用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲的制作方法

专利名称：用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲的制作方法
用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲本申请是2004年7月22日提交的申请号为PCT/US2004/023500、发明名称为“用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2006年I月23日进入中国国家阶段，其申请号为200480021091. I. 发明领域本发明涉及新的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及将所述化合物或组合物单独使用或与抗癌药物组合使用用于治疗由异常的^^^ 、^)6 1 、^1 38、和/或行卜3激酶信号介导的疾病和疾病症状。
背景技术：
ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核的一个关键递质(Lowy, D. R. ；ffillumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993,62,851 ；Bos,J. L. Cancer Res. 1989,49,4682)。已经证明，通过使用raf激酶的灭活抗体或显性失活raf激酶或显性失活MEK (raf激酶的底物)的共表达抑制raf激酶信号途径而抑制活化ras的作用会导致转化的细胞恢复为正常的生长表型(参见Daum等,Trends Biochem. Sci. 1994,19,474-80 ；Fridman 等，J. Biol. Chem. 1994，269，30105-8)。Kolch 等(Nature1991,349,426-28)进一步证明了通过反义RNA对raf表达的抑制阻断了膜相关致癌基因引起的细胞增殖。同样地，在试管实验和体内实验中已经证实raf激酶的抑制(通过反义寡核苷酸)与多种人类肿瘤类型的生长抑制是相关的(Monia等，Nat. Med. 1996，2，668-75)。维持大小超过l-2mm3的肿瘤细胞的持续肿瘤生长需要功能性间质,这是包括成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶因子的支持结构(Folkman，J.，Semin Oncol，2002. 29 (6增刊16)，15-8)。肿瘤通过分泌诸如I3DGF和转化生长因子β (TGF-β)等可溶性生长因子引起间质组织的形成，所述生长因子各自刺激宿主细胞分泌诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等互补因子。这些刺激因子引起新的血管生成(angiogenesis),这向肿瘤提供氧和营养物质并使其生长以及为肿瘤转移提供路线。相信针对抑制间质形成的一些治疗方法会对源自多种组织学类型的上皮肿瘤的生长加以抑制(George, D. Semin Oncol，2001. 28 (5增刊17)，27-33 ；Shaheen,R. Μ.等，Cancer Res, 2001. 61 (4)，1464-8 ;Shaheen，R. Μ·等，Cancer Res,1999. 59(21) ,5412-6)。然而，由于其性质的复杂性以及多种生长因子参与血管生成过程和肿瘤恶化，一种针对单一信号途径的物质可能仅有有限的功效。希望能对肿瘤在宿主间质中用于引发血管生成的多个关键信号途径提供治疗方法。这些途径包括roGF(间质形成的有效刺激因子)(Ostman，A.和 C. H. Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)、FGF (成纤维细胞和内皮细胞的化学趋化因子和促有丝分裂素)和VEGF(血管形成的有效调节因子)。PDGF是间质形成的一种关键调节因子，它由多种肿瘤以旁分泌形式分泌并促进成纤维细胞、平滑肌及内皮细胞的生长，从而促进间质形成及血管生成。TOGF最初是作为猿猴肉瘤病毒的V-SiS致癌基因产物得以鉴定(Heldin，C. H.等，J Cell Sci Suppl, 1985,3，65-76)。该生长因子由被称为A链或B链的2条肽链构成，肽链一级氨基酸序列具有60%的同源性。肽链经二硫键相连形成由AA、BB或AB同源或异源二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中发现了高水平的TOGF，并且TOGF可由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在诸如血管形成不足的肿瘤组织中所发现的低氧条件下TOGF的产生得以上调(Kourembanas, S.等，Kidney Int，1997，51 (2)，438-43)。PDGF 以高亲和力与 PDGF 受体(TOGFR)结合，该受体是1106个氨基酸构成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C. H.，A. Ostman 和 L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta,1998. 1378(I)，79-113)。PDGFR是同源或异源二聚体肽链形式的，肽链在其氨基酸序列上总地具有30%的同源性，并且在其激酶结构域之间具有64%的同源性(Heldin, C. H.等，Embo J，1988，7 (5)，1387-93)。PDGFR是具有分开的激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括VEGFR2 (KDR)、VEGFR-3 (flt-4)、c-Kit和flt_3。PDGFR主要在成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞(pericyte)上表达,并在神经细胞、肾小球细胞、Leydig细胞和中枢神经系统的Schwann细胞上少量表达。一旦与受体结合，PDGF引起受体二聚化并经历酪氨酸残基的自我磷酸化和 相互磷酸化，这能提高受体的激酶活性并促进下游效应因子通过激活SH2蛋白结合结构域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C- Y、src和GAP (针对p21_ras的三磷酸鸟苷酸酶激活蛋白)在内的多种信号分子与激活的F1DGFR形成复合物(Soskic,V.等,Biochemistry, 1999,38 (6)，1757-64)。通过激活PI-3激酶，PDGF激活Rho细胞途径从而引起细胞运动和迁移，并通过激活GAP引起通过p21-ras和MAPK信号途径激活的有丝分裂。在成人中，PDGF的主要作用是促进并提高伤口愈合的速度并保持血管的体内平衡(Baker, E. A.和 D. J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8 (5)，392-8 ；Yu, J.，A. Moon 和H. R. Kim, Biochem Biophys Res Commun，2001. 282 (3)，697-700)。在血小板中发现了高浓度的roGF，它对于成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞而言是一种有效的化学趋化因子。除了其在伤口愈合中的作用之外，PDGF帮助保持血管的体内平衡。在新生血管发育过程中，PDGF募集血管结构完整性所需要的周细胞和平滑肌细胞。TOGF被认为在肿瘤新生血管形成中发挥相似的作用。作为其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通过其对结缔组织细胞和细胞外基质之间相互作用的调节调节血管的渗透性而控制组织间隙的流体压力。抑制TOGFR的活性可以降低组织间隙的压力并促进细胞毒素流入肿瘤而提高这些物质的抗肿瘤功效(Pietras,K.等，Cancer Res, 2002. 62 (19), 5476-84 ；Pietras,K.等，Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34) roGF可以通过旁分泌或自分泌直接刺激间质细胞或肿瘤细胞上的I3DGFR或通过受体的信号放大或经重组激活受体而促进肿瘤生长。过表达的roGF可以使人的黑素瘤细胞和角质化细胞这两种不表达roGF受体的细胞类型可能通过I3DGF对间质形成和诱导血管生成的直接作用而发生转化(Forsberg, K.等，Proc Natl Acad Sci USA. , 1993. 90 (2),393-7 ；Skobe,Μ.和 N. E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA，1998. 95 (3)，1050-5)。在其中肿瘤表达TOGF但不表达受体的结肠癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等肿瘤中也观察到了这种肿瘤间质的旁分泌刺激(Bhardwaj, B.等，Clin Cancer Res, 1996，2 (4)，773-82 ;Nakanishi，K.等，Mod Pathol，1997，10(4)，341-7 ;Sundberg，C.等，Am J Pathol，1997，151 (2)，479-92 ；Lindmark, G.等，Lab Invest,1993,69(6), 682-9 ；Vignaud, J. M.等，Cancer Res,1994,54(20) ,5455-63)。在神经胶母细胞瘤(Fleming, T. P.等，Cancer Res，1992，52 (16)，4550-3)、软组织瘤(Wang, J.，Μ· D. Coltrera 和 A. M. Gown, Cancer Res, 1994，54 (2)，560-4)以及卵巢癌(Henriksen, R.等，Cancer Res, 1993, 53 (19), 4550-4)、前列腺癌(Fudge, K.，C. Y. Wang 和 Μ· E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7 (5), 549-54)、膜腺癌(Funa, K.等，CancerRes, 1990,50(3) ,748-53)和肺癌(Antoniades, H. N.等，Proc Natl Acad Sci USA，1992，89(9),3942-6)中已经报道了对肿瘤细胞生长的自分泌刺激，其中大部分经分析的肿瘤细胞表达TOGF配体和受体。非配体依赖型的受体激活发现地较少，但在慢性粒单核细胞白血病(CMML)中已有报道，其中a染色体易位在类Ets转录因子TEL和TOGF受体之间形成融合蛋白。此外，在胃肠道间质瘤中已经发现了与c-Kit激活无关的TOGFR中的激活突变(Heinrich,M. C.等，Science，2003，9，9)。I3DGFR抑制剂能干扰肿瘤间质发育并抑制肿瘤生长和转移而没有过度的副作用。血管内皮生长因子(VEGF，也被称为血管渗透性因子VPF)是另一种在胚胎发育和有些血管生成依赖的疾病中血管新生和血管发生的主要调节因子。VEGF代表由于选择性RNA剪接而以同源二聚体形式存在的促有丝分裂原异构体家族。VEGF异构体对于血管内皮 细胞来说是高度特异的(参见 Farrara 等，Endocr. Rev. 1992,13,18 ；Neufield 等，FASEBJ. 1999，13，9)。VEGF表达受缺氧(Shweiki等，Naturel992，359，843)以及诸如白介素I、白介素6、表皮生长因子和转化生长因子等多种细胞因子和生长因子诱导。目前已经报道，VEGF和VEGF家族成员与以下三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种结合(Mustonen等，J.Cell Biol.，1995，129，895) ;VEGF 受体 I (也称为 flt-Ι (类 fms 酪氨酸激酶 I))、VEGFR-2 (也称为含激酶插入结构域受体(KDR)，KDR的小鼠类似物称作胎肝激酶I (f lk_l))和VEGFR-3 (也称为f lt-4)。已经证实，VEGFR-2和f It-I具有不同的信号转导性质(Waltenberger 等，J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988 ;Park 等，0ncogenel995,10,135)。因此，VEGFR-2在完整细胞中经历配体依赖的强酪氨酸磷酸化，而fIt-I表现出弱应答。因此，相信对于诱导全范围的VEGF介导的生物学应答而言，与VEGFR-2结合是关键要求。VEGF在体内血管发生中发挥中心作用，并引起血管新生和血管渗透化。不加调节的VEGF表达引发多种疾病，其特征是不正常的血管新生和/或高渗透性作用。相信有些物质对VEGF介导的信号转导级联的调节能对不正常的血管新生和/或高渗透性作用提供有效控制。肿瘤低氧区域内的肿瘤化细胞通过刺激VEGF生产作出反应，这引起沉默的内皮细胞的激活以刺激新的血管形成(Shweiki等，Proc. Natl. Acad. Sci. , 1995,92，768)。此外，在没有血管新生的肿瘤区域中的VEGF产生可以推动ras信号转导途径(Grugel 等，J. Biol. Chem.，1995，270，25915 ；Rak 等，Cancer Res. 1995，55,4575)。原位杂交研究表明，在包括肺癌(Mattern等，Br. J. Cancerl996, 73,931)、甲状腺癌(Viglietto等，0ncogenel995,11,1569)、乳癌(Brown 等，Human Pathol. 1995, 26,86)、胃肠道肿瘤(Brown 等,Cancer Res 1993, 53,4727 ;Suzuki 等,Cancer Res. 1996, 56, 3004)、肾及膀胱肿瘤(Brown 等，Am. J. Pathol. 1993,1431,1255)、卵巢癌(Olson 等，Cancer Res. 1994,54,1255)、宫颈癌(Guidi 等,J. Natl Cancer Inst. 1995,87,12137)以及血管瘤(Hashimoto等，Lab. Invest. 1995, 73,859)和几种卢页内肿瘤(Plate 等，Naturel992, 359,845 ；Phillips等，Int. J. Oncol. 1993, 2,913 ;Berkman 等,J. Clin. Invest. , 1993,91,153)在内的各种人类肿瘤中VEGF mRNA的显著上调。中和性VEGFR-2单克隆抗体在阻断肿瘤血管新生中被证明是有效的(Kim 等，Naturel993，362，841 ； Rockwe 11 等，Mol. Cell. Differ. 1995，3，315)。VEGF的过表达(例如在极端缺氧条件下)可以引起眼球内血管新生，导致血管过量增生，最终导致失明。已经在包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿视网膜病(Aiello 等，New Engl. J. Med. 1994, 331,1480 ;Peer 等，Lab. Invest. 1995, 72,638)和老年黄斑病变(AMD,参见 Lopez 等，Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37,855)在内的多种视网膜病中观察到了这样的级联反应。在风湿性关节炎(RA)中，血管生成因子的产生可以介导血管翳的内向生长。RA患者的滑液中具有高水平的免疫反应性VEGF，而在其他形式关节炎或退化性关节疾病患者的滑液中VEGF水平低下(Koch等，J. Immunol. 1994，152，4149)。在大鼠胶原诱导型关节炎模型中已经证实，血管生成抑制剂AGM-170阻碍关节中的新血管形成(Peacock等，J. Exper.Med.1992，175，1135)。在银屑病以及诸如大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎等与表皮下疱疹形成 相关的疱疫类疾病中也表现出VEGF表达的提高(Brown等,J. Invest. Dermatol. 1995,104,744)。血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受体(VEGFP2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管生成、而且是淋巴管生成的关键调控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分肿瘤中主要在肿瘤生长期间并经常以充分提高的水平表达。VEGF表达受缺氧、细胞因子、诸如ras的致癌基因或通过肿瘤抑制基因的灭活的刺激(McMahon，G. 0ncOlOgist2000，5 (增刊1)，3-10 ；McDonald, N.Q. ；Hendrickson, ff. A. Cell 1993，73，421-424)。VEGF的生物学活性通过与其受体的结合得以介导。VEGFR3(也称为flt_4)主要在正常成人组织中的淋巴管内皮细胞上表达。对于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能，但对于维持已存在的淋巴管则不需要。VEGFR3在肿瘤的血管内皮细胞上也是上调的。最近，VEGFR3的配体VEGF-C和VEGF-D被确定为哺乳动物中淋巴管生成的调节因子。肿瘤相关的淋巴管生成因子诱导的淋巴管生成可能促进新的导管生长进入肿瘤，这为肿瘤细胞提供了进入系统循环的通道。侵入淋巴管的细胞可能通过胸导管进入血液循环。肿瘤表达研究已经允许对VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与同原发肿瘤扩散能力直接相关的临床病理学因素(例如淋巴结转移、淋巴管侵入、继发性转移和无病生存期)进行直接比较。在许多情况下，这些研究说明了淋巴管生成因子表达和原发性实体肿瘤转移能力之间的统计学相关性(Skobe, M.等，Nature Med. 2001, 7 (2), 192-198 ；Stacker, S. A.等，Nature Med. 2001,7(2)，186-191 ;Makinen，T.等，Nature Med. 2001, 7 (2), 199-205 ；Mandriota, S. J.等，EMBOJ. 2001,20(4) ,672-82 ；Karpanen, T.等，Cancer Res. 2001，61 (5)，1786-90 ；Kubo, H.等，Blood2000，96(2),546-53)。对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F.等，Biochem.Biophys. Res. Commun. 2002,296,890-896 ；Shemirani, B.等，Oral 0ncology2002,38,251-257)。除了通过调节VEGF分泌而参与血管生成以外，p38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移(Laferriere, J.等，J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772 ；ffestermarck, J.等，CancerRes. 2000，60，7156-7162 ；Huang, S.等，J. Biol. Chem. 2000，275，12266-12272 ；Simon,C.等，Exp. Cell Res. 2001，271，344-355)。促有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)p38的抑制被证明能在试管和/或体内抑制细胞因子形成(例如TNF、IL-U IL-6、IL-8)和蛋白酶产生(例如MMP_1、MMP_3)。促有丝分裂原激活蛋白激酶p38参与IL-I和TNF信号途径(Lee, J. C ；Laydon, J. T. ；McDonnell,P. C ；Gallagher, T. F. ；Kumar, S. ；Green, D. ；McNulty, D. ；Blumenthal, M. J. ；Heys, J. R.；Landvatter,S. ff. ；Strieker,J. E. ；McLaughlin,Μ. M. ；Siemens,I. R. ；Fisher,S. M. ；Livi,G. P. ；White, J. R. ；Adams, J. L. ；Yound, P. R. Naturel994, 372, 739) 临床研究已经将肿瘤坏死因子(TNF)产生和/或向包括类风湿性关节炎(Maini.J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344)在内的多种疾病联系了起来。此外,在多种炎性和/或免疫调节类疾病中发现了过量水平的TNF。这些疾病包括急性风湿热(Yegin等，Lancet 1997,349,170)、骨吸收(Pacifici 等，J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 52，29)、绝经后骨质疏松(Pacifici 等，J. Bone Mineral Res. 1996，11，1043)、脓血症(Blackwell 等，Br. J. Anaesth. 1996, 77,110)、格兰氏阴性胺血症(Debets 等,Prog. Clin.Biol Res. 1989，308，463)、脓毒性休克(Tracey 等，Nature 1987，330，662 ；Girardin等，New England Med. 1988，319，397)、内毒性休克(Beutler 等，Sciencel985，229，869 ;Ashkenasi 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1991，88，10535)、中毒休克症(Saha 等，J. Immunol. 1996，157，3869 ；Lina 等，FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996，13，81)、全身性炎症反应症(Anon, Crit. Care Med. 1992,20,864)、包括克罗恩病(Crohn' s disease) (vanDeventer 等，Aliment. Pharmacol Therapeu. 1996,10(增刊 2),107 ；van Dullemen 等，Gastroenterology 1995,109,129)和溃瘍性肠炎(Masuda 等 J. Clin. Lab. Tmmunol. 1995,46, 111)在内的炎性肠病(Stoldcers等，J. Inflamm. 1995-6,47,91)、雅里希-赫克斯海默反应(Fekade 等，New England J. Med. 1996,335,311)、哮喘(Amrani 等，Rev. Malad.Respir. 1996，13，539)、成人呼吸窘迫症(Roten 等，Am. Rev. Respir. Dis. 1991,143,590 ；Suter 等，Am. Rev. Respir. Dis. 1992,145,1016)、急性肺部纤维化病(Pan 等，Pathol.Int. 1996,46,91)、肺部肉瘤病(Ishioka 等，Sarcoidosis Vasculitis Diffuse LungDis. 1996，13，139)、过敏性呼吸道疾病(Casale 等，Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 1996，15, 35)、娃肺病(Gossart 等，J. Immunol. 1996，156，1540 ；Vanhee 等，Eur. Respir. J. 1995，8，834)、煤矿工人肺尘症(Borm 等，Am. Rev. Respir. Dis. 19S8,138，1589)、肺泡损伤(Horinouchi 等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996,14,1044)、肝功能衰竭(Gantner等，J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53)、急性炎症中的肝脏疾病(Kim 等,J. Biol.Chem. 1997，272，1402)、重症酒精性肝炎(Bird 等，Ann. Intern. Med. 1990，112,917)、包括恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)痕疾(Perlmann 等,Infect. Tmmuni t. 1997,65,116)和脑型疟疾(Rudin 等，Am. J. Pathol 1997，150，257)在内的疟疾(Grau 等，ImmunolRev. 1989，112，49 ；Taveme 等，Parasitol. Todayl996，12，290)、非胰岛素依赖型糖尿病(Stephens 等，J. Biol. Chem. 1997，· 272，971 ;0fei 等，Diabetesl996，45，881)、充血性心脏衰竭(Doyarna 等，Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217 ；McMurray 等，Br. Heart J. 1991,66,356)、心脏病后损伤(Malkiel 等，Moi Med. Todayl996, 2, 336)、动脉硬化症(Parums 等，J. Pathol. 1996,179,446)、阿尔茨海默病(Fagarasan 等，Brain Res. 1996, 723, 231 ；Aisen等，Gerontologyl997，43，143)、急性脑炎(Ichiyama 等，J. Neurol 1996，243，457)、脑损伤(Cannon 等，Crit. Care Med. 1992，20，1414 ;Hansbrough 等，Surg. din. N. Am. 1987，67，69 ；Marano等，Surg. Gynecol. Obstetr. 1990，170，32)、包括多发性硬化中脱髓鞘和寡树突细胞丢失(Brosnan 等，Brain Pathol. 1996,6, 243)的多发性硬化(M. S. Coyle，Adv.NeuroimmunoI. 1996，6，143 ；Matusevicius 等，J. NeuroimmunoI. 1996，66，115)、晚期肿瘤(MucWierzgon 等，J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996，10，25)、恶性淋巴癌(Levy等，Crit. Rev. Immunol. 1996，16，31)、包括急性胰腺炎中的全身性并发症(McKay等，Br. J. Surg. 1996，S3，919)在内 的胰腺炎(Exley 等，Gutl992，33，1126)、感染、炎症和癌症中的伤口愈合弱化(Buck等，Am. J. Pathol. 1996，149，195)、骨髓增生异常综合征(Raza等，Int. J. Hematol. 1996，63，265)、系统性红斑狼疮(Maury 等，Arthritis Rheum. 1989，32，146)、胆汁性肝硬化(Miller 等，Am. J. Gasteroenterolog. 1992，87，465)、肠坏死(Sun等，J. Clin. Invest. 1988，81，1328)、银屑癣(Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996，37，84)、辐射损伤(Redlich等，J. Immunol. 1996，157，1705)以及给予单克隆抗体(如0KT3)后的毒性反应(BiOd等，Neurologyl996,46a633) 0 TNF水平也与宿主-移植物反应相关(Piguet等，Immunol Ser. 1992，56，409)，这些反应包括缺血-再灌注损伤(Colletti等，J. Clin. Invest. 1989，55，1333)以及包括肾脏(Maury 等，Exp. Med. 1987，166，1132)、肝脏(Imagawa 等，Transplantationl990，50，219)、心脏(Boiling 等，Transplantation 1992,53，283)和皮肤(Stevens 等，Transplant. Proc. 1990，22，1924)在内的同种异体移植物排斥、包括慢性肺同种异体移植物排斥(闭塞性支气管炎，LoCiceix)等，J. Thome.Cardiovasc. Surg. 1990，99，1059)在内的肺同种异体移植物排斥(Grossman 等，Immunol.Allergy Clin. N. Am. 1989，9，153)以及全髋置换引起的并发症(Cirino 等，Life Sci、1996，59，86)。TNF 也与感染性疾病相关(参见 Beutler 等，Crit. Care Med. 1993，21，5423 ；Degre. Biotherapyl996，8，219)，这些疾病包括肺结核(Rook 等，Med. Malad.Infect. 1996，26，904)、胃溃痕过程中的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染(Beales等，Gastroenterologyl997，112，136)、由枯氏维虫(Trypanosoma cruzi)引起的夏格氏病(Chaga! s disease) (Chandrasekar 等，Biochem. Biophys. Res、Commun. 1996，223，365)、大肠杆菌感染引起的志贺样毒素(shiga-like toxin)作用(Harel等，Clin. Invest. 1992，56，40)、由葡萄球菌感染引起的肠毒素A作用(Fischer等，J. Immunol. 1990，144，4663)、脑膜炎感染(Waage 等，Lancetl987，355 ；0ssege 等，J. Neurolog. Sci. 1996，144，I)、以及莱姆病螺旋体(Borrelia burgdorferi) (Brandt 等，Infect. Immunol. 1990，55，983)、钩端螺旋体(Treponema Pallidum) (Chamberlin 等，Infect，Immunol. 1989，57，2872)、细胞巨化病毒(CMV ;Geist 等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997，16，31)、流感病毒(Beutler 等，Clin. Res. 1986，34，491a)、仙台病毒(Goldfield 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1989，87，1490)、泰勒脑脊髓炎病毒(Sierra 等，Immunologyl993，78，399)以及人 HIV 病毒(Poli.Proc. Nat' I. Acad. Sci. USA1990，87，782 ;Vyakaram等，AIDS1990，4，21 ;Badley 等，J. Exp.Med. 1997，185，55)引起的感染。许多疾病被认为是由过量的或不需要的基质破坏性金属蛋白酶(MMP)活性或由MMP与金属蛋白酶的组织抑制剂(TMP)的比例失衡所介导的。这些疾病包括骨关节炎(Woessner 等，J. Biol. Chem. 1984，259，3633)、风湿性关节炎(Mullins 等，Biochim. Biophys. Actal983, 695,117 ；ffoolley 等，Arthritis Rheum. 1977,20,1231 ；Gravallese 等,Arthritis Rheum. 1991, 34,1076)、胺毒性关节炎(Williams 等,ArthritisRheum. 1990，33，533)、肿瘤转移(Reich 等，Cancer Res. 1988，48，3307 ;Matrisian等，Proc. Nat ' I. Acad. Sci, USA1986,83,9413)、牙周病(Overall 等，J. PeriodontalRes. 1987, 22,81)、角膜脱落(Burns 等，Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30,1569)、蛋白尿症(Baricos等，Biochem. J. 1988，254，609)、动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉血栓(Henney 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci. , USA1991, 55,8154)、主动脉瘤(Vine 等，Clin.Sci. 1991，81，233)、不孕(Woessner 等，Steroids 1989，54，491)、营养不良性大疱性表皮松解(Kronberger等，J. Invest. Dermatol. 19S2, 79, 208)、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、MMP活性介导的骨质疏松、颌骨关节病以及神经系统的脱髓鞘病(Chantry等，J. Neurochem. 1988, 50,688)。由于抑制p38导致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有丝分裂原激活蛋白激酶P38能够提供治疗诸如类风湿性关节炎和COPD的包括骨质疏松和炎症疾病在内的上述疾病的手段(Badger, A. M. ；Bradbeer, J. N. ；Votta, B. ；Lee, J. C ；Adams, J. L.； Griswold, D.E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996,279,1453)。对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F.等，Biochem.Biophys. Res. Commun. 2002,296,890-896 ；Shemirani, B.等，Oral 0ncology2002,38,251-257)。除了通过调节VEGF分泌而参与血管生成以外，p38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移(Laferriere, J.等，J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772 ；ffestermarck, J.等，CancerRes. 2000,60,7156-7162 ；Huang, S.等，J. Biol. Chem. 2000,275，12266-12272 ；Simon,C.等，Exp. Cell Res. 2001，271，344-355)。因此，也希望抑制p38激酶通过干扰与血管生成和恶性细胞侵入相关的信号级联影响肿瘤生长。对某些脲所具有的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂活性已经进行了描述。尤其是已经证实了将某些脲作为药物组合物的活性成分用于对癌症、血管生成疾病、炎性疾病的治疗。对于癌症和血管生成，可以参见Smith 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11，2775-2778.Lowinger 等，Clin. Cancer Res. 2000,6 (增刊)，335.Lyons 等，Endocr. -Relat. Cancer2001,8, 219-225.Riedl等，摘要集，92次AACR会议，新奥尔良，LA，USA,摘要4956 (Book ofAbstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA,USA, abstract4956)Khire 等，摘要集，93 次 AACR 会议，旧金山，CA，USA,摘要 4211 (Book ofAbstracts, 93rd AACR Meeting,San Francisco, CA, USA, abstract42ii).Lowinger 等，Curr. Pharm. Design2002,8,99-110.Carter 等，摘要集，92 次 AACR 会议，新奥尔良，LA，USA,摘要 4954 (Book ofAbstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract4954).Vincent 等，摘要集，38 次 ASCO 会议，奥兰多，FL, USA,摘要 1900 (Book ofAbstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstractl900).Hilger 等，摘要集，38 次 ASCO 会议，奥兰多，FL, USA,摘要 1916 (Book ofAbstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstractl916).Moore 等，38 次 ASCO 会议，奥兰多，FL，USA，摘要 1816 (Book of Abstracts, 38thASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816).Strumberg等，38 次ASCO会议，奥兰多，FL, USA,摘要 121 (Book of Abstracts, 38thASCO Meeting, Orlando, FL, USA, cbstractl21).对于包括炎症疾病在内的p38介导的疾病，参见Redman 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11,9-12.
Dumas 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2047-2050.Dumas 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2051-2054.Ranges等，摘要集，第220届ACS全国会议，华盛顿特区，USA, MEDI149 (Book ofAbstracts, 220thACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI149).Dumas 等，Bioorg. Med Chem. Lett. 2002,12,1559-1562.Regan 等，J. Med. Chem. 2002,45，2994-3008.Pargellis 等，Nature Struct. Biol. 2002,9(4),268-272.Madwed JB，摘要集，蛋白激酶针对治疗手段发展的新的靶点的鉴别和确认，圣地亚哥，CA, USA, 2002 年 3 月(Book of Abstracts, Protein Kinases Novel TargetIdentification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA,March2002).Pargellis C 等，Curr. Opin. Invest. Drugs2003，4，566-571.Branger J.等，J. Immunol2002,168,4070-4077Branger J.等，Blood2003,101,4446-4448ω-羧芳基二苯基脲揭示于2000年7月20日公开的TO00/42012、2000年7月20日公开的W000/41698和以下公开的美国申请2002 年 11 月 7 日公开的 US2002-0165394-A1，2001 年 10 月 25 日公开的 US2001-003447-A1，2001 年 8 月 23 日公开的 US2001-0016659-A1，2002 年 9 月 26 日公开的 US2002-013774-A1，以及未决美国申请2001 年 I 月 12 日提交的 09/758，547，2001 年 7 月 12 日提交的 09/889，227，2001 年 11 月 27 日提交的 09/993，647，2002年I月11日提交的10/042，203，以及2002 年 2 月 11 日提交的 10/071，248，发明描述已经发现，如下式I所述的具有与尿素结合的2-氟-4-(2_(N-甲基氨甲酰基)-4_吡啶氧基)亚苯基基团的ω-羧芳基二苯基脲是raf激酶、VEGFR激酶、p38激酶以及TOGFR激酶的有效抑制剂，所述激酶都是对治疗和预防包括癌症在内的骨质疏松、炎性疾病、过度增殖性疾病和血管生成疾病而言感兴趣的分子靶点。本发明提供了 (i)具有式⑴的新的化合物，及其盐、前药和代谢物，(ii)包含这样的化合物的药物组合物，以及(iii)将所述化含物或组合物作为单一药剂或与细胞毒疗法结合用于治疗由raf、VEGFR、PDGFR、flt-3和p38介导的疾病以及疾病症状。具有下式I的化合物及其盐、前药和代谢物统称为“本发明所述化合物”。式I如
下所示
权利要求
1.一种式(I)化合物的氧化衍生物，其中 a)一个或多个脲氮原子被羟基取代， b)所述化合物的吡啶氮原子是N-氧化物形式，和/或 c)所述吡啶环上的甲基酰胺基团是脱甲基化的
2.—种式(I)化合物的氧化衍生物，
3.权利要求2的化合物，其为4{4-[3-(4-氯-3- 二氟甲基苯基)-服基]-3_氟苯氧基}_吡啶-2-羧酸酰胺。
4.权利要求2的化合物，其为4{4-[3-(4_氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-1_氧-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。
5.权利要求2的化合物，其为4{4-[3-(4-氯-3- 二氟甲基苯基)-服基]-3_氟苯氧基}-I-氧-吡啶-2-羧酸酰胺。
6.一种含有权利要求1、2、3、4或5的化合物和生理学上可接受的载体的药物组合物。
7.权利要求I的化合物用于制备用于调节酪氨酸激酶信号转导的药物组合物的用途。
8.权利要求I的化合物用于制备用于治疗或预防人或其他哺乳动物中受酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶信号转导途径中的异常相关的疾病的药物组合物的用途。
9.权利要求I的化合物用于制备用于治疗或预防人或其他哺乳动物中由VEGFR-2介导的疾病、由I3DGFR介导的疾病、由raf介导的疾病、由p38介导的疾病和/或由VEGF-3介导的疾病的药物组合物的用途。
10.权利要求9的化合物用于制备用于治疗和/或预防人或其他哺乳动物疾病和/或病症的用途，其中所述用途另外包含治疗哺乳动物受试者中由VEGFRUDGFR-β、raf、p38和/或VEGFR-3介导的疾病。
11.一种包含式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐和一种或多种其他抗癌药的组合物，
12.权利要求11的组合物，其中所述其他抗癌药选自天冬酰胺酶、博莱霉素、卡钼、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺钼、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放射菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧唆、六甲密胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、波尼松、甲苄肼、雷洛昔芬、链脲菌素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’ -双氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羟壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、去甲氧柔红霉素、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及长春瑞滨、奥沙利钼、吉西他滨、卡培他滨、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫单抗、trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、波替珠单抗、ZD-1839 (Iressa)、OSI-774 (Tarceva)、CI-1033、GW2016、GP_724，714、HKI-272、EKB-569、STI-571 (Gleevec)、PTK-787、SU-11248、ZD-474, AG-13736, KRN-951、CP-547,632, CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY142886、氧肟酸环庚基苯胺(SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、波特珠单抗和 CCI-779。
13.权利要求11的组合物，其中所述其他抗癌药是选自DNA拓扑异构酶I和II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、抗代谢剂、细胞周期阻滞剂、微管裂解剂和Eg5抑制剂的细胞毒剂。
14.权利要求11的组合物，其中所述其他抗癌药选自生长因子受体(EGFR)信号发生抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、PKB途径抑制剂、Raf/MEK/ERK途径抑制剂、mTOR途径抑制剂和蛋白酶抑制剂。
15.一种包含权利要求11、12、13、14或15中任一项的组合物和生理学上可接受的载体的药物组合物。
16.一种包含权利要求I的化合物和式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的组合物
17.权利要求16的组合物，其中所述权利要求I的化合物和式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐在相同的制剂中或在单独的制剂中。
18.权利要求16的组合物，其中所述式(I)化合物的可药用盐是有机酸或无机酸的碱式盐，所述酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸或扁桃酸。
19.权利要求16的组合物，其中所述式(I)化合物的可药用盐是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。
20.—种包含权利要求16、17、18或19的组合物和生理学上可接受的载体的药物组合物。
21.—种式(I)化合物的氧化衍生物，
22.—种式(I)化合物的氧化衍生物，
23.—种式(I)化合物的氧化衍生物，
全文摘要
本发明涉及用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲，具体地，本发明涉及式(I)的化合物(I)其盐、其前药、其代谢物、含有这种化合物的药物组合物，以及这种化合物和组合物在治疗由raf、VEGFR、PDGFR、p38和flt-3介导的疾病中的应用。
文档编号A61K31/675GK102816113SQ201210293490
公开日2012年12月12日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月23日
发明者J·迪马, S·博耶, B·里德, S·威廉 申请人:拜耳医药保健有限责任公司