专利名称：一种不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物、制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药技术领域，进ー步属于利用三七提取物制备治疗心脑血管疾病药物技术领域，具体涉及ー种组方简单，制备エ艺简便，不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物、制备方法与应用。
背景技术：
三七总皂苷具有明显的抗心脑缺血的作用，较广泛的抗心律失常作用，较好的抗动脉粥样硬化作用、一定的血管舒张作用，改善血液流变学和微循环的作用，抗血小板聚集和抗血栓形成作用和一定的降脂作用，在制备心脑血管疾病药物中得到了广泛的应用。 血塞通是多种市售的三七总皂苷药用制剂的通用名，主要用于脑络瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等症的治疗。三七总皂苷为中药提取物，本身即具有较强的吸湿性，现有技术的三七总皂苷固体制剂配方中大多含有蔗糖、葡萄糖、淀粉等易吸湿的组分，制剂生产过程中由于粘度大，产品成型难度大、劳动强度大 ’产品在储存过程中会由于吸湿结块而造成产品性状改变，稳定性差，储存期短；而且大量含有的蔗糖、葡萄糖，不适合肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者服用，严重限制了这类产品的适用人群。由于现有配方难以克服的吸湿性高问题，造成了该种药物组合物的加工性不好，尤其在制剂加工过程中，因为原料的吸湿而导致物料粘滞，粘附于加工器皿上，导致生产效率低。为了克服制备上的困难，采用浓度高达90、5%的こ醇对物料进行润湿，以减少エ艺过程水分的引入，这不但増大了成本，而且因为こ醇浓度高，对物料自身粘度启发不好，所以干燥颗粒粒度差，压片后片剂的硬度、耐磨性都不好。颗粒剂则细粉增多，可占到物料总量的1(Γ15%。为此，开发ー种不易吸湿，加工性好，成本低廉且无糖型的三七总皂苷药物组合物及其制剂和制备方法，对于提高三七总皂苷制剂的应用性是十分有利的，更为广大的同时患有肥胖症、高血压、冠心病、龋齿的心脑血管患者提供ー种安全可靠的心脑血管疾病治疗药物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供ー种组方简单，制备エ艺简便，不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物；第二目的在于提供一种低成本的低浓度こ醇溶液，且生产效率高、成品率高的无糖型三七药物组合物的生产方法；第三目的在于提供该药物组合物制剂；第四目的在于提供该药物组合物的应用。本发明的第一目的是这样实现的，本发明所述组方中包括质量百分数f 40%的三七总皂苷，60 90%的甘露醇、O. (Γ0. 6%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。本发明的第二目的是这样实现的，包括物料混配、软料制备、粒料制备、干燥成型エ序，具体包括A、物料混配按组方质量配比称取三七总皂苷、甘露醇、矫味剂和成型剂，置于混合机中搅拌均匀；
B、软料制备边搅拌边喷洒组分总量8-20%的润湿剂制成软料；
C、粒料制备将软料过1(Γ20目筛制成粗粒料；
D、干燥成型将粗粒料在不高于70°C温度环境下干燥至含水率低于I.8-8. 5 %，制得目的药物组合物。本发明的第三目的是这样实现的，所述药物组合物的制剂在于所述药物组合物加入医学上可以接受的辅料，制粒后压片或直接压片制成片剂；加入医学上可以接受的辅料，经制粒、干燥后，并经10目Io目筛整粒后按规格分装制得无糖型颗粒剂；或将颗粒按规格填充至胶囊壳内制得胶囊剂。 本发明的第四目的是这样实现的，所述药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用，尤其在制备适合于糖尿病人服用的无糖型药物制剂中应用。本发明药物组合物具有活血祛瘀，通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量的功效，可适用于忌糖患者服用；本发明抗吸湿性优异，エ艺加工性和稳定性好，有利尿作用且更利于吸收，生物利用度高，ロ感舒适。
图I为本发明エ艺流程图。
具体实施例方式下面对本发明作进ー步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。本发明所述组方中包括质量百分数广40%的三七总皂苷，6(Γ90%的甘露醇，
O.(Γ0. 6%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。所述组方中包括质量百分数2 8%的三七总皂苷，75 85%的甘露醇，O. 05、. 5%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。所述组方中包括质量百分数3飞％的三七总皂苷，7(Γ80%的甘露醇，O. Γ0. 3%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。所述的成型剂为糊精、水溶性淀粉、预胶化淀粉中的ー种或ー种以上。本发明不易吸湿且加工性好的无糖型三七总皂苷药物组合物的制备方法，包括物料混配、软料制备、粒料制备、干燥成型エ序，具体包括
Α、物料混配按组方质量配比称取三七总皂苷、甘露醇、矫味剂和成型剂，置于混合机中搅拌均匀；
B、软料制备边搅拌边喷洒组分总量8-20%的润湿剂制成软料；
C、粒料制备将软料过1(Γ20目筛制成粗粒料；
D、干燥成型将粗粒料在不高于70°C温度环境下干燥至含水率低于I.8-8. 5%，制得目的药物组合物。所述润湿剂为20 60%こ醇溶液，优选为25 30%こ醇溶液。所述Bエ序的搅拌时间为25_40min。
所述的矫味剂可以是阿斯巴坦、安赛蜜、甘草酸苷或甜菊苷。不加或添加其中的ー种或ー种以上；片剂、胶囊剂无须加矫味剂；颗粒剂中甘露醇的量已经使产品有清甜的感觉，但使用适量的矫味剂后ロ感更佳。矫味剂的加入优选先将矫味剂用少量水溶解，再与其余组分共混的方式；更优选先将矫味剂用少量水溶解，然后与こ醇、水混合复配，再与其余组分共混的方式。本发明所述药物组合物的制剂在于所述药物组合物加入医学上可以接受的辅料，直接压片制得片剂；加入医学上可以接受的辅料，并经制粒、干燥后，经10目 80目筛整形后，制得颗粒剂；或将颗粒按规格填充至胶囊壳内，制得胶囊剂。本发明所述的药物组合物的应用为所述的药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用，尤其在制备适合于糖尿病人服用的无糖型药物制剂中应用。实施例I :姆袋装量I. 5g,含三七总阜苷50mg无糖颗粒
物料配方3. 33%的三七总皂苷，66. 67%的甘露醇，O. 2%的矫味剂，其余为糊精。制备方法按组方质量配比称取七总皂苷3. 33kg、甘露醇66. 67kg、矫味剂O. 2kg和糊精29. 8kg,置于混合机中搅拌至均勻。接着边搅拌物料边喷洒15±1 kg浓度为25-30%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为30±5min。将软料过14目筛制成粗粒料，将粗粒料在65±5°C温度环境下干燥至含水率低于I. 8-3. 5 %，制得目的药物组合物。实施例2 :姆袋装量3g,含三七总阜苷50mg无糖颗粒物料配方1. 56%的三七总皂苷，90%的甘露醇，其余为糊精。制备方法按组方质量配比称取三七总皂苷I. 56kg、甘露醇90kg和糊精9kg，置于混合机中搅拌至均匀。接着边搅拌物料边喷洒16±lkg浓度为20-25%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为30±5min。将软料过10目筛制成粗粒料，将粗粒料在60°C温度环境下干燥至含水率低于I. 8-3. 5 %，制得目的药物组合物颗粒制剂。实施例3 :含三七总皂苷25mg片，片重约O. 22g
物料配方11. 31%的三七总皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的润滑剂，其余为糊精。制备方法按组方质量配比称取三七总皂苷11. 31kg、甘露醇68kg、和糊精20. 24kg，置于混合机中搅拌至均匀。接着边搅拌物料边喷洒ll_12kg浓度为6(Γ65%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为3(T35min。将软料过20目筛制成粗粒料，将粗粒料在70°C温度环境下干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的药物组合物，通过14目筛整粒后加入润滑剂O. 45kg后压片。实施例4 :含三七总皂苷50mg片，片重约O. 22g
物料配方22. 62%的三七总皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的润滑剂，其余为糊精。 制备方法按组方质量配比称取三七总皂苷22. 62kg、甘露醇68kg、和糊精8. 93kg，置于混合机中搅拌至均匀。接着边搅拌物料边喷洒ll_12kg浓度为70-75%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为3(T35min。将软料过20目筛制成粗粒料，将粗粒料在70°C温度环境下干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的药物组合物，通过14目筛整粒后加入润滑剂
O.45kg后按规格压片。实施例5 :含三七总皂苷50mg胶囊，装量O. 22-0. 25g
物料配方22. 62%的三七总皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的润滑剂，其余为糊精。制备方法按组方质量配比称取三七总皂苷22. 62kg、甘露醇68kg、和糊精8.93kg，置于混合机中搅拌至均匀。接着边搅拌物料边喷洒ll_12kg浓度为70-75%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为3(T35min。将软料过20目筛制成粗粒料，将粗粒料在70V温度环境下干燥至含水率低于4-6%，制得目的药物组合物，通过14目筛整粒后加入润滑剂
O.45kg后按规格填胶囊胶囊即得。实施例6 :含三七总皂苷O. Ig片，片重约O. 33g
物料配方30. 3%的三七总皂苷，60. 6%的甘露醇，O. 45%的润滑剂，其余为糊精。制备方法按组方质量配比称取七总皂苷30. 3kg、甘露醇60. 6kg、和糊精9. Ikg,置于混合机中搅拌至均勻。接着边搅拌物料边喷洒ll_12kg浓度为80-85%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为3(T35min。将软料过20目筛制成粗粒料，将粗粒料在70°C温度环境下 干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的药物组合物，通过14目筛整粒后加入润滑剂O. 45kg后压片即得。实施例7 :含三七总皂苷O. Ig胶囊，囊重约O. 25g
物料配方40%的三七总皂苷，59. 55%的甘露醇，O. 45%的润滑剤。制备方法按组方质量配比称取七总皂苷40kg、甘露醇59. 55kg置于混合机中搅拌至均匀。接着边搅拌物料边喷洒ll_12kg浓度为80-85%的こ醇溶液制成软料，搅拌时间为3(T35min。将软料过20目筛制成粗粒料，将粗粒料在70°C温度环境下干燥至含水率低于4-6%，制得目的药物组合物，通过14目筛整粒后加入润滑剂O. 45kg后填胶囊即得。本发明药物组合物的相关试验情况如下
(一)吸湿性对比试验
1、评价标准
含水率(干燥失重)1(Γ13%是淀粉、糊精等辅料在自然状态下的含水率平衡点。含水率(干燥失重)< 10%，一般认为是干燥的，要经过强制烘干才可以得到，也要通过ー些技术手段如使用防潮性好的包装材料、使用防潮剂等保持干燥性，对物质的稳定贮存有利。在长期稳定性试验观察中，含三七总皂苷的血塞通制剂颗粒含水率(干燥失重)在6 8%，压出的片剂质量最好，但有吸湿性，如果含水率(干燥失重)> 10%，则会发生片剂软化、裂片等质量问题。胶囊剂的颗粒的含水率(干燥失重)在4. 5^7. 5%，最好。如果颗粒太干会因为静电吸附影响装量及粘在胶囊壳上影响外观质量；含水率(干燥失重)> 10%会使胶囊壳软化变形，胶囊性状不合格。颗粒剂的含水率(干燥失重)在2010年版药典中规定为<6.0%。内部控制标准为含水率(干燥失重)< 4. 0%。2、试验方法
2.I高湿度试验按2010年版中国药典《原料药与药物制剂稳定性指导原则》影响因素试验高湿度试验方法进行将供试品置于适宜的开ロ称量瓶，摊成约5_厚的薄层，放于恒湿密闭容器中在25°C相対湿度90%±5%条件下放置10天，于第O天(放置前取样)、第5天和第10天取样，进行干燥失重检查物料的外观性状。由于本试验目的性很强，就是为了考察各适合加工各剂型的颗粒的抗吸湿性，因而在第10天取样后，①吸湿增重5%以下、②物料外观没有潮解，则认为有一定的抗吸潮性；再继续观察5天看吸潮趋势或是否潮解。按吸潮增重=Xn — X0公式计算样品吸湿率。
(Xn :表示物料在规定的温度湿度条件下放置规定天数后取样检测的干燥失重，单位％ ;X0 :表示符合加工规定制剂前的颗粒在放入规定的温度湿度密闭容器前取样检测的干燥失重，单位％)
恒湿条件得到=KNO3饱和溶液(相対湿度92. 5%, 25°C)放置于干燥器下部。干燥失重測定法按2010年版《中国药典》附录IX G进行取供试品，混合均匀，取约lg，置与供试品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，在105°C干燥至恒重，由减失的重量和取样量之差的百分率计算干燥失重。
权利要求
1.ー种不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物，其特征在于所述组方中包括质量百分数1 40%的三七总皂苷，60 90%的甘露醇、O. (To. 6%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。
2.根据权利要求I所述的不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物，其特征在于所述组方中包括质量百分数2 8%的三七总皂苷，75 85%的甘露醇，O.05、. 5%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。
3.根据权利要求I所述的不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物，其特征在于所述组方中包括质量百分数3飞％的三七总皂苷，7(Γ80%的甘露醇，O.Γ0. 3%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。
4.根据权利要求广3所述的不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物，其特征在于所述的成型剂为糊精。
5.ー种制备权利要求广4任意一项所述的不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物的方法，其特征在于包括物料混配、软料制备、粒料制备、干燥成型エ序，具体包括A、物料混配按组方质量配比称取三七总皂苷、甘露醇、矫味剂和成型剂，置于混合机中搅拌均匀；B、软料制备边搅拌边喷洒组分总量8-20%的润湿剂制成软料；C、粒料制备将软料过1(Γ20目筛制成粗粒料；D、干燥成型将粗粒料在不高于70°C温度环境下干燥至含水率低于I.8-8. 5 %，制得目的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述润湿剂为2(Γ60%こ醇溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述润湿剂为25 30%こ醇溶液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述Bエ序的搅拌时间为25 40min。
9.ー种根据权利要求广4任意一项所述不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物的制剂，其特征在于所述药物组合物加入医学上可以接受的辅料，直接压片制得片剂；加入医学上可以接受的辅料，并经制粒、干燥后，经10目 80目筛整形后，制得无糖型颗粒剂；或将颗粒按规格填充至胶囊壳内，制得胶囊剂。
10.一种权利要求f 4任意一项所述的不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种不易吸湿、加工性好且利于吸收的无糖型三七总皂苷药物组合物、制备方法与应用。所述其特征在于所述组方中包括质量百分数1~40%的三七总皂苷，60~90%的甘露醇、0.0~0.6%的矫味剂和余量的医学上可以接受的成型剂。所述制备方法包括物料混配、软料制备、粒料制备、干燥成型工艺，即按组方配比置于混合机中搅拌均匀；边搅拌边喷洒组分总量8-20%的浓度为20~80%润湿剂制成软料；将软料过10~20目筛，并在不高于70℃温度环境下干燥至含水率低于1.8-8.5%，可制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明药物组合物具有活血祛瘀，通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量的功效，可适用于忌糖患者服用；本发明抗吸湿性优异，工艺加工性和稳定性好，有利尿作用，易于吸收，口感舒适。
文档编号A61P9/10GK102824389SQ20121034029
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日
发明者李东芬, 潘文琼, 农智麟, 蒋次清 申请人:昆明制药集团金泰得药业股份有限公司