一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法

专利名称：一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其新的制备方法。
背景技术：
替米沙坦是ー种新型的降血压药物，是ー种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂。替米沙坦与其它类抗高血压药物相比有以下特点具有受体作用的专ー性，抗高血压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭 窄障碍，用药安全，耐受性良好I日I次，月艮用方便。化学名称为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-I-基]甲基}联苯基-2-羧酸分子式:C33H3tlN4O2；分子量514.62 ；氢氯噻嗪化学名称为3-こ基-5-甲基-2-(2-氨こ氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-ニ氢-6-甲基-3，5-吡啶ニ羧酸酯盐分子式=C20H25N2O5Cl· C6H6O3S ；分子量567.I ；适应症用于治疗原发性高血压。本品固定剂量复方制剂用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。申请号为CN02827182. 3的发明专利公开了ー种双层药片，其包含配制的能从含有基本上以非晶体形式存在的替米沙坦的溶解性片基质中速释血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层，以及配制的能从快速崩解片基质中速释利尿剂如氢氯噻嗪的第二层。申请号为CN201010027255. 9的发明提供ー种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。所述替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成。所述氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体材料，选自聚こニ醇类、聚维酮类、含有聚氧こ烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。申请号为CN201110385329. O的发明公开了ー种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂，由替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片制得，其中按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗粒中含有69Γ50%重量份的崩解剂，且所述的复方片剂为单层片。本发明人对替米沙坦氢氯噻嗪在ロ服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药两者理化性质导致药物相互作用，溶出相互干扰，因此，这样的组合物证明不能充分满足药物效果。由于是因为药物间相互作用引起的氢氯噻嗪的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法不能够起到应有的作用。
因此，本发明的目的是使替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物中替米沙坦和氢氯噻嗪分别释放，这种组合物具有缓控释效应，提高生物利用度。本发明人通过大量试验研究发现，采用包芯片制备エ艺，可以有效使两药先后释放，具缓控释效，維持长效血浓，降压效果更平稳，減少不良反应。

发明内容
本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备エ艺，已适于大規模的エ业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备エ艺，使替米沙坦氢氯噻嗪制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行ー些说明。本发明的第一目的在于提供一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，该药物组合物可以有效使两药先后释放，具缓控释效，維持长效血浓，降压效果更平稳，減少不良反应。 本发明的第二目的在于提供本发明所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的药物组合物，稳定性好，产品收率高，成本低，易于实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其配方组成为内层片处方
S1氯噻嗪12. Og
微晶纤维素113. 5g
交联聚维_( ^
预胶化淀粉7. Sg
蔗糖脂肪酸酷9g外层片处方
替米沙坦80
微晶纤锥素256g
交联聚维酮44g
蔗糖脂肪酸酯ZOb内层片包衣液处方尤特奇NE 30D50ml
尤特奇 L30D-55200ml
聚乙二醇60006g滑石粉
水220ml一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其配方组成为 内层片处方
S1氯噻嗪12. Sg
微晶纤维素113. 5g
交联聚维酮7. Sg
预胶化淀粉7. Sg
蔗糖脂肪酸酯9g外层片处方
替米沙坦40g
微晶纤维素256g
交联聚维翻44g
蔗糖脂肪酸酷20g内层片包衣液处方
尤特奇NE 30D50ml
尤特奇 L30D-55200ml
聚乙ニ醇60006g
滑石粉20g
水220ml制备エ艺I)内层片制备将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5°C干燥，20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酷，压片。2)内层片包衣称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚こニ醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25±5°C以下,进行包衣,包衣完成后,在60°C下干燥24小时。3)外层片颗粒制备将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酷混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酷与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。通过大量实验和稳定性试验研究表明，由于替米沙坦和氢氯噻嗪两个主药相互作用，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用新的制备エ艺-固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。处方I普通片制备
权利要求
1.一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，是将替米沙坦与氢氯噻嗪制成包芯片，由其特征在于，所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片组成如下内层片处方氢氯噻嗪12. 5g微晶纤维素113. 5g交联聚维酮7. Sg预胶化淀粉7. Sg蔗糖脂肪酸酯9g外层片处方替米沙坦80g微晶纤维素256g交联聚维酮44g蔗糖脂肪酸酯内层片包衣液处方尤特奇NE 30D50ml尤特奇 L30D-55200raL 聚乙二醇60006g滑石粉20g水220ml ο
2.根据权利要求I所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物的制备方法，其特征在于，制备1000片，包括以下步骤1)内层片制备将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5°C干燥，20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片。
2)内层片包衣称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25±5°C以下，进行包衣，包衣完成后，在60°C下干燥24小时。
3)外层片颗粒制备将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。
全文摘要
本发明公开了一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，本品为片剂，该片剂是将氢氯噻嗪与替米沙坦制成包芯片，使替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物中替米沙坦和氢氯噻嗪分别释放，这种组合物具有缓控释效应，提高生物利用度，采用包芯片制备工艺，可以有效使两药先后释放，具缓控释效，维持长效血浓，降压效果更平稳，减少不良反应。
文档编号A61K31/549GK102846624SQ20121035497
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日
发明者张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司