伤口敷料及其应用
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119要求2013年5月22日提交的美国临时专利申请序 列号61/826, 328的优先权，该申请通过引用整体结合在此。
[0003] 关于联邦政府资助的研究的声明
[0004] 本发明在政府支持下根据国家生物医学成像和生物工程研究所（NIBIB) (NationalInstituteofBiomedicalImagingandBioengineering(NIBIB))授予的合 同EB012575 和国家科学基金会（NSF)(NationalScienceFoundation(NSF))授予的合同 DMR1313553来完成。政府在本发明中具有一定权利。
技术领域
[0005] 本发明涉及组合物和伤口敷料，并且具体地说涉及包含生物可降解聚合物纤维和 生物可降解聚合物颗粒的组合物和伤口敷料。
【背景技术】
[0006] 伤口愈合是一个动态且复杂的过程，它涉及细胞外基质（ECM)、细胞因子、血细胞 和其他生物物质。另外，伤口愈合可以包括三个重叠阶段：炎症、组织再生和组织重构。由 于伤口愈合过程的病理和生理学复杂性，可能难以实现完美组织再生，特别是对于皮肤伤 口和慢性伤口如糖尿病溃疡和疝。在美国疝修补术是最常见手术之一，多至27%的男性和 3%的女性受到疝影响。不幸的是，一些现有疝修补手术和装置如非生物可降解疝修补网格 本身能够引起慢性疼痛和/或疝复发。例如，一些现有网格显示网格内细胞渗透不佳和/ 或机制性能不佳。
[0007] 另外，许多现有伤口敷料仅用作保护患者使其免受感染的暂时性止血屏障并且不 能另外促进伤口愈合。此外，一些天然和合成的皮肤移植应用可能很昂贵、需要大量手术后 护理、和/或不能提供完整皮肤功能。因此，需要治疗伤口如皮肤伤口、糖尿病溃疡和疝的 改进的伤口敷料和方法。
【发明内容】
[0008] 在一个方面，在此描述了组合物和伤口敷料，在一些实施例中，这些组合物和伤口 敷料与一些其他组合物和伤口敷料相比可以提供一种或多种优点。例如，在一些实施例中， 在此所述的一种组合物或伤口敷料可以通过根据所希望的释放曲线、包括双峰或部分重叠 的释放曲线控制释放多种活性剂来促进伤口更快愈合。在此所述的一种组合物或伤口敷料 也可以通过向伤口部位提供组分梯度如孔隙梯度或穿孔梯度来促进伤口愈合。另外，在一 些情况下，在此所述的一种组合物或伤口敷料可以提供用于支持细胞生长、包括再生细胞 生长的纤维支架。在一些情况下，这种纤维支架可以模拟活有机体的细胞外基质（ECM)。另 外，由在此所述的一种组合物或伤口敷料提供的一个纤维支架也可以展示抗微生物特性。 此外，在此所述的多种组合物或伤口敷料可以同时提供一种或多种以上优点。例如，在一些 情况下，在此所述的一种组合物或伤口敷料可以用作支持伤口愈合的支架同时还在伤口愈 合的不同阶段释放多种活性剂。在一些实施例中，在此所述的一种组合物或伤口敷料可以 同时提供生物化学刺激、细胞生长支持和细菌抑制。
[0009] 在一些实施例中，在此所述的一种组合物包含生物可降解聚合物纤维、分散于该 纤维内的第一活性剂、分散于该纤维内的多个生物可降解聚合物颗粒和分散于这些聚合物 颗粒内的第二活性剂。另外，在一些情况下，在此所述的一种组合物或伤口敷料包含由多个 生物可降解聚合物纤维形成的一个网格；分散于这些生物可降解聚合物纤维内的一种第一 活性剂；设置于该网格内的多个生物可降解聚合物颗粒；以及分散于这些生物可降解聚合 物颗粒内的一种第二活性剂。在一些实施例中，这些颗粒设置于该网格的这些纤维内部。或 者，在其他情况下，这些颗粒设置于该网格的这些纤维之间。另外，在此所述的组合物或伤 口敷料的网格可以是非编织网格。
[0010] 如下文进一步描述的，在一些实施例中，当具有在此所述结构的一种组合物或伤 口敷料设置于该伤口上或生物隔室内时，该伤口敷料可以提供第一活性剂和第二活性剂到 伤口或其他生物隔室的两部分、双峰或时间上分开的递送。
[0011] 在一些情况下，在此所述的一种组合物或伤口敷料的一种或多种活性剂可以包括 生长因子，例如用于血管生成、伤口愈合或骨骼生长的生长因子。此外，在一些实施例中，选 择鉴别一种或多种生长因子，以实现一种或多种希望的生物效应，包括以希望的时间顺序 实现这些效应。在一些情况下，例如，第一活性剂被选择为实现第一生物效应如促进血管生 长，并且第二活性剂被选择为实现第二生物效应如伤口愈合或促进骨骼生长，该第二生物 效应可以理想地在时间上与该第一生物效应分开。
[0012] 另外，在一些实施例中，在此所述的一种组合物或伤口敷料的这些生物可降解聚 合物纤维包括一种或多种抗微生物聚合物纤维。在一些情况下，这些生物可降解聚合物纤 维包含壳聚糖、羧甲基壳聚糖（CMC)、聚（环氧乙烷）和胶原蛋白中的一种或多种。在其他 实施例中，在此所述的一种组合物或伤口敷料的这些生物可降解聚合物纤维包含一种或多 种含有柠檬酸部分的聚合物。另外，在一些情况下，这些生物可降解聚合物纤维是具有约 50nm与约lOOOnm之间的平均直径的纳米纤维。类似地，在一些情况下，在此所述的组合物 或伤口敷料的这些生物可降解聚合物颗粒是具有约l〇nm与约200nm之间的平均大小的纳 米颗粒。
[0013] 在另一个方面，在此所述的组合物或伤口敷料包含生物可降解聚合物纤维网格堆 叠，这些聚合物纤维网格堆叠可以包含或不包含生物可降解聚合物颗粒和/或活性剂。在 一些实施例中，这个网格堆叠被安排为在z-方向上提供特性梯度，如下文进一步描述的。 例如，在一些情况下，在此所述的一种组合物或伤口敷料包含由第一多个生物可降解聚合 物纤维形成的一个第一穿孔网格；和由第二多个生物可降解聚合物纤维形成的一个第二穿 孔网格，其中该第二穿孔网格以堆叠构型设置于该第一穿孔网格上并且该第一穿孔网格具 有比该第二穿孔网格更高的穿孔度。另外，在一些实施方案中，这种组合物或伤口敷料进一 步包含由第三多个生物可降解聚合物纤维形成的一个第三穿孔网格，其中该第三穿孔网格 以堆叠构型设置于该第二穿孔网格上并且该第三穿孔网格具有比该第一穿孔网格和该第 二穿孔网格更高的穿孔度。此外，如下文进一步描述的，在此所述的多种组合物或伤口敷料 可以进一步包含堆叠构型的其他穿孔网格或未穿孔网格。例如，在一些情况下，在此所述的 一种组合物或伤口敷料进一步包含由第四多个生物可降解聚合物纤维形成的一个第四网 格，其中该第四网格是未穿孔的或者具有比该第三穿孔网格更低的穿孔度。在一些实施例 中，具有这种结构的一种伤口敷料可以提供物理屏障，以实现伤口敷料在远离伤口的伤口 敷料侧上的组织渗透。
[0014] 另外，需要时，在此所述堆叠的一个或多个网格可以具有上文所述用于包含活性 剂的伤口敷料的结构。例如，在一些情况下，一种活性剂分散于该第一穿孔网格和/或该第 二穿孔网格的生物可降解聚合物纤维内。在一些情况下，多个生物可降解聚合物颗粒设置 于该第一穿孔网格和/或该第二穿孔网格内。另外，在一些情况下，一种第二活性剂分散于 这些生物可降解聚合物颗粒内。
[0015] 在另一个方面，在此描述了治疗伤口的方法。在一些实施例中，在此所述的一种治 疗伤口的方法包括将上文所述的组合物或伤口敷料应用于伤口表面上，该伤口表面可以是 皮肤伤口、糖尿病溃疡或疝。例如，在一些实施例下，伤口敷料包括由多个生物可降解聚合 物纤维形成的一个网格；分散于这些生物可降解聚合物纤维内的一种第一活性剂；设置于 该网格内的多个生物可降解聚合物颗粒；以及分散于这些生物可降解聚合物颗粒内的一种 第二活性剂。在一些情况下，这种方法可以进一步包括至少部分降解这些生物可降解聚合 物纤维，以使一种或多种活性剂释放到该伤口。
[0016] 这些实施例和其他实施例在以下详细说明中进行更详细地描述。
【附图说明】
[0017] 图1示意性示出了根据在此所述的一个实施例的一种治疗伤口的伤口敷料和方 法。
[0018] 图2A和图2B示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料网格的扫描电子显微 镜（SEM)图像。
[0019] 图2C示出了根据在此所述的一个实施例的伤口敷料的荧光图像。
[0020] 图2D示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料的聚合物纤维直径的绘图。
[0021] 图3示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料的活性剂的释放曲线的绘图。
[0022] 图4示出了根据在此所述的一些实施例治疗伤口之后的细胞增殖的绘图。
[0023] 图5A和图5B示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料的抗微生物特性的绘 图。
[0024] 图6A示出了根据在此所述的一些方法实施例治疗的伤口的照片。
[0025] 图6B示出了根据在此所述的一些方法实施例的伤口愈合作为时间函数的绘图。
[0026] 图7A示出了根据在此所述的一些方法实施例治疗的伤口的染色图像。
[0027] 图7B-图7D示出了根据在此所述的一些方法实施例治疗伤口的结果的绘图。
[0028] 图8A示出了根据在此所述的一些方法实施例治疗的伤口的染色图像。
[0029] 图8B和图8C示出了根据在此所述的一些方法实施例治疗伤口的结果的绘图。
[0030] 图9示意性示出了根据在此所述的一个实施例的一种制备伤口敷料的方法。
[0031] 图10A-图10D示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料的穿孔网格的SEM 图像。
[0032] 图11A-图11D示出了根据在此所述的一些实施例的伤口敷料网格的机制特性的 绘图。
【具体实施方式】
[0033] 在此所述的实施例参考以下详细说明、实例和附图可能更容易理解。然而，在此所 述的元件、装置和方法并不限于详细说明、实例和附图中所呈现的特定实施例。应认识到这 些实施例仅说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多修改和改编 对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0034] 另外，在此披露的所有范围被理解为包括其中含有的任何和所有子范围。例如， "1. 0至10. 0"的规定范围应被认为包括以1. 0或更大的最小值开始并以10. 0或更小的最 大值结束的任何和所有子范围，例如1. 〇至5. 3、或4. 7至10. 0、或3. 6至7. 9。
[0035] 除非另外明确说明，否则在此披露的所有范围也应被认为包括该范围的端点。例 如，范围"5与10之间"通常应被认为包括端点5和10。
[0036] 另外，当短语"多至"与数量或量结合使用时，应理解该数量是至少可检测的数量 或量。例如，以"多至"指定数量的量存在的材料可以存在可检测数量和多至指定数量且包 括指定数量的量。
[0037] I.组合物和伤口敷料
[0038] 在一个方面，在此描述了组合物和伤口敷料。在一些实施例中，在此所述的组合 物包含生物可降解聚合物纤维、分散于该纤维内的第一活性剂、分散于该纤维内的多个生 物可降解聚合物颗粒和分散于这些聚合物颗粒内的第二活性剂。另外，在一些情况下，在 此所述的组合物或伤口敷料包含由多个生物可降解聚合物纤维形成的一个网格；分散于这 些生物可降解聚合物纤维内的一种第一活性剂；设置于该网格内的多个生物可降解聚合物 颗粒；以及分散于这些生物可降解聚合物颗粒内的一种第二活性剂。在一些情况下，这些 颗粒设置于该网格纤维内，以使得这些纤维在纤维内部空间内完全或基本上完全含有这些 颗粒。在这些情况下，聚合物颗粒可以与本披露的目的不矛盾的任何量存在于聚合物纤维 内。在一些实施例中，例如，生物可降解聚合物基于这些纤维加上这些颗粒的总重量以多至 约30重量％的量存在于这些纤维内。在其他情况下，生物可降解聚合物颗粒基于这些纤维 加上这些颗粒的总重量以多至约25重量％、多至约20重量％、多至约15重量％、多至约 10重量％或多至约5重量％的量存在于这些纤维内。在其他情况下，生物可降解聚合物颗 粒基于这些纤维加上这些颗粒的总重量以约1重量％与约3