在于，所述伤口接触层包括含有疏水性的作用药物的单相药膏，例如凡士林，疏水性的基质胶DAB和/或多相的(如油包水)系统，和/或含有疏水性的作用药物的疏水性的硅胶。
17.一种用于制备根据上述权利要求中的任一项权利要求所述的伤口敷料的伤口接触层的材 料。
全文摘要
本发明涉及一种伤口敷料，该伤口敷料具有承载体和其抗菌作用的伤口接触层，该伤口接触层含有疏水性的作用药物。该伤口敷料具有非专用的，但是高效的抗菌配置。
文档编号A61F13/02GK102784411SQ20121015397
公开日2012年11月21日 申请日期2012年5月16日 优先权日2011年5月19日
发明者马吕斯·托马斯·戈尔卡 申请人:L&R国际有限责任及两合公司