专利名称：利福平组合物冻干口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种利福平组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在甲醇、叔丁醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的PH值为4飞.5。遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。利福平对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。其口服吸收可达909^95%，于1-2小时血药浓度达峰。本品易渗入机体组织、体液(包括脑脊液)中。口服常用剂量后，主要代谢物仍具有抗菌活性。体·内药物多自胆汁中排泄，约1/3药物由尿排泄，尿中药物浓度可达治疗水平，tl/2为2-5小时。本品由酶促作用，反复用药后，药物代谢(包括首关效应)加强，约在2星期后，tl/2缩短为2小时。利福平的结构如下
O 賴丫八
O-hOH0'
爲 I':_
I'口腔崩解片的特点I、吸收快、生物利用度高。口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度。2、服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者。如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。3、降低副作用。口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。4、避免首过效应。由于口腔崩解片在口腔中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔舔膜吸收，因而起效快、首过效应小。目前上市的剂型主要为普通片剂、滴眼剂、胶囊、注射剂。本发明针对利福平普通剂型反复给药后首过效应大、副作用强及老人、儿童吞咽困难的特点，研制一种新的利福平组合物冻干口腔崩解片；针对小儿、老人服药依从性，添加新型矫味剂三氯蔗糖，其稳定性强，矫味效果良好；针对市场上传统口腔崩解片崩解时限长，生物利用度低，研制一种新的口腔崩解片制备方法；针对利福平水难溶性，提供一种叔丁醇-水共溶剂作为冻干制备中的溶剂。鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种成分简单，制造·方便，起效快的利福平组合物以及含有上述组合物制成的利福平组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。一种利福平组合物，该组合物的处方由主药和辅药构成，其特征在于主药为利福平，辅药的选择为骨架剂(甘露醇)，成型剂(明胶)，矫味剂(三氯蔗糖)。一种利福平组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比
利福平30%—60%重量份
甘露醇25%—70%重量份
明胶2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份；所述利福平组合物各组分的优选组分数量比为
利福平40%重量份
甘露醇25%—60%重量份
明胶2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份；本发明的另一个目的是提供一种含有上述利福平组合物的利福平组合物冻干口腔崩解片。该冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，起效快，肠道残留少，肝脏首过效应小，吸收充分，副作用低，口感好，特别适合婴幼儿患者服用。一种含有上述利福平组合物的利福平组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成
利福平30%—60%重量份
甘露醇25%—70%重量份
明胶2%—4.%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份
叔丁醇-水50%—70%重量份；制备利福平组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为
·
利福平40%重量份
甘露醇25%—60%重量份
明胶2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份
叔丁醇-水— 70%重量份；本发明的再一个目的是提供一种利福平组合物冻干口腔崩解片的制备方法，该制备方法用叔丁醇-水共溶剂作为溶媒，能够加快药物的升华周期，缩短冻干周期，增加利福平溶解，增强药物稳定性，促进药物的结晶。为实现本发明的再一个目的，提供一种利福平组合物冻干口腔崩解片的制备方法，采用如下技术方案a)将处方量的利福平溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a ;b)将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%_80%的注射用水中，制备溶液b ；c)再将处方量的明胶溶于处方用水量20% — 30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c ；d)合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5°C以下；e)混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至4飞.5 ；f)根据利福平组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻(冷冻温度为_20°C—-500C )，抽真空干燥(干燥温度在+(TC—+5°C，真空度为-0. 09MPa以上)，控制水分含量不超过I. 0% ；g)待利福平组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；h)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。所述利福平组合物冻干口腔崩解片规格为150mg/片、300mg/片。针对利福平组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法
崩解时限按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录X A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入IOOOml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37°C ± 1°C的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。除另有规定外，取供试品4组(每组剂量均为600mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在I. 2秒内全部崩解。结果如下表剂量相等、不同利福平片剂的崩解时间及药物达峰浓度
权利要求
1.一种利福平组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比利福平30%—6 0%重量份甘露醇25%—70%重量份明胶2%—4%重量份二氯鹿糖O. 1%一O. 15%重量份。
2.根据权利要求I所述的利福平组合物，其特征在于，所述利福平组合物各组分的优选组分数量比为 利福平40%重量份甘露醇25%—60%重量份明胶2 %—4%重量份二氣鹿糖O. 1% 一O. 15%重量份。
3.一种含有权利要求I所述组合物的利福平组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成利福平30%—60%重量份甘露醇25%—70%重量份明胶2%—4%重量份三氯蔗糖O. 1%—O. 15%重量份叔丁醇-水50%—70%重量份。
4.根据权利要求3所述的利福平组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，制备利福平组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为利福平40%重量份甘露醇25%—60%重量份明胶2%—4%重量份 三氯蔗糖O. 1%—O. 15%重量份叔丁醇-水50%—70%重量份。
5.一种权利要求3所述利福平组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为a)将处方量的利福平溶于处方量的叔丁醇中，在常温下搅拌溶解，继续搅拌，制备溶液a ； b)将处方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于处方用注射用水总量70%-80%的注射用水中，制备溶液b ； c)再将处方量的明胶溶于处方用水量20%— 30%的注射用水中，加热至完全溶解，制备溶液c ;d)合并上述b、c两种溶液成溶液d，并搅拌均匀，然后混合后的溶液冷却至5°C以下； e)混合a、d两种溶液，并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节PH值至4飞.5； f)根据利福平组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻、抽真空干燥控制水分含量不超过I. 0% ； g)待利福平组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封； h)将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。
6.根据权利要求5所述的利福平组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述利福平组合物冻干口腔崩解片规格为150mg/片、300mg/片。
全文摘要
本发明提供一种利福平组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决利福平普通剂型反复给药后首过效应大、副作用强及老人、儿童吞咽困难的问题，制备利福平组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分数量比为利福平30%—60%重量份，甘露醇25%—70%重量份，明胶2%—4%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.15%重量份，叔丁醇-水50%—70%重量份。按上述各组分量制备出利福平组合物冻干口腔崩解片的制备工艺简单，组分简单，主要为了满足儿童的用药需求，具有崩解迅速，药物起效快，药物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝脏的首过效应的优点。
文档编号A61K9/20GK102784126SQ20121030251
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日
发明者刘海燕, 汪六一, 汪金灿 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司