专利名称：一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种具有活血散瘀、消肿止痛作用，用于跌打损伤、淤血消肿的药物组合物，特别涉及以中药成方制剂活血止痛胶囊和活血止痛片剂为基础，经剂型改制而成的一种药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术：
活血止痛胶囊或活血止痛片由活血止痛散改变剂型演变而来，原方出自唐·孙思邈《千金方》，由当归、三七、乳香(制)、冰片、土鳖虫、自然铜(煅)等六味中药组成，自1977年以来被历版药典收载。
根据国家药品标准WS3-091(Z-81)_95(Z)中给出的配方和生产工艺制备而成的活血止痛胶囊，是一种具有活血散瘀、消肿止痛作用用于跌打损伤、淤血消肿的胶囊类制剂，经多年临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床和家庭用于治疗以上病症的常用药物制剂。以下是药品标准153-091(2-81)_95(2)中给出的活血止痛胶囊的配方和生产工艺药品名称活血止痛胶囊处方当归400g、三七80g、乳香80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜120g ；制法以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，装入胶囊，制成1800粒，既得；性状本品为胶囊剂，内容物为灰褐色粉末；气香、味辛、苦凉。功能主治活血散瘀、消肿止痛用于跌打损伤、淤血消肿用法用量用温黄酒或温开水送服，一次2粒，一日3次。上述活血止痛胶囊的制备，是对各味药材进行粉碎后装入胶囊，制成胶囊剂型，因该药所用药材未经纯化或提取过程，全部为生药入药，所以患者服用后增加了毒性，副作用增大。另外，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。如糖浆制剂含有较高的糖分，不利于糖尿病人服用；颗粒剂含有粉尘；中药注射剂不良反应后果严重，致过敏性休克位居第一，且有逐年增加的趋势，这和在临床上应用较多有关。中药注射剂成分比较复杂，将这种混合物从血管注入人体，强迫人体去代谢，本身就已经有潜在的危险，如果再与其它药物配伍，可能发生的反应往往难于预测。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提闻，不利于提闻广大患者的就医能力，也不利于提闻社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且药物有效成分含量高，服用剂量准确，服用方便，价格低廉，生产中无污染、并便于外出携带的药物组合物的口服制剂活血止痛滴丸。本发明所涉及的活血止痛滴丸，其制备方法经大量试验筛选确定，经过对大部分药材进行提取，并配合滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的活血止痛滴丸[制备方法]I、处方当归200-250g三七40_50g醋乳香40_50g冰片10_15g 土鳖虫100_120g煅自然铜 60-70g·
制成2000 粒其中最为实用的处方为当归222g三七44g醋乳香44g冰片Ilg 土鳖虫Illg煅自然铜67g制成2OOO 粒2、规格每粒 200mg3、制法3. I提取物的制备(I)取处方量的当归、三七，用50%乙醇回流提取三次，第一次加8倍量乙醇提取2小时，第二、三次分别加6倍量乙醇提取I. 5小时，提取液备用；(2)取处方量的乳香用95%乙醇回流提取二次，第一次加8倍量乙醇提取2小时，第二次加6倍量乙醇提取I. 5小时，提取液与上述提取液合并，回收乙醇至无醇味；回收后的乙醇提取液备用；(3)取处方量的自然铜、土鳖虫用水提取三次，第一次加10倍量水提取2小时，第二次加8倍量水提取I. 5小时，第三次加6倍量水提取I小时，提取液与上述回收后的乙醇提取液合并，浓缩，干燥，粉碎成干粉，过100目筛，既得药物提取物；(4)取处方量的冰片，粉碎，过100目筛，既得冰片细粉。3. 2滴丸制备(I)取上述药物提取物和冰片细粉，备用；(2).基质——选用聚乙二醇(1000 20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；(3).药物提取物与基质的配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物基质=I : I I : 9 ;(4).按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热至熔融状态，边搅拌边加入冰片细粉，密闭加热容器，直至得到熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在80-85°C保温状态下静止脱气30-60分钟，其中更为适用的静止脱气时间是40-50分钟；4.采用市售的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在85 90°C，冷凝剂的温度冷却并保持在40 10°C ;5.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到上述温度状态时，把上述药液置于滴丸机的滴罐内，选择孔径为5-6_滴头，通过滴头滴入冷凝剂中；6.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。7.所述冷凝剂可以是液体石蜡或甲基硅油或植物油的任意一种；有益效果据国家药品标准WS3-091(Z-81)_95(Z)以及药典中给出的配方和提取工艺制备而成的活血止痛胶囊，是一种具有活血散瘀、消肿止痛作用用于跌打损伤、淤血消肿的胶囊类制剂，经多年临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床和家庭用于治疗以上病症的常用药物制剂。另外，该药现在上市的还有片剂、散剂等口服剂型，但是，上述口服制剂由于制备技术等原因，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度 较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提闻，不利于提闻广大患者的就医能力，也不利于提闻社会的总体健康水平。本发明所涉及的活血止痛滴丸与其片剂、胶囊剂、散剂等口服剂型相比较，具有以下有益效果I.本发明所涉及的活血止痛滴丸，是在活血止痛胶囊和活血止痛片的制备方法基础上，对其处方中的大部分药材提取有效成分，按照滴丸剂型的制备方法制备而成。2.本发明对处方中的大部分药材提取有效成分，与其胶囊、片剂制剂相比，增加了单位剂量中的有效药物含量，降低了服用剂量，提高了药物疗效。3.本发明是利用表面活性剂等为基质，含有药物活性成分的干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。4.本发明与其他传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别，用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服，还可以舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。5.本发明所涉及的活血止痛滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，局部用药起效更快。6.本发明所涉及的活血止痛滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。7.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。8.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50%左右。
9.本发明的药物提取物能够长时间的与基质相互熔融，药物分散均匀，达到滴丸的制备条件。综上所述 ，使本发明所涉及的活血止痛滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施例方式现以几组具体实施例，就本发明所述活血止痛滴丸的制备方法作进一步说明。第一组单一基质的试验I.药物提取物和冰片细粉的制备按照制备方法中3. I的过程进行制备。2.基质聚乙二醇(1_^2cicicici)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体。3.配比以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物基质=I : I I : 9。4.滴丸的制备按照制备方法中3. 2的过程进行制备，即可以制得活血止痛滴丸。[试验结果]试验I :为了观察药物提取物与不同基质在I : I的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，按照I : I的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇KKK)、聚乙二醇2_、聚乙二醇4_、聚乙二醇6_、聚乙二醇8_、聚乙二醇9■、聚乙二醇·O、聚乙二醇2_0、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，加入冰片细粉，采用市售滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到17个含有药物提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到17组不同的实验结果见表I。试验2:为了观察药物提取物与不同基质在I : 2的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，按照I : 2的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇1(|(|(|、聚乙二醇2_、聚乙二醇4_、聚乙二醇6_、聚乙二醇8_、聚乙二醇9■、聚乙二醇·O、聚乙二醇2_0、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，加入冰片细粉，采用市售滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到17个含有药物提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到17组不同的实验结果见表2。试验3 :为了观察药物提取物与不同基质在I : 9的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，按照I : 9的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇、聚乙二醇2_、聚乙二醇4_、聚乙二醇6_、聚乙二醇8_、聚乙二醇9■、聚乙二醇·O、聚乙二醇2_0、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到17个含有药物提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到17组不同的实验结果见表3。第二组混合基质的试验
活血止痛滴丸的制备I.药材提取物和冰片细粉的制备按照制备方法中3. I的过程进行制备，2.基质聚乙二醇4_、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、可药用载体。3.配比以g或kg为单位，按重量份计，提取物混合基质=I : I I : 9。3. I混合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯聚乙二醇或泊洛沙姆聚乙二醇或羧甲基淀粉钠聚乙二醇或倍他环糊精聚乙二醇=I : I I : 10,4.滴丸的制备按照制备方法中3. 2的过程进行制备，即可以制得活血止痛滴丸。[试验结果]试验4 :为了观察药物提取物与混合基质在I : I的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : I的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : I的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。试验5:为了观察药物提取物与混合基质在I : 2的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : I的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 2的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。试验6 :为了观察药物提取物与混合基质在I : 9的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : I的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。试验7:为了观察药物提取物与混合基质在I : I的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 5的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : I的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。试验8 :为了观察药物提取物与混合基质在I : 2的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 5的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 2的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照、制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。试验9 :为了观察药物提取物与混合基质在I : 9的配比时所制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 5的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。试验10 :为了观察药物提取物与混合基质在I : I的配比时制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 10的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : I的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物 实验，并得到4组不同的实验结果见表10。试验11 :为了观察药物提取物与混合基质在I : 2的配比时制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 10的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 2的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。试验12 :为了观察药物提取物与混合基质在I : 9的配比时制得的活血止痛滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇4000以I : 10的比例混合均匀作为混合基质，再按照I : 9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，加入冰片细粉，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。表I药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物基质=I I)
基质名称有效成分(％) 圆整率(％)|溶散时限(分钟) 丸重差异(％)|硬度
聚乙二醇 1()。。507080< 30< 10+
聚乙二醇2。。。507082< 30< 10+
聚乙二醇4。。。5θΤ080< 30< 10++
聚乙二醇6。。。507082< 30< 10++
聚乙二醇8。。。507079< 30< 10++聚乙二醇 93。。 ~5θΤ0~88~< 30~< 10++
聚乙二醇誦。50.080<30<10++
聚乙二醇2_50.080<30<10++
权利要求
1.一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，是由当归200-250g三七40-50g醋乳香40-50g冰片10-15g 土鳖虫100_120g煅自然铜60_70g经提取加工后与一定比例的可药用基质配比制备而成，其制备方法如下 (1)取处方量的当归、三七，用50%乙醇回流提取三次，第一次加8倍量乙醇提取2小时，第二、三次分别加6倍量乙醇提取I. 5小时，提取液备用； (2)取处方量的乳香用95%乙醇回流提取二次，第一次加8倍量乙醇提取2小时，第二次加6倍量乙醇提取I. 5小时，提取液与上述备用液合并，回收乙醇至无醇味；回收后的乙醇提取液备用； (3)取处方量的自然铜、土鳖虫用水提取三次，第一次加10倍量水提取2小时，第二次加8倍量水提取I. 5小时，第三次加6倍量水提取I小时，提取液与上述回收后的乙醇提取液合并，浓缩，干燥，粉碎成干粉，过100目筛，既得药物提取物； (4)取处方量的冰片，粉碎，过100目筛，既得冰片细粉； (5)按照配比，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热至熔融状态，边搅拌边加入冰片细粉，密闭加热容器，直至得到熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在80-85 °C保温状态下静止脱气30-60分钟； (6).采用市售的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(85 90) °C，冷凝剂的温度冷却并保持在(40 10) 0C ； (7).待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到上述温度状态时，把上述药液置于滴丸机的滴罐内，选择孔径为5-6mm滴头，通过滴头滴入冷凝剂中； (8).由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
2.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于所述药用基质选用聚乙二醇(1000 20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于药物提取物与基质的配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物基质=I : I I : 9。
4.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于其中最为适用的处方为当归222g三七44g醋乳香44g冰片IIg 土鳖虫Illg煅自然铜67g。
5.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于加入冰片细粉后，密闭加热容器。
6.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于更为适用的静止脱气时间为40-50分钟。
7.如权利要求I所述一种具有活血散瘀、消肿止痛作用的活血止痛滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝剂可以是液体石蜡或甲基硅油或植物油的任意一种。
全文摘要
本发明公开了一种具有活血散瘀、消肿止痛作用；用于跌打损伤、淤血消肿的药物组合物，特别涉及以中药成方制剂活血止痛胶囊和活血止痛片剂为基础，经剂型改制而成的一种药物组合物口服滴丸制剂，本发明的目的，在于补充现有用于治疗上述疾病口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，且服用剂量准确，服用方便，价格低廉，并便于外出携带的药物组合物口服制剂活血止痛滴丸。
文档编号A61P29/00GK102755365SQ201210272279
公开日2012年10月31日 申请日期2012年8月2日 优先权日2012年8月2日
发明者李国成, 阎松 申请人:珠海安生凤凰制药有限公司