一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物的制作方法【专利摘要】本发明公开了一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。该药物组合物以薄荷醇与芍药苷提取物，或薄荷醇与芍药苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料可制成各种剂型的药物。该药物组合物有效成分确切，服用剂量小，安全性好，经药效学试验证明有确切的解痉、抗炎及止痛作用，对腹泻性肠易激综合征具有良好的疗效。【专利说明】一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物【
技术领域：
】[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物。【
背景技术：
】[0002]肠易激综合症(irritablebowelsyndrome,IBS)是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常、粘液便等表现的临床综合征，持续存在或反复发作。根据临床表现，IBS大致可分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型和腹痛型四种，其中腹泻型约占2/3左右。流行病学调查显示，全球10%-20%的成人和青少年有IBS症状，女性多于男性，男女性别比在1:1~1:2之间[宁丽琴，叶柏，肠易激综合症研究进展，现代医学，2008，36(6):499-452]。[0003]大量研究表明，IBS的病理生理基础主要同胃肠动力学异常和内脏高敏感性有关，其中前者最为广泛，可累及胃、食管、结肠、小肠乃至整个消化道，表现为对各种生理和非生理刺激的反应增强。IBS患者结肠收缩频繁，收缩幅度和峰电位特别是刺激后峰电位，较健康人明显增强。同时，便秘型IBS患者胃、小肠、结肠传输明显延迟，腹泻型IBS患者则明显加快[贾方圆，肠易激综合症发病机制的研究进展，胃肠病学，2011，16(11):686-688]。与此同时，内脏高敏感性也是IBS的重要病理机制。IBS患者对直肠扩张的疼痛阈值较正常人和功能性腹痛综合征患者明显下降，而参与痛觉感知的脊髓兴奋性明显增加。直肠扩张后，IBS患者扣带回膝部的活动明显增强，提示内脏高敏感广泛存在于IBS患者中，并发生于肠道、脊髓和中枢神经系统[CoffinB,BouhassiraD,SabateJM,etal,Alterationofthespinalmodulationofnociceptiveprocessinginpatientswithirritablebowelsyndrome,Gut,2004,53(10):1465-1470]。此外，IBS还与精神应激、脑-肠轴功能紊乱、免疫系统紊乱、内分泌系统失调等因素有关。[0004]IBS的治疗包括药物治疗、心理治疗、行为治疗等，目前仍以药物治疗为主，常用药物包括胃肠动力调节剂、胃肠解痉药、止泻药、抗抑郁药、肠道菌群调节药等。随着对各种神经递质和受体的更深入的研究，越来越多的靶点明确的药物不断涌入研发和使用，如5-羟色胺(5-HT)受体调节剂通过作用于5-HT受体，调节胃肠运动，可以缓解IBS患者的便秘症状。鸟苷酸环化酶-C受体激动剂与氯离子通道激动剂通过调节肠道内液体和电解质分泌，增加肠道运动，在改善IBS患者的便秘症状同时，可以缓解腹痛症状。肠肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、阿片受体激动剂、胆囊收缩素-1(CCK-1)受体拮抗剂及苯(并)二氮类受体调节剂亦可以缓解腹痛症状。然而，单一靶点的药物通常存在不能同时缓解IBS排便异常和/或腹痛症状和/或肠道炎症的能力。此外，许多化学药物都存在一定的副作用，例如5-HT3受体拮抗剂Lotronex在美国上市仅仅几个月，就被撤了下来，其原因就是在FDA公布的该药副作用报告中称，有49例服用该药后引起的局部缺血性肠炎的病例，其中有3个病例已死亡；5-HT4受体部分激动剂替加色罗用于治疗便秘型肠易激综合症(IBS-C),因具有严重的心血管副作用而停用；氯离子通道激动剂Lubiprostone能改善腹痛和腹部不适，但具有恶心、腹泻和头痛等不良反应；而CCK受体拮抗剂虽然对于治疗IBS具有潜在的作用，但可能存在胆囊停滞和胆石症等副作用。基于以上原因，充分利用我国丰富的传统中药及天然药物资源，研究出具有多靶点作用，且更加安全，副作用低的药物就显得非常重要。[0005]白术芍药散又名痛泻药方(出自《景岳全书》)对各种腹泻，尤其是腹泻型肠易激综合症具有良好的疗效，其作用机制与降低内脏敏感性、对肠道功能紊乱的双向调节、对脑-肠轴功能紊乱调控作用有关[郑礼娟，秦昆明，姚仲青等，白术芍药散治疗肠易激综合症的作用机制研究进展，中草药，2012,43(4):815-819]。CN1660259A公开了一种由薄荷素油同白芍/赤芍(提取物)组成的药物组合物，用于预防或治疗腹泻型肠易激综合症。由于薄荷素油其主要成分为萜烯类，包括(-)_薄荷醇(30%~55%)，(-)_薄荷酮(14%~32%),(+)-异薄荷稀丽(1.5%~10%),(-)-乙酸薄荷酷(2.8%~10%),(+)-薄荷咲喃(1.0%~9.0%)和1，8-桉油酚(3.5%~14%);而白芍/赤芍的提取物中主要成分有芍药甙、芍药花甙、苯甲酰芍药甙、氧化芍药甙、芍药吉酮以及挥发油、脂肪油、树脂、糖、淀粉、黏液质等成分，因此该药物组合物中的药物活性成分较为复杂，给药物质量的控制带来了难度，同时该药物组合物中存在固体和液体两种形态的物质，制剂容易结块、稳定性差。[0006]目前尚未报道由薄荷醇和芍药提取物或芍药苷组成的药物组合物用于预防或治疗肠易激综合症。【
发明内容】[0007]本发明目的提供一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物，该药物组合物中含有苟药提取物和薄荷醇，其中所述苟药提取物同薄荷醇的重量配比为2-6:1;优选所述苟药提取物同薄荷醇的重量配比为2:1。[0008]本发明另一方面还提供了一种药物组合物，该药物组合物中含有芍药苷和薄荷醇，其中所述苟药苷同薄荷醇·的重量配比为1-3:1-3;优选苟药苷同薄荷醇的重量配比为1-2:1-2;更优选苟药苷同薄荷醇的重量配比为1:1。[0009]本发明所提供的预防或治疗肠易激综合症的药物组合物可以和药学上可接受的辅料制成药物制剂；该药物制剂优选为口服制剂，更优选为胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、散剂、口服液、颗粒剂、蜜丸。[0010]本发明所提供的药物组合物可用于预防或治疗肠易激综合症，所述肠易激综合症优选为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型或腹痛型肠易激综合症，更优选为腹泻性肠易激综合症。[0011]本发明分别采用体内、外研究模型，从胃肠动力学角度研究得到的药物活性成分，再综合胃肠动力学改善及安全性指标评价药物组合物的活性。并对活性较高的药物组合物进行番泻叶致小鼠腹泻模型、蓖麻油致小鼠腹泻模型、角叉菜胶致大鼠足肿胀及复合因素致大鼠肠易激模型的药效研究。研究结果显示本发明药物组合物能有效改善药物诱导及综合因素诱导的腹泻症状，在改善胃肠动力学的同时还有效缓减IBS导致的肠道炎症。[0012]本发明与现有技术比较其优势在于:[0013]I)本发明药物组合物，疗效好、安全性高；[0014]2)本发明药物组合物成分简单，更有利于质量控制，从而保证药物的疗效和安全性。[0015]3)本发明药物组合物生产工艺简单、环保且成本低、适合于工业化大生产。[0016]4)现有技术(如CN1660259A)中药物组合物，由于使用液体(薄荷素油)与固体组方，制剂长期存放容易结块，存在制剂稳定性问题。本发明采用固体与固体作为原料，在减少药物用量，提高制剂疗效的同时，提高了制剂的稳定性，并且所用原料不但可以来自药物提取物也可以来自市售或自制的芍药苷，不但来源广泛而且成本低廉。【具体实施方式】[0017]下面结合【具体实施方式】，通过药效学试验等研究结果对本发明作进一步的详细描述，但不能理解为对本发明保护内容的进一步限定。[0018]实施例一本发明药物组合物同CN1660259A所述药物组合物的药效学对比实验[0019]1、实验材料[0020]KM小鼠，体重18~22g，普通级；动物许可证编号=SCXK(川)2004-15，由四川省医学科学院提供。[0021]芍药提取物(按照实施例十三制备)。[0022]对比处方药物组:生药白芍:薄荷素油为130:1，(其中白芍提取工艺按照实施例十三制备白芍提取物)；薄荷素油为:批号060113(薄荷醇纯度:47.2%，河南许昌华仁制药有限公司生产)。取上述原料药(130份白芍制备得到的白芍提取物与1份薄荷素油)经均匀混合后即得。[0023]含有芍药提取物与薄荷醇的药物组合物:按照实施例十四制备。[0024]薄荷醇:批号060513，纯度99.8%，广州药化产品生产。硫酸阿托品注射液:批号051002，规格0.5mg/支，贵州光正制药有限责任公司生产；易蒙停:批号051017405，规格2mg/粒，6粒/盒，西安杨森制药有限公司生产；甲硫酸新斯的明注射液:批号050910，规格Img/支，10支/盒，上海信谊金朱药业有限公司生产；吐温80:批号20060531，规格500ml/瓶，化学纯，天津市博迪化工有限公司生产；活性炭粉末:批号20041027，规格500ml/包，分析纯，重庆北碚精细化工厂生产；阿拉伯胶:批号0050517，规格250g/瓶，分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心生产。[0025]2、实验方法[0026]取体重18~22g的昆明小鼠(KM种小鼠)，随机分为12组，即正常对照组、模型对照组、阿托品组、易蒙停组、芍药提取物组(按照实施例十三制备)、薄荷醇组、芍药提取物与薄荷醇6个药物组合物[其中芍药提取物(按照实施例十三制备)与薄荷醇的重量比例分别为1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1]组、以及对比处方组，每组12只，雌雄各半。按表1剂量以蒸馏水配制成溶液灌胃给药(其中阿托品组腹腔注射，10ml/kg)，给药容量为20ml/kg，每天给药I次，连续7天。末次给药前将小鼠禁食16小时，给药I小时(其中阿托品组腹腔注射30分钟)后除正常对照组外各组小鼠腹腔注射给予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg,20分钟后各小鼠以20ml/kg给药容量给予5%的炭末加10%阿拉伯胶的蒸馏水混悬液，再20分钟后处死小鼠，打开腹腔，剪取上至幽门下至回盲部的肠管，以肠管的总长度为小肠总长度，以幽门至炭末前沿的距离为药物在小肠内推进的距离，测量炭末推进长度，计算推进率，比较组间差异。[0027]3、实验结果[0028]表1药物组合物对新斯的明致小鼠小肠功能亢进模型的影响[0029]【权利要求】1.一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有芍药提取物和薄荷醇，其中所述苟药提取物与薄荷醇的重量配比为2-6:1。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述芍药提取物与薄荷醇的重量配比为2:1。3.一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有芍药苷和薄荷醇，其中所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1-3:1-3。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1-2:1-2。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1:1。6.根据权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物与药学上可接受的辅料组成药物制剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂为口服制剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂为胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、散剂、口服液、颗粒剂或蜜丸。9.权利要求1-8所述的药物组合物，其特征在所述肠易激综合征为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型或腹痛型肠易激综合征。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述肠易激综合征为腹泻性肠易激综合征。`【文档编号】A61P1/00GK103585289SQ201210290272【公开日】2014年2月19日申请日期:2012年8月15日优先权日:2012年8月15日【发明者】柯潇,高小平,吴建明申请人:四川济生堂药业有限公司