专利名称：一种治疗原发性痛经的中药制剂及制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种治疗原发性痛经的中药制剂及制备方法与应用。
背景技术：
原发性痛经是发病率较高的妇科常见疾病。运用不同的流行病学调查方法表明，原发性痛经的发病率在209Γ90%之间，为影响妇女正常工作和生活质量的常见原因。近年来，国内外对治疗原发性痛经以及作用机制方面的研究不断深入。非甾体抗炎药NSAIDs是最常用的一线药物，大约有64 100%患者应用此类药物后主观症状减轻，如口服消炎痛(Metindo)、布洛芬(Ibuprofen)等,但此类药物易引起胃肠道和中枢神经系统为主的一系 列副作用。口服避孕药(Oral Contraceptives)治疗原发性痛经的有效率高达90%。但此类药物对机体代谢有明显的影响，因而具有更多的不良反应。临床观察显示，多数西药存在着停药后反跳，肝肾损害等副作用。再例如当归丸、益母丸、乌鸡白凤丸、月月舒痛经宝冲剂、痛经调理太太口服液、痛经灵冲剂等中成药，具有服用时间长、疗效慢的缺点。目前，迫切需要研究服用时间短、具有显著镇痛作用、又能彻底根除病因的中成药，作为痛经的特效药，以便在临床上广泛应用，为广大患者解除病痛之苦。而中医中药治疗痛经历史悠久，方药众多，疗效较持久，治愈率较高，且多数无明显毒副作用。但多偏于单方、验方，服用时间长，见效缓慢，缺乏系统完善的临床研究，更缺少对其作用机制的研究。本发明人在中华医药学刊(Vol23.No. 11 Nov. 2011)发表了题为“经前三剂止痛方治疗原发性痛经的疗效观察”。临床观察显示，经前黄体萎缩期3天连续用药，和黄体期14天、整个月经周期28天连续用药相比，更能够显著改善患者疼痛评分，有效率达96%。课题组认为在减少对下丘脑-脑垂体-卵巢轴性激素周期调节影响的前提下，药物直接作用于靶器官是治愈原发性痛经的关键，即黄体退化期用药要比连续用药更能减轻对丘脑-脑垂体-卵巢轴性激素的反馈作用的干扰，能有效的治疗原发性痛经。从人与雌性大鼠、小鼠生理周期的对比来看人的生理周期分为四期即月经期(月经周期的1-4天)、增生期(月经周期的5-14天，相当于卵泡发育成熟阶段)、分泌期(月经周期的15-24天，相当于黄体成熟阶段)、月经前期(月经周期的25-28天，相当于黄体退化期)。雌鼠的发情不受季节温度的影响，具有多发性、周期性的变化规律。性周期为4-5天。在此周期内，生殖系统发生一系列组织学的变化，可作阴道涂片检查。根据阴道上皮细胞的变化，典型的性周期分为动情前期(卵泡加速生长)、动情期(卵胞成熟排卵)、动情后期(黄体生成)和动情间期(黄体退化)。从本中药方用药时间来看临床在月经前期(月经周期的25-28天，黄体退化期)用药，相当于雌性大鼠、小鼠生理周期中的动情间期用药，可通过动物实验探索本中药方在黄体退化期干预治疗原发性痛经的作用机制。因此立足中医药，积极寻找和努力探索治疗原发性痛经的特效药物，阐明其作用机理成为当前的重要课题
发明内容
本发明的目的是为临床治疗原发性痛经提供一种新的方剂。本发明的特色之处在于为中医药治疗原发性痛经提供一种新的理论方法“和血调经通络法”，该方法通过干预雌二醇-缩宫素受体-子宫兴奋性调节通路，抑制子宫收缩，调控前列腺素水平，从而缓解或消除痛经症状，临床效果显著。为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案
一种治疗原发性痛经的中药制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成的 当归30-45份小茴香12-25份川芎8_18份 赤芍6-12份玫瑰花8-20份入汤剂后下。
本发明一个优选治疗原发性痛经的中药制剂，其中各原料的重量配比是
当归34-40份小茴香16-22份川芎10-16份 赤芍8-10份玫瑰花10-18份入汤剂后下。
本发明另一个优选治疗中药制剂，其中各原料的重量配比是
当归36-38份小茴香18-20份川芎12-14份 赤芍6-8份玫瑰花12-15份入汤剂后下。
本发明进一步公开了治疗原发性痛经的中药制剂的制备方法，其特征在于取上述药材洗净除杂，晾干，加水提取两次，每用药材840g，第一煎加水lOOOmL，二煎加水600 mL,合并滤液，减压浓缩水提液，加入适量辅料制粒，制成固体制剂或液体制剂。本发明还公开了治疗原发性痛经的中药制剂的两个有效部位的提取方法 MSF-A-N-30的制备上述配方取各味生药，粉碎后分别用5倍、3倍、2倍体积的水煎煮
三次，每次2小时。滤液合并后浓缩成浸膏，用蒸馏水分散将浓缩液稀释成生药量浓度为
O.5g/mL,并进行大孔树脂(型号为D101)柱层析分离，依次以水、30%乙醇洗脱，30%乙醇洗脱部位经浓缩，冷冻干燥为MSF-A-N-30，出膏率为I. 98%。MSF-A-E的制备按上述配方取各味生药，粉碎后用95%乙醇，加热回流提取两次，第一次加95%乙醇IOOOmL,第二次加95%乙醇800mL，每次2小时，过滤后合并，将乙醇提取液浓缩至无醇味，得乙醇提物MSF-A，将此醇提物经乙酸乙酯萃取5次，每次IOOmL,多次萃取液合并旋蒸浓缩干燥得MSF-A-E，出膏率为2. 77%。本发明所用到的各中药材的机理为
本方以当归、玫瑰花、小茴香、川芎、赤芍为基础组方。当归为血分之主药，性温而味甘辛，以温能和血，甘能补血，辛能散血也。重用当归补血为君，补其不足；臣以玫瑰花行气疏肝，行其有余，小茴香温通，缓其拘急；君臣配伍增强养血行血和血止疼之效；佐以川芎入血海，行气血；使以赤芍散瘀血留滞，防其动血；调药性、和脾胃。全方攻补兼施，温通补泄并用，力效专攻，共奏调气和血止痛之功。本发明所述的治疗原发性痛经的中药组合物与药学上可接受的载体混合制成口服制剂或注射剂。所述的口服制剂为片剂、颗粒剂、口含片、胶囊或口服液；注射剂为皮下注射或静脉注射。例如将药物组合物可以按照常规药物配制技术，将活性成分与可药用载体紧密混合来制备本发明的药物组合物，该载体可以依据想要的用于给药的形式采用广泛多样的制剂形式。在制备口服剂型的组合物时，任何常用药物介质均可以使用。因此对于口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂；对于口服固体制剂如散剂、胶囊剂、含片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括，淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β -乳糖、玉米甜料、天然和合成的胶如阿拉伯胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠。崩解剂包括，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄单胞菌胶。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式，该类情况下明显使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射剂应包含必需释放如上所述的有效剂量的有效成分量。本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射齐Li、含片应包含约I 1000 mg,优选约10 500 mg并且可以约O. 001 5. O mg/kg/day、优选约O. 01 O. 5 mg/kg/day。然而，剂量可以依据受试者的需要、所治疗疾病的严重度和使用的化合物改变。每日给药或周期后增量可以使用。本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的提取物、给药模式、制剂的浓度、给药模式以及疾病病症的进展而改变。另外与所治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体 重、饮食和给药时间会导致需要调整剂量。本发明进一步公开了中药制剂在制备作为治疗原发性痛经药物方面的应用。其中原发性痛经指的是由寒凝血瘀、气血亏虚、肝胃气痛、食少呕恶所致的痛经并伴有月经量少、经迟、经血色深质稠、经期缩短症。下面通过具体的药理实验加以进一步的说明
药理实验
I实验方法
1.1大鼠离体子宫平滑肌实验
取雌性SD大鼠体重180-220g，随机分为正常组、模型组、中药10天组(性周期全程用药)、中药5天组(黄体成熟期加黄体退化期用药)、中药I天组(黄体退化期);西药10天组、西药5天组、西药I天组。除正常组外，其余7组每天给大鼠皮下注射乙烯雌酚注射液(第I天和最后I天每次注射lmL，中间每次注射O. 5 mL)中药组每次每只给药I. 5 mL，西药组每次每只给阿司匹林I. 5 mL.正常组和模型组灌胃等体积的生理盐水。将大鼠处死，取同侧同位段子宫，分别浸泡在台氏液中。待40分钟稳定后，分别给予缩宫素I. 5 mL，前列腺素I. 5 mL。采用RM6240C型多道生理信号采集处理系统采集处理数据，记录子宫收缩曲线下面积(AUC)。1.2 Elisa法检测大鼠子宫内膜上皮细胞PGF2a、PGE2含量
培养大鼠子宫内膜上皮细胞，并进行鉴定，将长满细胞的六孔板放置在冰上，用吸液管吸出培养液。加入足够冷的D-hank’s (PH7. 2-7. 4)在六孔板中充分洗涤细胞表面，以洗去板中残留的培养基，倒掉D-hank’ S。尽可能吸干残留的D-hank’ s，尽量在冰上操作。将清洗过的细胞转移到合适的离心管中，用D-hank’s (PH7. 2-7. 4)稀释到浓度为lOOmillion/mL。然后置于_20°C过夜，经过2轮反复冻融破坏细胞壁后，于4°C，5000g离心5分钟取上清，上清即可立即检测。按试剂盒说明书操作，测定PGF2ci、PGE2含量。2数据处理
计数结果以(X 土S)表示。采用单因素方差分析组间差异显著性，应用SPSS11.5统计软件进行处理。3实验结果3.1不同给药时间对大鼠离体子宫的影响
结果提示，在给药前，中药组(实施例I或2)、阿司匹林组与台氏液对照中的离体子宫标本无差异。加入子宫激动剂OT后，与台试液对照组相比，中药10天组、中药I天组、阿司匹林各组对子宫痉挛性收缩均有明显的抑制性作用Gd < O. 01)，中药5天组对OT有一定程度的抑制作用Gd < O. 05)。加入子宫激动剂PGF2a后，与台试液对照组相比，中药5天组、中药I天组、阿司匹林各组对子宫痉挛性收缩均有明显的抑制性作用iP < O. 01)，中药10天组对PGF2a有一定程度的抑制作用Gd <0.05)。实验证明，中药I天组效果比较稳定，说明雌性大鼠的生理周期静止期(黄体退化期)给药为最佳时期。对子宫激动剂刺激大鼠离体子宫平滑肌收缩的影响
权利要求
1.一种治疗原发性痛经的中药制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料组成当归30-45份小茴香12-25份川芎8_18份 赤芍6-12份玫瑰花8-20份入汤剂后下。
2.权利要求I所述的中药制剂，其中各原料的重量配比是 当归34-40份小茴香16-22份川芎10-16份 赤芍8-10份玫瑰花10-18份入汤剂后下。
3.权利要求I所述的中药制剂，其中各原料的重量配比是 当归36-38份小茴香18-20份川芎12-14份 赤芍6-8份玫瑰花12-15份入汤剂后下。
4.权利要求1-3任一项所述中药制剂的制备方法，其特征在于取处方量的药材洗净除杂，晾干，加水提取两次，每用药材840克，第一煎加水lOOOmL，二煎加水600mL，合并滤液，减压浓缩水提液，加入适量辅料制粒，制成固体制剂或液体制剂。
5.权利要求1-3任一项所述中药制剂的制备方法，其特征在于两个有效部位的提取按如下的步骤进行 (1)MSF-A-N-30的制备上述配方取各味生药，粉碎后分别用5倍、3倍、2倍体积的水煎煮三次，每次2小时，滤液合并后浓缩成浸膏，用蒸馏水分散将浓缩液稀释成生药量浓度为O. 5g/ml，并用DlOl大孔树脂进行柱层析分离，依次以水、30%乙醇洗脱，经浓缩冷冻干燥为 MSF-A-N-30 ； (2)MSF-A-E的制备按上述配方取各味生药，粉碎后用95%乙醇，加热回流提取两次，第一次加95%乙醇IOOOmL,第二次加95%乙醇800mL，每次2小时，过滤后合并，将乙醇提取液浓缩至无醇味，得乙醇提物MSF-A，将此醇提物经乙酸乙酯萃取5次，每次IOOmL,多次萃取液合并旋蒸浓缩干燥得MSF-A-E。
6.权利要求1-3任一项所述的中药制剂，其特征在于所述的中药制剂与药学上可接受的载体混合制成口服制剂或注射剂。
7.权利要求5所述的中药制剂，其特征在于所述的口服制剂为片剂、颗粒剂、口含片、胶囊或口服液；注射剂为皮下注射或静脉注射。
8.权利要求1-3任一项所述中药制剂在制备作为治疗原发性痛经药物方面的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中原发性痛经指的是由肾气亏损、气滞血瘀、寒凝血瘀、肝胃气痛、湿热蕴结所致的痛经并伴有月经不调等症。
全文摘要
本发明公开了一种治疗原发性痛经的中药组合物及制备方法与应用，它是以当归、玫瑰花、小茴香、川芎、赤芍等味药物组成。本发明是在传统中医辨证论治理论基础上，结合多年临床经验而成。其用药创新点是针对性周期各阶段激素水平变化特点，在黄体退化期给予药物干预，可以避开整个性周期过程中的两个激素高峰，而直接对抗子宫组织局部的相关兴奋信号分子，并且弱化对丘脑-脑垂体-卵巢轴性激素的反馈作用的干扰，从而发挥其治疗原发性痛经的作用。组合物对由肾气亏损、气滞血瘀、寒凝血瘀、肝胃气痛、湿热蕴结所致的痛经并伴有月经不调等症有特效，在临床上已广泛应用，为广大患者解除了病痛之苦，有效率达到96%。
文档编号A61P29/00GK102861148SQ20121039801
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月19日 优先权日2012年10月19日
发明者方玲 申请人:天津中医药大学