一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。该滴眼液主要含有加替沙星、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌剂，pH值为5.0～8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1～1.0mL/支，其中，加替沙星的质量含量为0.3～0.5%，单位为g/mL。其制备方法采用除菌过滤和无菌操作灌装工艺，且本发明的滴眼液采用单剂量独立包装、一次性使用，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、方便。
【专利说明】一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，特别涉及一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]加替沙星滴眼液治疗由下列敏感菌株引起的细菌性结膜炎:需氧革兰氏阳性菌、丙酸棒杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、轻型链球菌、肺炎链球菌、需氧革兰氏阴性菌、流感嗜血杆菌。已上市的加替沙星滴眼液均含有抑菌剂，为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开启，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂中都添加了抑菌剂，《中国医院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。目前普遍使用的滴眼液用抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯等，也称防腐剂。例如CN1712006A公开了含有对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼剂。US2008199537A1公开了含有聚季铵盐_1为抑菌剂的加替沙星局部给药眼用组合物。美国FDA批准上市的0.5%、0.3%加替沙星滴眼液，IN200502675A, IN200701909A及CN1748703A等公开了含有苯扎溴铵为抑菌剂的加替沙星滴眼液。
[0003]此外，还有论文发表了含有尼泊金乙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼液，参见罗凤琴等，《中国药房》，2004年第15卷第5期，P281-3。丁卓玲等在《医药导报》(2006年11月第25卷第11期，P1183-5)介绍了一种含有羟苯乙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼液。
[0004]眼用制剂中都添加了抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有积极意义，但抑菌剂的不良反应也逐步被人们所认识。临床研究发现，长期使用含有防腐剂的滴眼液可以使眼角膜及结膜的上皮细胞脱落、变性，导致膜溃疡或者糜烂，长期使用则会逐步表现出干涩、刺激、视力下降、眼睛充血等症状，参见《国际眼科纵览》,2007,31 (5)，P318-321。
`[0005]另外，目前使用的防腐剂或抑菌剂抑菌能力不强、抑菌谱较窄，防腐剂抑菌效果并不理想，参见《中国实用医药》，2010，5 (24)，P43-44。尽管加替沙星本身具有一定的抗菌功效，但其抑菌功效不能作为眼用制剂是否添加抑菌剂的判断标准，参见国家食品药品监督管理局药品审评中心，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，电子期刊2008年9月12曰。
[0006]同时，多剂量包装量的不合理性在眼科用药的选择中越来越突出，其剩余量在患者手中的眼药会丢弃，不仅浪费资源，增加医疗垃圾的污染，而且使患者蒙受一定的经济损失。多剂量包装的滴眼液已越来越不能适应长期用药患者的需求。
【发明内容】
[0007]针对现有技术存在的不足，本发明提供一种不含抑菌剂、采用独立包装、一次性使用的单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。
[0008]术语说明:
[0009]A级洁净区:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定A级洁净区微生物监测的动态标准为，浮游菌< lcfu/m3,沉降菌< lcfu/4小时,表面微生物< Icfu/碟。其中， cfu,即colony forming units,菌落形成单位,将稀释后的一定量的菌液通过烧注或涂布的方法，让其内的微生物单细胞一一分散在琼脂平板上，待培养后，每一活细胞就形成一个菌落。cfu/m3指的是每立方米所含的细菌菌落总数。cfu/4小时指的是每4小时所含的细菌菌落总数。cfu/碟指的是每只碟所含的细菌菌落总数。
[0010]本发明的技术方案如下:
[0011]一种单剂量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌剂，PH值为5.0~8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1~1.0mL/支；其中，加替沙星的质量含量为0.3~
0.5%，单位为 g/mL。
[0012]其中，单剂量加替沙星滴眼液进一步含有pH缓冲剂。[0013]所述的pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠中的一种或两种，优选使用IN盐酸或IN氢氧化钠水溶液。其作用是为了使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。
[0014]所述的加替沙星滴眼液pH值为5.0~8.0，优选加替沙星滴眼液pH值为6.0~
7.0。
[0015]根据本发明优选的，所述的独立包装的容积范围为0.1~1.5mL/支。
[0016]根据本发明优选的，所述的独立包装的药液体积为0.4~0.SmL/支，所述的独立包装的容积范围为0.4~1.0mL/支。
[0017]根据本发明优选的，单剂量加替沙星滴眼液中加替沙星的质量含量为0.5%，单位为 g/mL。
[0018]所述的pH缓冲剂选自硼酸-硼砂或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠，其中硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液总量的0.12~1.2%质量体积比，硼砂的用量占加替沙星滴眼液总量的0.057~1.72%质量体积比，质量体积比单位为g/mL。
[0019]磷酸二氢钠-磷酸氢二钠中磷酸二氢钠的用量占加替沙星滴眼液总量的0.04~
0.72%质量体积比，磷酸氢二钠浓度的用量占加替沙星滴眼液总量的0.09~0.89%质量体积比，质量体积比单位为g/mL ;所述的pH缓冲剂作用为当往加替沙星滴眼液中加入一定量的酸和碱时，有阻碍溶液PH变化起到缓冲作用。
[0020]所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇或甘油中的一种或几种，其中渗透压调节剂用量以控制加替沙星滴眼液渗透压在260~320m0smOl/kg为宜；其作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。
[0021]进一步地，本发明的单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成:
[0022]加替沙星5.0g
[0023]渗透压调节剂1.0~20g
[0024]pH调节剂适量，调节滴眼液pH值为5.0~8.0，优选pH值为6.0~7.0，
[0025]注射用水加至1000mL ；
[0026]单剂量独立包装，药液体积为0.1~1.0mL/支，一次性使用。
[0027]所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260~320m0smol/kg。
[0028]再进一步地，本发明提供的单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成:[0029]加替沙星5.0g
[0030]渗透压调节剂 8.0g
[0031]pH调节剂适量，调节滴眼液pH值为5.0~8.0，优选pH值为6.0~7.0，
[0032]注射用水加至 1000mL ；
[0033]其中，所述的加替沙星滴眼液不含抑菌剂，采用独立包装，一次性使用；所述的独立包装的药液体积为0.1~1.0mL/支。
[0034]所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260~320m0smol/kg。
[0035]根据本发明，优选的方案之一:
[0036]一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成:
[0037]
加替沙星5.0g
氯化钠8.0g
IN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为5.7,
注射用水加至1000mL;`[0038]共制成2500支，渗透压值为292m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.4mL/支。
[0039]根据本发明，优选的方案之二:
[0040]一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成:
[0041]
加替沙星5.0g 磷酸二氢钠6.39g
磷酸氢二钠2.89g
甘油12.0g
IN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为6.0,
注射用水加至1000raL,
[0042]共制成1666支，渗透压值为288m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.6mL/支。
[0043]根据本发明，优选的方案之三:
[0044]一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成:
[0045]
加替沙星5.0g
硼酸12.0g
硼砂1.0g
氣化納2.0g
IN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为8, O,
注射用水加至1000mL,[0046] 共制成1250支，渗透压值为300m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.8mL/支。
[0047]
[0048]
[0049]
根据本发明，优选的方案之四:
一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成
加替沙星5.0g
甘露醇10.0g
氯化钠6.0g
IN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为6.3，
注射用水加至1000mL,
[0050]共制成1000支，渗透压值为290m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为1.0mL/支。
[0051]根据本发明，一种单剂量加`替沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤:`[0052]a.精密称取加替沙星，加入到pH调节剂盐酸中，充分溶解；再加入渗透压调节剂或者加入pH缓冲剂和渗透压调节剂，充分溶解；用pH调节剂调节pH值，得药液；
[0053]b.将步骤a所得的药液经0.22 y m的微孔滤膜过滤2次；
[0054]c.在A级洁净区，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品；
[0055]本发明方法采用无菌操作灌装工艺。
[0056]本发明的单剂量加替沙星滴眼液不含抑菌剂，采用独立包装，一次性使用。
[0057]本发明的单剂量加替沙星滴眼液不仅能避免在使用滴眼液过程中微生物的二次污染，而且也避免了现有技术中抑菌剂对眼睛带来的毒副作用和潜在风险，提高了产品的安全性。与现有技术相比本发明具有如下优势:
[0058]1.本发明的单剂量加替沙星滴眼液采用独立包装，一次性使用，打开使用后丢弃， 药液不会被二次污染，使用安全。
[0059]2.本发明单剂量加替沙星滴眼液，剂量小，一次性使用，加替沙星自身的抑菌效力足可起到抑菌的作用，可避免在滴眼液中额外加入其他抑菌剂。
[0060]3.由于在眼用制剂中，额外加入其他抑菌剂存在一定的眼表毒性，会对眼睛造成一定的副作用，尤其是当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更重要的是抑菌剂对创伤面具有刺激性，从而影响创伤面的愈合。本发明针对这一不足，提供一种不含抑菌剂的加替沙星滴眼液，避免了由抑菌剂引起的潜在危险和对眼睛的毒副作用，使用本产品更加安全、可靠、方便。
[0061]4.本发明采用滤膜除菌过滤和无菌操作的生产工艺，保证制剂的无菌要求。
[0062]5.本发明不加抑菌剂，节省了多剂量包装必须加入抑菌剂的成本费用。
【具体实施方式】
[0063]下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0064]实施例中使用的检测仪器:[0065]渗透压检测仪型号:冰点渗透压仪Advanced 3250,厂家:美国AdvancedInstruments 公司。
[0066]实施例1.单剂量加替沙星滴眼液，不含抑菌剂，一次性使用，独立包装药液体积为0.4mL/支，加替沙星含量0.5% (g/mL)。
[0067]处方:
[0068]
【权利要求】
1.一种单剂量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、PH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于，所述的滴眼液不含抑菌剂，PH值为5.0~8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1~1.0mL/支，其中，加替沙星的质量含量为0.3~0.5%，单位为g/mL。
2.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，还含有PH缓冲剂。
3.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的PH调节剂选自盐酸或氢氧化钠中的一种或两种，所述的独立包装的药液体积为0.4~0.8mL/支，所述的独立包装的容积范围为0.4~1.0mL/支。
4.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的加替沙星含量为0.5%,单位为g/mL。
5.根据权利要求2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的pH缓冲剂选自硼酸-硼砂或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠，其中所述的硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液总量的0.12~1.2%质量体积比,硼砂的用量占加替沙星滴眼液总量的0.057~1.72%质量体积比，质量体积比单位为g/mL ； 所述的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠中磷酸二氢钠的用量占加替沙星滴眼液总量的0.04~0.72%质量体积比，磷酸氢二钠浓度的用量占加替沙星滴眼液总量的0.09~0.89%质量体积比，质量体积比单位为g/mL。
6.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，加替沙星滴眼液pH值为6.0~7.0。
7.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇或甘油中的一种或几种，渗透压调节剂用量控制加替沙星滴眼液渗透压在 260 ~320m0smol/kg。
8.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，由以下组分组成: 加替沙星5.0g 渗透压调节剂1.0~20g pH调节剂适量，调节滴眼液pH为5.0~8.0，优选pH为6.0~7.0， 注射用水加至1000mL ； 单剂量独立包装，药液体积为0.1~1.0mL/支，一次性使用； 所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260~320m0smOl/kg。
9.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，组分组成为下列之 加替沙星5.0g 氯化钠8.0g
IN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为5.7, 注射用水加至1000mL; 共制成2500支，渗透压值为292mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.4mL/支；或者，加替沙星5.0g磷酸二氢钠6.39g磷酸氢二钠2.89g甘油
12.0gIN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为6.0，注射用水加至100OmL，共制成1666支，渗透压值为288mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.6mL/支；或者，加替沙星5.0g硼酸12.0g硼砂1.0g氯化钠2.0gIN盐酸或IN氢氧化钠适量，调节滴眼液pH值为8.0，注射用水加至1000mL,共制成1250支，渗透压值为300m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.8mL/支；或者，加替沙星5.0g甘露醇10.0g氯化钠6.0gIN盐酸或IN氢氧化纳适量，调节滴眼液pH值为6.3,注射用水加至100OmL，共制成1000支，渗透压值为290m0smol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为1.0mL/支。
10.根据权利要求1~9任一项所述的单剂量加替沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤:a.精密称取加替沙星，加入到pH调节剂盐酸中，充分溶解；再加入渗透压调节剂或者加入pH缓冲剂和渗透压调节剂，充分溶解；用pH调节剂调节pH值，得药液；b.将步骤a所得的药液经0.22 y m的微孔滤膜过滤2次；c.在A级洁净区，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品。
【文档编号】A61K9/08GK103505410SQ201210218157
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月28日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】王晶翼, 李红英, 张海, 杨清敏, 张明会 申请人:齐鲁制药有限公司