eIF6用于检测、预防或治疗运动性疲劳或记忆力减退的用途

eIF6用于检测、预防或治疗运动性疲劳或记忆力减退的用途
【专利摘要】本发明涉及β4整合素结合蛋白(eIF6)，或具有eIF6蛋白与配体的结合部位和/或eIF6蛋白的功能部位的氨基酸序列的蛋白或eIF6蛋白衍生物，包含eIF6基因核苷酸序列的核酸分子或有效抑制eIF6基因表达的核酸分子以及包含所述核酸分子的DNA表达载体在制备用于检测、预防或治疗运动性疲劳、记忆力减退或相关疾病的药物以及相关疾病的检测试剂盒中的用途。
【专利说明】e IF6用于检测、预防或治疗运动性疲劳或记忆力减退的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及β 4 整合素结合蛋白(Integrin beta 4 binding protein, eIF6),或具有eIF6蛋白与配体的结合部位和/或eIF6的功能部位的氨基酸序列的蛋白或eIF6蛋白衍生物，包含eIF6基因核酸序列的核酸分子或有效抑制eIF6基因表达的核酸分子，以及包含所述核酸分子的DNA表达载体，用于检测、预防或治疗运动性疲劳、记忆力减退或记忆障碍的用途。
【背景技术】
[0002]一、运动性疲劳
[0003]运动性疲劳主要是指由运动引起身体能力下降的现象。1982年第五届国际运动生化会议将疲劳的定义统一，运动性疲劳是“机体生理过程不能持续其机能在一定水平或和各器官不能维持预定的运动强度”。
[0004]目前，按疲劳发生的部位，习惯上把运动性疲劳分为中枢疲劳和外周疲劳两部分。其中中枢疲劳产生的机制包括:
[0005]I) 5-羟色胺(5-HT):5-HT是中枢神经系统的一种抑制性递质，研究也证实，动物进行长时间运动过程中大脑5-HT含量明显增加[1，2]。
[0006]2)多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE):研究结果显示，在运动过程中中脑、海马、纹状体和下丘脑的DA代谢增强[3]。Bailey等发现大鼠的疲劳与脑干和中脑中多巴胺的合成和代谢的减少有关，当脑DA合成和代谢得以维持时，疲劳就会延迟。
[0007]3)乙酰胆碱(Ach):近年来，有推测认为耐力运动中疲劳可能是由于运动中胆碱利用的衰竭、排空降低了胆碱能系统的活动而引发的[4]。Wurtman等实验发现，运动员马拉松跑后，血浆胆碱水平下降约40%，与进食无胆碱的食物有同样效果[4]，暗示当中枢Ach浓度下降时，中枢疲劳就会发生。
[0008]4)谷氨酸，Y-氨基丁酸(GABA):GABA是中枢神经系统中主要的抑制性氨基酸，谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性氨基酸。Coiix)研究发现GABA可抑制腺垂体对运动的反应，减弱机体对运动的应激，降低机体的运动能力[5]。在正常生理情况下，脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸保持平衡。当脑内谷氨酸含量升高时，表示大脑皮层兴奋过程占优势；当脑内Y-氨基丁酸含量升高时，表示大脑皮层抑制过程占优势，此时易出现疲劳。
[0009]5)氨浓度:运动时，肌肉可产生氨并释放到血液。氨可通过血脑屏障，具有毒害作用。脑氨增多可引起多种酶活性及ATP再合成速率下降。氨还可改变脑膜对氨基酸的通透性，影响各种神经递质的代谢，因此氨可能是中枢疲劳的重要原因之一。
[0010]二、学习记忆
[0011]学习记忆是大脑最基本、最重要的高级神经功能之一，是衡量人类智能发育的重要指标。多年来人们对学习与记忆在脑内的定位问题进行了大量的研究，目前认为边缘系统中的海马是学习、记忆等高级神经活动的重要部位，海马与学习记忆有着密切的联系[6，7]。
[0012]研究发现给予海马短暂重复的刺激，会引起突触传递增强，在无损伤的动物体实验中，增强效应将维持数小时，甚至数周，这种突触传递的增强被称作突触传递长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。海马内三条主要的兴奋性突触都能产生长时程增强(LTP) ο Richard Morris 于 1986 年首次证明长时程增强(Long-term potentiation, LTP)是体内记忆形成所必需的[8]。Susumu Tonegawa于1996年证明海马CAl区是活体老鼠空间记忆形成的关键[9]，海马NMDA受体活性的增强能产生增强的LTP和空间学习的整体提高。2001年，Joe Tsien培育了海马中高表达NR2B亚基而具有NMDA受体功能增强品系的Doogie小鼠[10] ,Doogie小鼠不仅长时程增强(Long-term potentiation,LTP)较强而且在空间学习任务中也表现出色，进一步加强了 LTP对海马依赖性记忆形成中的重要性。目前认为，LTP产生的分子机制为兴奋性神经递质谷氨酸(Glul)和其受体KA/AMPA结合，激活了 N2甲基2D2天门冬氨酸(NMDA)受体的离子通道进而产生的[11]。
[0013]三、eIF6的基本特征
[0014]eIF6 基因(SEQ ID NO 2，NCBI genebank 登记号为 NM-002212)在真核生物中高度保守[12，13]，人和小鼠eIF6氨基酸序列有98%序列同源性。在人类基因组中，eIF6定位于20号染色体的长臂20qll.2区，5’端缺少TATA启动子结合区，CpG岛，mRNA全长1108bp，含有7个外显子和6个内含子，开放读框含有735个核苷酸，245个氨基酸，分子量大小为27KD[14]。eIF6蛋白分布广泛，研究证实，在上皮细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞、激活的T细胞、活化的肥大细胞及肌肉组织纤维中均有eIF6蛋白的表达，也有研究证实只要表达α6β4整合素的细胞均表达eIF6[15]。细胞水平，eIF6蛋白表达在胞浆(中间丝附近)和胞核(主要位于核仁外周)[16]。
[0015]eIF6的生物学功能包括:
[0016]I)参与调控蛋白合成:在真核生物翻译起始阶段，eIF6促进40s亚基和60s亚基结合形成80s亚基，从而启动蛋白质的翻译[17-20]。敲除eIF6基因后核糖体60s亚基丢失，证明其对核糖体60s的形成具有重要的作用[16]。并且对胞外信号的反应中eIF6是作为最早的真核细胞翻译起始因子参与调节蛋白的翻译[21]。另一方面，eIF6与RISC (RNA诱导沉默复合体)结合，特异性地促进相应microRNA的作用，从转录水平上干扰mRNA形成，抑制其对应靶蛋白的表达，反之敲除eIF6后则会解除miciORNA对靶蛋白的表达抑制作用而促进革巴蛋白的表达[22,23]。
[0017]2)参与调节细胞黏附及细胞骨架的形成:整合素家族为黏附分子受体，参与介导细胞与细胞外基质、细胞与细胞间的相互作用。细胞间的黏附作用有接合作用、桥粒连接、半桥粒连接等，半桥粒连接的细胞外基质主要为层黏蛋白，β 4整合素为层黏蛋白受体，故其与桥粒、半桥粒的形成有密切的联系。eIF6为β 4整合素结合蛋白，与中间丝和α6β4整合素的胞内结构域的功能区结合，作为两者的桥梁介导半桥粒的形成，介导细胞的黏附功能[24]。此外，eIF6还存在于核基质中，通过与核基质、中间丝等细胞骨架结构的连接，参与了细胞骨架的形成。有实验已证明eIF6在中间丝和核基质上高表达[15]，并且eIF6还可以调节Wnt信号通路中的β-联蛋白的表达，从而影响细胞骨架[25]。
[0018]3)与肿瘤发生和转移的关系:肿瘤最明显的特点是细胞增殖异常，凋亡抑制，且容易转移。有实验证实eIF6作为翻译调节因子参与了细胞的增殖。在对分化诱导前后的肝癌细胞核基质成分进行亚细胞蛋白组学分析发现，eIF6在分化后的细胞中高表达，提示可能参与癌细胞分化[26]。eIF6在正常粘膜细胞可以检测到，但是在癌细胞中过表达，如在结直肠癌中eIF6的表达上调[27]，并且在淋巴结转移灶中尤为明显[28]，故而提示eIF6的高表达可能参与了肿瘤的增殖和转移。[0019]从上面可以看出，eIF6在核糖体合成、细胞骨架以及肿瘤的增殖分化和转移中具有重要的作用，但是目前对于eIF6蛋白的相关文献较少，尤其是对于其与学习记忆功能的关系和在对抗记忆力减退或记忆障碍方面的作用还未见报道。

【发明内容】

[0020]为解决现有技术中存在的上述问题，做出了本发明。
[0021]在本发明中，β4整合素结合蛋白eIF6(下面简称为“eIF6蛋白”)涵盖具有SEQID NO:1所示的氨基酸序列、在SEQ ID NO:1的序列的基础上发生1_3个氨基酸残基保守置换的同源氨基酸序列或与SEQ ID NO:1的序列具有至少80%以上的同源性且能与β 4整合素，优选α6β 4整合素特异性结合的氨基酸序列的多肽。因此，在本发明中当提及eIF6蛋白时，并不仅仅特指具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的野生型eIF6蛋白本身，而是涵盖来源于各种物种的eIF6蛋白的各种衍生物或同源物。
[0022]同样，下述的“eIF6核酸分子”涵盖包含SEQ ID NO:2所示的eIF6基因核酸序列、与SEQ ID NO:2的序列具有至少80%以上同源性的核酸序列的核酸分子。有效抑制eIF6基因表达的核酸分子(下面有时简称为“eIF6抑制核酸分子”)是指包含以eIF6基因序列(例如，SEQ ID NO:2所示的小鼠eIF6基因核酸序列)为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸序列的核酸分子(例如，反义核酸分子、小RNA(miRNA)、微小非编码RNA (tncRNA)、小调节 RNA (smRNA)、短干扰 RNA (siRNA)等。
[0023]此外，在本发明中，当提及“eIF6基因”时，其不限于鼠eIF6基因，而是泛指各种种属来源的eIF6基因，因为在进化中，eIF6基因在真核细胞中是非常保守的。
[0024]因此，在第一个方面，本发明提供了 eIF6蛋白、eIF6核酸分子或eIF6抑制核酸分子以及包含所述核酸分子的DNA载体在制备用于检测、预防和/或治疗运动性疲劳、记忆力减退或记忆障碍及其相关疾病的药物中的用途。
[0025]在本发明中，包含核酸分子的DNA表达载体包括但不限于病毒载体、曬菌体载体、大肠杆菌载体、质粒载体、蓝藻穿梭载体、农杆菌载体、酵母载体等原核和真核基因表达载体，病毒载体优选本领域中常用的腺病毒载体或慢病毒载体等。
[0026]在一个优选的实施方案中，以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子是长度在20~30个，优选21~27个核苷酸分子范围内的包含SEQ ID NO:15或和SEQ ID NO:16所示的序列的siRNA分子。
[0027]在另一个优选的实施方案中，以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子是长度在20~40个，优选21~28个核苷酸分子范围内的包含SEQ ID NO:3-8所不的序列中的任一个序列的核酸分子。
[0028]在另一个优选的实施方案中，所述记忆力减退或记忆障碍由与海马功能受损相关的疾病或功能障碍导致。
[0029]在本发明中，所述记忆力减退或记忆障碍与下列因素有关:衰老、神经退行性疾病、抑郁症、脑部肿瘤、糖尿病、阿尔兹海默病、帕金森病、脑动脉硬化、慢性鼻窦炎、老年痴呆症、匹克氏病(Pick’ s disease)、亨廷顿病、肝豆状核变性、精神分裂症、肝豆状核变性、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、慢性酒精中毒、甲状腺功能低下或神经性梅毒等(上述生理因素、疾病、疾病状态或功能障碍在本发明中也可以称为“与记忆力减退或记忆障碍相关的因素、疾病或疾病状态”)。
[0030]在第二个方面，本发明涉及一种用于检测运动性疲劳、记忆力减退或记忆障碍的试剂盒，所述试剂盒包括能与eIF6蛋白结合的配体或抗体(包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体等或其功能片段)，与所述配体或抗体缀合(或偶联)或不缀合(或不偶联)的可检测标记物(例如，放射性同位素标记物、可显色物质(例如，辣根过氧化物酶)、荧光物质(例如荧光素)、化学发光团或其他生物发光物质(例如，水母发光蛋白)，和/或显色试剂或显色底物(例如辣根过氧化物酶底物)，以及适宜的稀释剂、缓冲剂、洗涤剂、检测载体(如检测板、试纸条等)等。[0031]在第三个方面，本发明涉及用于减轻运动性疲劳、增强记忆力或预防或治疗上面提及的与所述记忆力减退或记忆障碍有关的因素或疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的eIF6蛋白抗体(包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体等或其功能片段)、eIF6抑制核酸分子或包含所述eIF6抑制核酸分子的DNA表达载体，和适宜量的一种或多种药用辅料。
[0032]在第四个方面，本发明涉及减轻运动性疲劳、增强记忆力或预防或治疗上面提及的与所述记忆力减退或记忆障碍有关的因素或疾病的方法，所述方法包括向需要所述预防或治疗的受试者施用治疗有效量的eIF6蛋白抗体、eIF6抑制核酸分子或包含所述eIF6抑制核酸分子的DNA表达载体，所述受试者是哺乳动物，优选人。
[0033]本领域的技术人员应该理解，本发明的eIF6蛋白抗体或包含eIF6蛋白抗体的药物组合物、eIF6抑制核酸分子或包含eIF6抑制核酸分子的药物组合物可以局部给药，也可以通过口服、静脉内注射、肌内注射等常规施用方式施用；特别地，优选它们通过局部定向给药，尤其是脑室内给药(根据需要可以海马局部给药)，更优选通过本领域技术人员熟知的靶向递送方式给药。另外，本领域技术人员通过常规试验能够分别确定eIF6蛋白抗体或包含eIF6蛋白抗体的药物组合物、eIF6抑制核酸分子或包含eIF6抑制核酸分子的药物组合物的剂量水平(例如，I μ g~100mg/kg体重)。应该理解,关于任何具体受试者的具体剂量水平依赖于多种因素，包括受试者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物联合和经历治疗的具体疾病的严重性等。此外，eIF6蛋白抗体或包含eIF6蛋白抗体的药物组合物、eIF6抑制核酸分子或包含eIF6抑制核酸分子的药物组合物还可以与其记忆力减退抑制剂或记忆增强剂同时、或间隔一定时间进行施用。
[0034]另外，要说明的是，在本发明中“eIF6蛋白”、“eIF6核酸分子”或“eIF6抑制核酸分子”的来源不限于鼠，还可以来自哺乳动物，优选人。通过clustalW2序列比对显示，发现eIF6基因在真核细胞中序列高度保守。人与小鼠eIF6氨基酸序列有98%同源性(见图
7)，人和小鼠eIF6核苷酸序列高度保守，有91%同源性(见图8)。因此可以预期，各种真核来源的eIF6蛋白或eIF6核酸分子均可以实现本发明。
[0035]本发明的有益效果:
[0036]1.本发明通过Morris (Morris water maze,MWM)水迷宫系统检测发现eIF6敲基因小鼠有较强学习和空间定位能力。
[0037]2.通过免疫组织化学方法显示，eIF6蛋白在大脑皮层、海马及其周边组织的神经元和神经节中的过度表达与记忆力下降或记忆障碍有关，而eIF6蛋白的低表达则是具有明显增强学习记忆作用。
[0038]3.通过转棒式疲劳仪测试，发现eIF6敲基因小鼠有较强平衡能力和抗疲劳倾向，提示敲基因小鼠有较强延缓疲劳出现能力。
[0039]4.基于本发明的发现，可以通过逆转录定量PCT等技术筛选出了特异性抑制中枢神经系统或甚至是海马eIF6基因表达的病毒RNA干扰载体或siRNA分子，从而可以用于对抗运动性疲劳和/或记忆力减退的症状及其相关疾病或功能障碍。
[0040]5.eIF6基因在真核细胞中序列高度保守，因此除了小鼠以外，在其他物种如哺乳动物，例如人中，eIF6抑制性病毒RNA干扰载体和siRNA分子同样可以产生类似的效果。
【专利附图】

【附图说明】
[0041]从下面结合附图的详细描述中，本发明的上述特征和优点将更明显，其中:
[0042]图1.野生型和eIF6敲基因鼠旷场测试。A:小鼠在旷场中央区域停留时间。B:小鼠在旷场中央区域走过路程。C:小鼠在旷场中30分钟内跳跃次数。D:小鼠在旷场中走过的总路程。10-12周雄性小鼠，实验动物野生型12只，敲基因小鼠13只，*P < 0.05,**p
<0.01。
[0043]图2.野生型和eIF6敲基因鼠在转棒式疲劳仪停留时间。A:单只小鼠在疲劳仪停留时间分布。B:野生型和敲基因小鼠在疲劳仪上平均停留时间。8-10周雄性小鼠，实验动物野生型12只，敲基因小鼠13只，*p < 0.05，**p < 0.01。
[0044]图3.野生型和eIF6敲基因鼠水迷宫测试。A:小鼠水迷宫中潜伏期。B:小鼠在目标象限停留时间百分比。C:小鼠水迷宫中游泳总路程。D:小鼠水迷宫中平均游泳速度。10-12周雄性小鼠，实验动物野生型12只，敲基因小鼠13只，*P < 0.05,**p < 0.01。
[0045]图4.野生型和eIF6敲基因在水迷宫中空间搜索策略。A:野生型小鼠在水迷宫中的空间搜索策略。B:敲基因小鼠在水迷宫中的空间搜索策略。
[0046]图5.免疫组织化学检测eIF6基因在大脑内表达。A:eIF6在大脑海马中表达情况。B:eIF6在大脑皮质中表达。C:海马中eIF6表达放大图。D:大脑皮质中eIF6表达放大图。
[0047]图6.免疫组织化学检测eIF6基因在海马表达。A:eIF6在大脑海马中表达情况。B:eIF6在CA区中表达。C:eIF6在DG区中表达。D:海马CA区中eIF6亚细胞表达情况。
[0048]图7.大脑海马区和非海马区不同的蛋白表达。hippo:海马组织，non-hippo:除海马的大脑组织，WT:野生型小鼠，ko:敲基因型小鼠。
[0049]图8.小鼠与人eIF6氨基酸序列同源性比对。黑色表示匹配，灰色表示不匹配。Homo:人类Mus:小鼠。
[0050]图9.小鼠与人eIF6核苷酸序列同源性比对。黑色表示匹配，灰色表示不匹配。Homo:人类Mus:小鼠。
【具体实施方式】[0051]术语定义
[0052]记忆力减退:在本发明中，记忆力减退除与衰老相关的记忆力下降以外，还包括由心理因素和/或躯体器质性病变引起的记忆力下降。与记忆力下降有关的疾病或疾病状态如神经退行性疾病、睡眠障碍、脑动脉硬化、慢性鼻窦炎、慢性酒精中毒、脑部肿瘤、糖尿病、酒精中毒、甲状腺功能低下或神经性梅毒等。同时记忆与心理健康也有十分重要的关系，长期处于社会压力大、抑郁、自卑、焦虑等心理状态时也会引起记忆障碍。记忆力下降常常令病人陷入焦虑和紧张状态，而抑郁也是造成病人注意力不集中的原因，表现为注意力下降。
[0053]记忆障碍(Impaired Memory):指个体处于一种不能记住或回忆信息或技能的状态，有可能是由于病理生理性的或情境性的原因引起的永久性或暂时性的记忆障碍。在本发明中，当指个体的记忆力状态或临床表现(例如，提及与记忆力减退或记忆障碍相关的因素、疾病或疾病状态)时，记忆力减退和记忆障碍两个术语可以互换使用。
[0054]疾病状态:是指具有相关疾病的症状或功能障碍表现，但可能具有或不具有相关器官器质性病变的状态。
[0055]与海马功能受损相关的疾病或功能障碍:原发或继发引起的海马神经元器质性病变(例如，死亡)和/或功能紊乱而导致海马暂时或永久性功能受损的各种病因诸如创伤、器官萎缩、应激或其他有害刺激、中枢神经系统退行性或进行性疾病或综合征(例如，神经退行性疾病如阿尔兹海默病，大脑认知功能进行性退化综合征如老年痴呆症等)、生理性过程(例如，衰老、睡眠障碍等)或其他疾病(例如，糖尿病、抑郁症等)等，只要表现为海马功能损害或丧失，尤其是记忆力减退或记忆障碍，甚至记忆丧失，均包括在本发明的范围内。
[0056]Morris (Morris water maze, MWM)水迷宫系统:在本发明中，采用了Morris (Morris water maze,MWM)水迷宫系统用于检测受试者记忆功能。该系统是英国心理学家Morris于20世纪80年代初设计并应用于学习记忆脑机制研究的，被广泛运用在神经生物学领域的基础和应用研究`，可作为检测实验动物学习记忆水平的重要工具。
[0057]以下通过实施例来进一步阐明本发明。但是应该理解，所述实施例只是举例说明的目的，并不意欲限制本发明的范围和精神。
[0058]本发明所用的实验仪器和材料及其来源如下:
[0059]
【权利要求】
1.具有SEQID NO:1所示的β 4整合素结合蛋白eIF6氨基酸序列、在SEQ ID N0:1的序列的基础上发生1-3个氨基酸残基保守置换的同源氨基酸序列或与SEQ ID N0:1的序列具有至少80%以上的同源性且能与β 4整合素特异性结合的氨基酸序列的多肽；具有SEQID ΝΟ:2所示的eIF6基因核酸序列、与SEQ ID NO:2的序列具有至少80%以上同源性的核酸序列的核酸分子、以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子或包含所述核酸分子的DNA表达载体在制备用于预防和/或治疗运动性疲劳、记忆力减退或记忆障碍的药物中的用途。
2.具有SEQID NO:1所示的β 4整合素结合蛋白eIF6氨基酸序列、在SEQ ID ΝΟ:1的序列的基础上发生1-3个氨基酸残基保守置换的同源氨基酸序列或与SEQ ID ΝΟ:1的序列具有至少80%以上的同源性且能与β 4整合素特异性结合的氨基酸序列的多肽；具有SEQID NO:2所示的eIF6基因核酸序列、与SEQ ID NO:2的序列具有至少80%以上同源性的核酸序列的核酸分子、以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子或包含所述核酸分子的DNA表达载体在制备用于检测运动性疲劳、记忆力减退或记忆障碍的试剂盒中的用途。
3.权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述记忆力减退或记忆障碍由与海马功能受损相关的疾病或功能障碍导致。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于所述记忆力减退或记忆障碍与下列因素或疾病有关:衰老、神经退行性疾病、抑郁症、脑部肿瘤、糖尿病、阿尔兹海默病、帕金森病、脑动脉硬化、慢性鼻窦炎、老年痴呆症、匹克氏病(Pick’ s disease)、亨廷顿病、肝豆状核变性、精神分裂症、肝豆状核变性、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、慢性酒精中毒、甲状腺功能低下或神经性梅毒。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于所述DNA表达载体是病毒载体、噬菌体载体、大肠杆菌载体、质粒载体、蓝藻穿梭载体、农杆菌载体或酵母载体，其中病毒载体优选腺病毒载体或慢病毒载体等。
6.权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于所述以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子是长度在20~30个，优选21~28个核苷酸分子范围内的包含SEQ ID NO:15或和SEQ ID NO:16所示的序列的siRNA分子。
7.权利 要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于所述以eIF6基因序列为靶序列的有效抑制eIF6基因表达的核酸分子是长度在20~40个，优选21~27个核苷酸分子范围内的包含SEQ ID NO:3-8所示的序列中任一个序列的核酸分子。
【文档编号】A61P35/00GK103520703SQ201210234090
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月6日 优先权日:2012年7月6日
【发明者】崔艳艳, 吴军, 罗高兴, 桂莉, 谭江琳, 贺伟峰 申请人:中国人民解放军第三军医大学第一附属医院