专利名称：丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及丁丙诺啡缓释微球制剂，具体涉及丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法。
背景技术：
目前，丁丙诺啡的制剂有注射剂，舌下含片等，这些制剂由于在体内消除较快，因此用药次数频繁，对于长期受病痛折磨的癌症患者或术后疼痛的病人的耐受性差。本技术采用聚乙二醇-聚乳酸或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料制备微球，达到了其缓释释药的目的，减少了用药次数，增加了病人的耐受性
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，它包括以微球重量计，质量分数为O. 01-1%的丁丙诺啡和质量分数为50-99. 99%的能够生物降解的药用高分子材料，所述微球的粒径在10-150 μ m之间。本发明的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂通过下述方法中的任一种制备( I)复乳法将丁丙诺啡溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中，加入到含所述药用高分子材料的二氯甲烷或乙腈等有机溶液中，经处理后，再加入到含非离子型乳化剂的外水相中形成微球。(2)无水法将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的有机溶液中，经超声混悬后加入到棉籽油或大豆油等油相中，用水等分散相萃取使其固化成微球。优选的，将固化得到的微球加入轻质石油醚，使其固化完全。(3)低温喷雾提取法将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的乙腈或二氯甲烷等有机溶液中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提溶解聚合物而制得。(4)相凝聚法将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的有机溶液中，再往溶液中加入凝聚剂，使药用高分子材料溶解度降低而析出，形成微球。所述药用高分子材料是聚乙二醇2，000-10, 000-聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乙二醇2，000-10, 000-聚乳酸10，000-50, 000，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的质量比例为10:90-90: IO0丁丙诺啡与聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸或聚乙二醇-聚乳酸的质量比例为I :50-100。所述聚乙二醇-聚乳酸的分子量是10000-50000，聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸的分子量是10000-50000。
本发明的皮下注射用缓释微球制剂还包括乳化剂等表面活性剂。所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇2，000或聚乙二醇5，000、氨
基酸等。本发明的有益效果是，本发明的缓释微球制剂采用可降解药用高分子材料聚乙二醇-聚乳酸或聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料，在体外可持续释放15天、30天或60天左右，大鼠体内可持续释放至少30天，减少了用药次数，提高了生物利用度，降低了全身的毒副作用，增加了患者的顺应性。
图I是丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的粒径分布图；
图2是实施例I所得丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的体外释放曲线；图3是大鼠皮下注射丁丙诺啡缓释微球后平均血药浓度与时间关系曲线。
具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例I :复乳法制备丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂将Img 丁丙诺啡溶于O. 5mL质量浓度为20mg/mL的明胶溶液中，经5，OOOrpm转速下搅拌30s后，加入到I. 25mL含50mg聚乙二醇-聚乳酸(10，000-50，000)的二氯甲烷溶液中，在5，OOOrmp的转速下搅拌2min，然后加到20mL含50mg聚乙二醇(2，000-10, 000)的水溶液中，以200rpm转速搅拌进行溶剂挥发，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。实施例2 无水法制备丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂将IOOmg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(10,000-50,000)溶于2mL 二氯甲烷中，然后加入Img的丁丙诺啡，经超声混悬后加入到20-30mL大豆油(含卵磷脂或泊洛沙姆等作为乳化剂)中，搅拌乳化，用水作为分散相萃取二氯甲烷使其固化成微球，然后加入轻质石油醚(天津富宇精细化工有限公司，沸点60-90°C )，使微球固化完全。实施例3 低温喷雾提取法制备丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂将Img的丁丙诺啡加入到含IOOmg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(10，000-50, 000)乙腈溶液中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提溶解聚合物而制得。实施例4:先制成纳米粒后再包裹成微球制剂将Img 丁丙诺啡采用天然高分子材料和乳化聚合法制成纳米粒冻干粉后，加入到2mL含IOOmg聚乙二醇-聚乳酸的二氯甲烷溶液中，经搅拌后加入到含IOmg普朗尼克F127(Sigma Chemical Co.)的15mL水中，低速搅拌4h后,洗漆、离心、冷冻干燥即得。实施例5
相凝聚法制备丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂将Img 丁丙诺啡加入到质量浓度为100mg/mL的聚乙二醇-聚乳酸的5ml 二氯甲烧溶液中，以2，OOOrpm的转速搅拌Imin后，降低转速为200rpm,并加入娃油,相分离后,将混悬液转入500mL的正己烧中，恒温20°C以300rpm的转速搅拌30min后，收集微球,共用500mL正己烷洗涤数次，冷冻干燥即得。I、微球粒径是通过以下实验测定的用贝克曼粒径测定仪测微球的粒径大小及其分布，观察其粒径分布情况。(I)实验样品根据本发明实施例1-5方法制备的微球。
(2)实验仪器贝克曼粒径测定仪。.(3)实验方法取样品适量，稀释到适合的浓度，用贝克曼粒径测定仪测微球的粒径大小及其分布，观察其粒径分布情况，结果如图I所示。2、微球的突释和释放曲线的测定(I)实验样品根据本发明实施例1-5方法制备的微球。(2)实验试剂PH为7. 4的磷酸缓冲液。(3)实验仪器恒温振荡仪、离心机、高相液相色谱仪。(4)实验条件温度37°C,转速100rpm。(5)实验方法取含药微球Iml置IOmL离心管中，加入适量PH为7. 4的磷酸缓冲液，置于恒温水浴摇床中，在37°C、IOOrpm振荡速度下进行微球的体外释放度测定，图2是实施例I所得丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的体外释放曲线。3、微球在大鼠体内的缓释性质测定(I)实验样品根据本发明实施例I方法制备的微球。(2)实验动物健康雄性Wistar大鼠。(3)实验方法取健康雄性Wistar大鼠，随机分组后，皮下注射丁丙诺啡皮下注射用缓释微球溶液，于给药后0、1、2、5、8、10、12、15、30、45、60天眼眶取血，血样经10，OOOrpm离心5min后，
取上清测定其中的丁丙诺啡含量(图3)。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式
进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
权利要求
1.丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，其特征在于，包括以微球重量计，质量分数为O.01-1%的丁丙诺啡和质量分数为50-99. 99%能够生物降解的药用高分子材料，所述微球的粒径在10-150 μ m之间。
2.如权利要求I所述的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，其特征在于，所述药用高分子材料是聚乙二醇2，000-10, 000-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇2，000-10, 000-聚乳酸10，000-50, 000，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的质量比例为10:90-90:10。
3.如权利要求2所述的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，其特征在于，丁丙诺啡与聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸或聚乙二醇-聚乳酸的质量比例为I :50-100。
4.如权利要求2所述的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，其特征在于，所述聚乙二醇-聚乳酸的分子量是10000-50000，聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸的分子量是10000-50000。
5.如权利要求I所述的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂，其特征在于，还包括表面活性剂，所述表面活性剂是泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇2，000或聚乙二醇5，000、氨基酸的其中一种或两种。
6.一种制备权利要求I的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的方法，其特征在于，将丁丙诺啡溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中，加入到含所述药用高分子材料的有机溶液中，经处理后，再加入到含非离子型乳化剂的外水相中形成微球。
7.一种制备权利要求I的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的方法，其特征在于，将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的有机溶液中，经超声混悬后加入到油相中，用分散相萃取使其固化成微球。
8.如权利要求7所述的一种制备权利要求I的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的方法，其特征在于，将所述固化所得微球加入轻质石油醚，使微球固化完全。
9.一种制备权利要求I的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的方法，其特征在于，将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的有机溶液中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提溶解聚合物而制得。
10.一种制备权利要求I的丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂的方法，其特征在于，将丁丙诺啡加入到含药用高分子材料的有机溶液中，再往溶液中加入凝聚剂，使药用高分子材料溶解度降低而析出，形成微球。
全文摘要
本发明公开了丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法，该缓释微球制剂包括以微球重量计，质量分数为0.01-1%的丁丙诺啡和质量分数为50-99.99%的能够生物降解的药用高分子材料。它可以采用复乳法、无水法、低温喷雾提取法、先制成纳米粒后再包裹成微球制剂和相凝聚法等制备。本发明的缓释微球制剂在体外可持续释放15天、30天或60天左右，大鼠体内可持续释放至少30天，减少了用药次数，提高了生物利用度，降低了全身的毒副作用，增加了患者的顺应性。
文档编号A61K31/485GK102836131SQ20121037039
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者翟光喜, 杨春芬 申请人:山东大学