专利名称：白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗系统性红斑狼疮的组合物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及自身免疫性疾病的领域，具体而言涉及预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的领域，更具体地本发明涉及白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的组合物中的用途。
背景技术：
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种累及全身多系统器官组织的自身免疫性疾病，血清中存在以抗核抗体、抗dsDNA抗体为代表的多种自身抗体，肾脏是最常受累的器官。SLE确切病因和发病机理尚不完全清楚，可能与遗传和环境因素有关(Tsokos GC, 2011 ；Rahman A 等人，2008 ；Sestak AL 等人，2007)。目前认为(I) SLE发病和CD4+T细胞异常活化刺激B细胞不断产生自身抗体有关。血循环中抗原抗体复合物或肾脏原位形成的抗原抗体复合物沉积激活补体，引起细胞浸润，凝血因子活化和炎症介质释放，引起自身免疫性复合物性肾炎(III型免疫反应)。致病性抗体如抗红细胞抗体、抗磷脂抗体、抗SSA抗体通过II型免疫反应引起组织损伤。(2) SLE的发病还与NK细胞和Treg细胞功能异常有关。(3)细胞因子如IL-10、IL-6、IFN、BLyS, TNF,炎症分子参与了 SLE的发生发展。(4)此外与细胞凋亡异常等有关(Munoz LE等人，2008)。目前治疗SLE主要使用免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、吗替考酚酯等；它们可以抑制免疫反应的一个或多个环节，如糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制辅助性T细胞和B细胞，使抗体生成减少，抑制细胞因子如IL-2、IL-6.1NF-Y和TNF-α等基因表达；环磷酰胺能抑制杀伤淋巴细胞尤其是B细胞，抑制免疫反应。上述免疫抑制剂的应用使SLE患者的预后有了很大改观，但是它们对机体免疫反应的抑制缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用，长期应用除各自的毒性外，还可降低机体抵抗力诱发感染，有些还可抑制骨髓造血功能，影响生殖系统功能，增加肿瘤发生率。近年来人们对生物制剂治疗SLE作了大量研究，抗CD20单抗已被用于治疗SLE，但其价格昂贵，其远期收益与风险仍难以评价。目前仍有相当部分SLE患者对目前药物疗效差，约5-20%患者最终进展为终末期肾功能衰竭。SLE的并发症和长期治疗引起的副作用是严重影响患者预后的重要因素。SLE患者肾功能不全、中枢神经狼疮、并发感染、心血管事件、早发性血管硬化成了目前棘手难题(Danila MI等人，2009)。SLE仍然严重危害着人类健康，因此开发对SLE预防更有效更安全的药物甚为重要。白藜芦醇(Resveratrol, Resv),化学名3，5，4_三轻基苯二烯(结构式如下式),于
1940年首次从毛叶藜芦的根部提取。它广泛存在于植物和水果中，在红葡萄皮中尤其丰富。
大量研究发现它是还具有抗氧化、抗炎和调节血脂的作用(Nakata R等人,2012)。例如，申请号为200610037290. 2的中国专利申请公开了白藜芦醇在制备治疗帕金森病药物中的应用，白藜芦醇具有抑制脂质过氧化及自由基清除作用，使氧自由基产生和清除处于动态平衡中，从而延缓H)的病情进展。申请号为200810239145.1的中国专利申请公开了白藜芦醇和柚皮素抑制转化生长因子-BI水平升高，用于制备预防或治疗糖尿病肾病药物的应用。有研究表明，白藜芦醇可活化心血管系统内皮细胞一氧化氮合酶增加NO合成，表现松驰血管的作用。白藜芦醇对肺动脉高压具有抑制作用，其作用机理与NO有关。申请号为200610031480.3的中国专利申请公开了一种含有自藜芦醇和白藜芦醇苷的中药组合物，其对减轻和控制高脂血症及动脉硬化有很好的防治作用。此外，近年来人们对白藜芦醇在免疫方面的作用诸如免疫细胞、自身免疫病动物模型作用进行了研究。类风湿关节炎是以对称性多关节炎为主要临床表现为自身免疫性疾病。胶原诱导关节炎是目前用于研究RA的常用模型。白藜芦醇对胶原诱导DBAl鼠关节炎有预防和治疗作用，可降低小鼠关节炎的发生率，减轻关节软骨的破坏，抑制Thl7和B细胞，降低血清抗 胶原蛋白抗体IgG2a和IgGl水平，降低11_17、INF- y , TNF-a、IL-13、IL-5等细胞因子(Xuzhu G 等人，2012)。多发性硬化是一种累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，以脑白质内弥漫性髓鞘脱失和慢性炎性细胞浸润为主要病理特征。实验性自身免疫性脑脊髓炎是目前公认的研究多发性硬化的动物模型。在诱导小鼠产生EAE过程中给小鼠注射白藜芦醇可使小鼠病情减轻，其作用与IL-17+IL-10+T细胞和⑶4(-)IFN-y (+)细胞升高、巨噬细胞IL-6表达下调有关(Imler TJ Jr 等人，2009)。溃疡性结肠炎是一种累及肠道的慢性非特特异性炎症性疾病。免疫功能紊乱和促炎/抗炎因子失衡是其重要的发病机制。白藜芦醇可使右旋葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎病情减轻(Singh UP等人，2010)。此外动物实验证实白藜芦醇能够减轻由OVA诱发的支气管哮喘，它具有抑制Th2的作用(Lee M等人，2009)。在肝移植动物实验中给予白藜芦醇干预可延长移植肝生存时间，减轻排斥反应(Wu SL等人，2005)。尽管已经发现了白藜芦醇在上述疾病或症状中的应用，但是至今尚无有关白藜芦醇对预防和/或治疗SLE的研究。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的组合物中的用途。在一些具体实施方式
中，预防和/或治疗体现为避免和/或减少选自如下症状和/或指标中的一种或几种的发生和/或恶化红斑、尿蛋白、肾小球免疫球蛋白沉积、肾脏病理、抗自身抗体。其中所述的肾小球免疫球蛋白沉积是指肾小球IgM沉积和/或肾小球IgG沉积。其中所述的肾脏病理选自肾小球体积增大、肾脏系膜细胞增生、肾脏上皮细胞增生、肾脏内皮细胞增生、肾脏炎性细胞浸润、肾小管水肿样变性或肾小球毛细血管襻细胞增生中的一种或几种。其中所述的抗自身抗体选自抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体或抗nRNP/Sm抗体中的一种或几种。根据本发明的另一方面，所述的哺乳动物选自人类、小鼠、狗、兔、牛或猴；优选人类、猴或小鼠；最优选人类。根据本发明的另一方面，用于预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的组合物包含预防和/或治疗有效量的白藜芦醇，和/或药学可接受的载体。 如此处所用“预防和/或治疗有效量”是指针对给定的情况和施用方案提供预防和/或治疗作用的量。本领域技术人员应当理解，这是一种经计算，产生所需的预防和/或治疗作用的活性物质预先确定的量。针对本发明来说，“预防和/或治疗有效量”是指能够避免和/或减少选自如下症状和/或指标中的一种或几种的发生和/或恶化而预先确定的量红斑、尿蛋白、肾小球免疫球蛋白沉积、肾脏病理、抗自身抗体。在用于制造用于本发明用途的组合物中，基于受试者特征(比如本领域熟知的年龄、性别、体重、并发症、病史、遗传因素、其它疾病等)通过普通医疗人员可以确定预防和/或治疗有效量。并且，根据本领域的公知技术，普通技术人员可以从一种物种的预防和/或治疗有效量推知另一物种的预防和/或治疗有效量。例如，可采用下列方法进行人类与不同种类动物之间药物剂量的换算已知A种动物每kg体重用药量，欲估算B种动物每kg体重用药剂量时，可查表I (表I所列值，各家报道略有出入)，找出折算系数(W)，再按下式计算B种动物的剂量(mg/kg) =WXA种动物的剂量(mg/kg)表1.动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表
权利要求
1.白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗哺乳动物系统性红斑狼疮的组合物中的用途。
2.根据权利要求1中所述的用途，其中所述的预防和/或治疗体现为避免和/或减少选自如下症状和/或指标中的一种或几种的发生和/或恶化红斑、尿蛋白、肾小球免疫球蛋白沉积、肾脏病理、抗自身抗体。
3.根据权利要求2中所述的用途，其中所述的肾小球免疫球蛋白沉积是指肾小球IgM沉积和/或肾小球IgG沉积。
4.根据权利要求2中所述的用途，其中所述的肾脏病理选自肾小球体积增大、肾脏系膜细胞增生、肾脏上皮细胞增生、肾脏内皮细胞增生、肾脏炎性细胞浸润、肾小管水肿样变性或肾小球毛细血管襻细胞增生中的一种或几种。
5.根据权利要求2中所述的用途，其中所述的抗自身抗体选自抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体或抗nRNP/Sm抗体中的一种或几种。
6.根据权利要求1中所述的用途，其中所述的哺乳动物选自人类、小鼠、狗、兔、牛或猴；优选人类、猴或小鼠；最优选人类。
7.根据权利要求1中所述的用途，其中所述的组合物包含 预防和/或治疗有效量的白藜芦醇，和/或 药学可接受的载体。
8.根据权利要求7中所述的用途，其中所述的药学可接受的载体选自稀释剂、缓冲液、赋形剂、防腐剂、抑菌剂、抗氧化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、稳定剂、矫味剂中的一种或几种。
9.根据权利要求7中所述的用途，通过选自如下的方式向受试者提供静脉内、皮下、皮内、肌肉内、腹腔内或口服；优选静脉内或口服；最优选口服。
10.根据权利要求7中所述的用途，按照选自如下的频率向受试者提供每日三次、每日两次、每日一次、隔日一次、每周一次、每周两次、两周一次、每月一次；优选每日三次、每日两次、每日一次、隔日一次；最优选每日一次。
全文摘要
本发明涉及白藜芦醇在制备用于预防和/或治疗系统性红斑狼疮的组合物中的用途。本发明表明白藜芦醇在动物模型中对系统性红斑狼疮具有显著的预防和/或治疗作用，它可以减少红斑发生，减轻尿蛋白，减轻肾小球毛细血管襻细胞增生和炎性细胞浸润，减轻肾小球IgM、IgG沉积。
文档编号A61P37/00GK103006627SQ201210505200
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者曾小峰, 王卓龙, 李梦涛, 罗小芳, 刘心娟, 高娜, 周爽, 徐东 申请人:曾小峰