一种可稀释的布洛芬药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种可稀释的布洛芬药物组合物及其制备方法。本发明方法包括如下步骤：将配方量的精氨酸、布洛芬搅拌溶解、过滤去活性炭、加柠檬酸调节pH值，加水搅拌、滤过、灌装、灭菌即得。本发明制备方法简单，安全稳定，可用于大规模生产。
【专利说明】一种可稀释的布洛芬药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种可稀释的布洛芬药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]布洛芬是一种具有止痛、消炎和解热作用的药物，并广泛的单独或与其他药物配伍应用于相关疾病的治疗。
[0003]布洛芬口服应用容易引起胃肠道不适，如腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻，严重时会导致消化道溃疡、消化道出血等不良或严重不良反应。故人们长期以来在制剂领域进行研究，尝试其改进技术。
[0004]目前市场上销售的布洛芬制剂主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、乳膏及一些缓释制剂。由于布洛芬在水中几乎不溶，其制备注射液的难度非常大，而注射剂的优势是不可替代的，临床对此有特定的需求。制备一种稳定的可供临床安全使用的布洛芬注射液对于医生和患者都具有十分重要的意义。
[0005]2009年6月11日美国FDA批准了 Cumberland公司研制的布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)的上市申请。Cumberland公司在中国具有其相关专利ZL01823764.9。Caldolor为全球第一个上市的布洛芬注射液，该制剂规格为400mg/4ml和800mg/8ml，其用法为选用合适的稀释液，包括0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格液，稀释成终浓度为4mg/ml或更低浓度后静脉输注。
[0006]中国专利CN200610170923.7公开了一种布洛芬输液制剂及其制备方法，但其制剂中加入了醇和一些附加剂，给临床用药带来安全性隐患。因此急需一种安全稳定的布洛分制剂。`
[0007]中国专利201010134500.6公开一种布洛芬注射剂及其制造方法，其中含有布洛芬和精氨酸，精氨酸与布洛芬的摩尔比大于或等于1:1 ;该发明虽然解决了布洛芬的溶解问题，但尚未解决制剂在临床使用时配伍后溶液的稳定性或生理适应性如:按该专利的实施例1、2配制的模拟制剂与葡萄糖注射液(pH值3.8，中国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.2-5.5)、氯化钠注射液(pH值4.8，中国药典规定氯化钠注射液pH值为4.5-7.0)配伍后溶液出现不同程度的乳光(性状不合格);按该专利的实施例3配制的模拟制剂其pH值高达
9.14，与葡萄糖注射液(pH值3.8)配伍后pH值为8.54、与氯化钠注射液(pH值4.8)配伍后pH值为8.60,对人体有潜在的刺激性风险。通常认为配伍后药液的pH接近人体的生理PH值为佳。
【发明内容】
[0008]本发明目的在于公开一种布洛芬药物组合物，本发明另一目的在于公开该组合物的制备方法。
[0009]本发明目的是通过如下技术方案实现的:
[0010]本发明布洛芬药物组合物原料组成为:[0011 ]
布济芥10-200.?:!ι?:份
粘鉍酸8.5-202 ?K M-:份
柠樣酸0.1-20咖丨:份
注_川水加个:丨000体枳份
[0012]本发明布洛芬药物组 合物原料组成优选为:
[0013]
布洛芬100臟份
精氨酸92.糧份
柠檬酸4.0道請份
注射W水加至WOO体积份
[0014]本发明布洛芬药物组合物原料组成优选为:
[0015]
布洛芬100重量份
精氨酸88重量份
2,5h f刀
注射獨水加至1000雜积份
[0016]本发明布洛芬药物组合物原料组成优选为:
[0017]
布洛芬100重量份
精氣酸100 HS份
梓檬酸3.2重量份
[0018]注射用水加至1000体积份
[0019]本发明布洛芬药物组合物的制备方法包括如下步骤:
[0020]1、在配料罐中加入2/3总体积的注射用水，加热至60-100°C，加入配方量的精氨
酸，搅拌至完全溶解；
[0021]2、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解；
[0022]3、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在60-100°C，吸附10-30分钟；
[0023]4、过滤除去活性炭；
[0024]5、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，用10%柠檬酸调节pH值至8.0-8.5，加注射用水至1000体积份，搅拌均匀，测定半成品含量，应为标示量的97-103%，合格后，经
<0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖；
[0025]6、经115°C _125°C，8-30分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
[0026]本发明布洛芬药物组合物的制备方法优选如下步骤:
[0027]1、在配料罐中加入2/3总体积的注射用水，加热至80°C，加入配方量的精氨酸，搅
拌至完全溶解；
[0028]2、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解；
[0029]3、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在80°C，吸附20分钟；
[0030]4、过滤除去活性炭；
[0031 ] 5、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，用10%柠檬酸调节pH值至
8.0-8.5，加注射用水至全量搅拌均匀，测定半成品含量，应为标示量的97-103%，合格后，经
0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖；
[0032]6、经121°C，12分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
[0033]上述发明柠檬酸可以由苹果酸，酒石酸，天门冬氨酸替代。
[0034]所述的重量份与体积份的关系是g/ml的关系。
[0035]本发明提供了一种稳定的可稀释后静脉给予的布洛芬药物组合物，具有止痛、消炎和解热作用，制备方法简单，安全稳定，可用于大规模生产。
[0036]下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0037]实验例1:与美国Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)的配伍稳定性比较
[0038]( I)与葡萄糖注射液配伍
[0039]取实施例1制备的布洛芬组合物与美国Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)各IOml分别加入250ml葡萄糖注射液中，并于0.5小时、4小时检测相关指标其结果见表1。
[0040]表1.实施例1制备的布洛芬组合物、美国Cumberland公司制备的布洛芬注射液
与葡萄糖注射液配伍的比较
[0041]
_KSnIilW.__OJIi4h
___?__I ~.........................1im................................1........................-mm
_pi IffI__SM__635__SM__693_
___ 乳光nm乳光ntm
不溶 ft 微粒^lQpm__125J__12.9— 58?13.4.__->25 M m__IO__2i)__97J_[_22_
[0042]结果:美国Cumberland公司制备的布洛芬注射液与葡萄糖注射液配伍不稳定,性状不符合要求(产生乳光)，不溶性微粒超标(参照中国药典对100ml或100ml以上的静脉注射液的规定:每Iml中含10 μ m及10 μ m以上的微粒不得过25粒，含25 μ m及25 μ m以上的微粒不得过3粒)，不符合临床用药要求；实施例1制备的布洛芬组合物与葡萄糖注射液配伍稳定，各项指标符合临床用药要求。
[0043]( 2)与氯化钠注射液配伍[0044]取实施例1制备的布洛芬组合物与美国Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)各IOml分别加入250ml氯化钠注射液中，并于0.5小时、4小时检测相关指标其结果见表2。
[0045]表2.实施例1制备的布洛芬组合物、美国Cumberland公司制备的布洛芬注射液
与氯化钠注射液配伍的比较
[0046]
【权利要求】
1.一种布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物原料组成为:
布洛芬1(^200爪砍份.精鉍酸8.5-202爪砧份
柠橡酸0.1-20 iliW:份注射招水加至1000体积份α
2.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物原料组成为:
布洛芬50-150重量份
精餐_42-150重量份
柠檬酸1-5重量份注射用水加至1000钵积份。
3.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物原料组成为:
布洛芥100重量?
精氨酸92重量份
朽:檬酸4.0重量份注射Mj水加至1000体积份s
4.如权利要求1所述的 布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物原料组成为:
布洛芬100 Φ:最份
精氨Λ88重最份
梓樣酸2.0重最份注射丨.H水iii1-Φ.1000体积份α
5.如权利要求1-4任一所述的布洛芬药物组合物，其特征在于柠檬酸由苹果酸，酒石酸，天门冬氨酸替代。
6.如权利要求1-4任一所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法包括如下步骤: Α、在配料罐中加入2/3总体积的注射用水，加热至60-100°C，加入配方量的精氨酸，搅拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解；C、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在60-100°C，吸附10-30分钟； D、过滤除去活性炭； E、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，加入配方量的浓度为10%柠檬酸，加注射用水至1000体积份，搅拌均匀，测定半成品含量、PH值，合格后，经大于0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖； F、经115°C -125°C，8-30分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
7.如权利要求6所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法包括如下步骤: A、在配料罐中加入2/3总体积的注射用水，加热至80°C，加入配方量的精氨酸，搅拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解； C、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在80°C，吸附20分钟； D、过滤除去活性炭； E、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，加入配方量的浓度为10%柠檬酸，加注射用水至全量搅拌均匀，测定半成品含量、PH值，合格后，经< 0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖； F、经121°C，12分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
8.如权利要求5所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法包括如下步骤: A、在配料罐中加入2/3总体 积的注射用水，加热至60-100°C，加入配方量的精氨酸，搅拌至完全溶解；
B、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解； C、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在60-100°C，吸附10-30分钟； D、过滤除去活性炭； E、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，加入配方量的苹果酸、酒石酸或天门冬氨酸，加注射用水至1000体积份，搅拌均匀，测定半成品含量、PH值，合格后，经大于0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖； F、经115°C-125°C，8-30分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
9.如权利要求8所述的布洛芬药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法包括如下步骤: A、在配料罐中加入2/3总体积的注射用水，加热至80°C，加入配方量的精氨酸，搅拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，搅拌至完全溶解； C、将总体积0.l%g/ml的活性炭加入其中，搅拌并保持温度在80°C，吸附20分钟； D、过滤除去活性炭； E、加入注射用水至近1000体积份，搅拌均匀，加入配方量的苹果酸、酒石酸或天门冬氨酸，加注射用水至全量搅拌均匀，测定半成品含量、PH值，合格后，经< 0.22 μ的微孔滤膜滤过，灌装、加丁基胶塞，轧盖； F、经121°C，12分钟热压灭菌，检查可见异物，剔除不合格品，即得。
10.如权利要求1所述的布洛芬药物组合物，其特征在于所述的布洛芬包括布洛芬的光学异构体。
【文档编号】A61K47/12GK103479605SQ201210193959
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年6月13日 优先权日:2012年6月13日
【发明者】朱群彬, 曹晓红, 徐海, 易晓锋, 郑雪, 彭捷 申请人:四川科伦药物研究有限公司