专利名称：用于治疗慢性肠炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种用于治疗慢性肠炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
肠炎是细菌、病毒、真菌和寄生虫等引起的胃肠炎、小肠炎和结肠炎。临床表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、稀水便或粘液脓血便。部分病人可有发热及里急后重感觉，故亦称感染性腹泻。肠炎按病程长短不同，分为急性和慢性两类。慢性肠炎病程一般在两个月以上，临床常见的有慢性细菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸虫病、非特异性溃疡性结肠炎和限局性肠炎等。肠炎极为普遍，全世界每年发病约30 50亿人次，尤以发展中国家发病率和病死率为高，特别是儿童。根据世界卫生组织统计，在发展中国家中，感染性腹泻是儿童发病率最高的传染病，病死率约为20%，仅在亚、非、拉地区，每年就要夺去约460万婴幼儿的生命。
慢性肠炎以顽固难愈、病程长、易反复的特点，这种时好时坏的痛苦令人身心俱疲，严重地威胁人们的身心健康。慢性肠炎泛指肠道的慢性炎症性疾病，临床可表现为长期慢性或反复发作的腹痛、腹泻及消化不良等不适，重者可有粘液便或脓血水样便，病程多在2个月以上。多数患者不会像急性肠炎般引起剧烈的腹痛与腹泻，可能只是在I天之中排软便I 2次，腹部不快感、积存废气而发胀、肚脐周围及下腹部沉痛等腹部不适并伴有异常排气、食欲不振、疲倦等。肠炎发生于小肠部位时，会有软便，便秘或腹泻交替发作，肚脐附近疼痛伴有肠鸣；肠炎发生在大肠时，左腹侧疼痛多见，腹泻频繁，排出的粪便带有酸臭或腐败臭。该病因可为细菌、霉菌、病毒、原虫等微生物感染，亦可为过敏、变态反应等多种因素。而诱因多与长期疲劳、精神紧张及营养不良等因素有关。本病可由急性肠炎迁延或反复发作而来，也可继发于胃酸缺乏、胃大部切除术后、肠道寄生虫病等疾患。临床上根据反复发作史或有慢性肠炎的病因和腹泻便量便次增多，粪便性质异常，甚至水样便、脓血便，查体肠鸣音亢进，但无里急后重，营养障碍等方面临床综合资料诊断。
慢性肠炎需要长期治疗，约有1/4以上的患者需要不间断治疗I年以上。目前治疗慢性肠炎的西药口服制剂中水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是首选药。口服后被胃和小肠大量吸收，容易产生头痛、胃肠道症状、呼吸困难、药疹、关节痛、肝炎、粒细胞减少、叶酸缺乏、 可逆性男性不育症等不良反应，故限制了临床应用产生头痛、肾中毒等不良反应，并导致无足量药物抵达结肠。为克服上述不良反应及治疗不便，近年来国外出现了许多5-氨基水杨酸缓控释制剂和前体药物替代SASP进入临床使用。这些新制剂虽然不良反应少，但制剂价格昂贵，需长期服用维持治疗，患者经济压力大。强的松龙等激素类药物以及联用免疫调节剂口服治疗慢性肠炎对短期缓解症状有效率可过到90%，但长期应用产生满月脸、痤疮、失眠、机体抗感染能力降低等副作用，且不能防止复发；免疫调节剂由于具有细胞毒性作用， 长期应用可引起肝肾毒性、白细胞下降等严重后果，需谨慎用药。
综上所述，慢性肠炎病因复杂，病程较长，无特效药物，西医治疗效果不佳，毒副作用多。对慢性疾病求诊于中医辨证论治是可取思路，但目前常用方剂和剂型有一定疗效，也不是非常理想。比如目前常用医院制剂，多为中药煎剂或中成药稀释剂，临用配制，在药物的处理、配伍、提取、药效及外观方面缺乏药剂学研究，更缺乏严格的质量控制标准。其他现存的方剂可能限于具体观察人群情况不同，长期较大病例数的临床观察不足，致使疗效不甚稳定，难以推广和固定组方。这些情况表明现有治疗慢性肠炎的西药毒副作用大、干扰全身各系统的生理功能。中药目前治疗方法疗程长，效果不明显。久治不愈，“药罐子”现象不利于患者生理心理创伤修复。所以迫切需要研制一种疗效显著、稳定，并且毒副作用小，价廉易用的药物制剂及其制备方法。发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中的不足，提供一种经过反复动物实验和多中心大宗病例的临床剂量调整及疗效观察筛选的治疗慢性肠炎的内服中药组合物，其疗效显著、稳定，并且毒副作用小，价廉易用的药物制剂及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其中， 按重量份数配置下述组份
黄芪10-15份，党参5-10份，茯苓5_10份，血余炭3_6份，赤石脂1_3份，白芍5_10 份，防风5-15份，焦神曲1-3份，苍术5-10份，乌梅3-6份，白术10-15份，陈皮5_10份，柴胡10-15份，厚朴10-15份，黄连5-10份，凤尾草5-10份，刘寄奴3-6份。
或者,按重量份数配置下述组份
黄芪10-13份，党参5-8份，茯苓5-8份，血余炭3_5份，赤石脂1_2份，白芍5_8 份，防风5-10份，焦神曲1-2份，苍术5-8份，乌梅3-5份，白术10-13份，陈皮5_8份，柴胡 10-13份，厚朴10-13份，黄连5-8份，凤尾草5_8份，刘寄奴3_5份。
或者,按重量份数配置下述组份
黄芪12-15份，党参6-10份，茯苓6_10份，血余炭4_6份，赤石脂2_3份，白芍6_10 份，防风8-15份，焦神曲2-3份，苍术8-10份，乌梅4-6份，白术12-15份，陈皮8_10份，柴胡12-15份，厚朴12-15份，黄连8-10份，凤尾草8-10份，刘寄奴4-6份。
所述中药组合物剂型为草药汤剂、散剂、蜜炼丸剂、水合丸剂，片剂、胶囊、口服液、 颗粒剂、胶剂或糖浆剂。
为更好的实现本发明目的，本发明还提供了一种用于治疗慢性肠炎的中药组合物的制备方法，其中，包括以下步骤
粉碎的步骤将各组份按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，粒度为80 110目；
混合的步骤将上述步骤所得细粉投入混合搅拌机充分混匀；
加热的步骤将混匀后的细粉在60 85°C下加热20 40分钟；
包装的步骤将加热后的细粉冷却后，用小瓶或包装盒分装，每6 12g为一袋或一盒分装。
所述60 85°C下加热20 40分钟的步骤连续重复两次，用于进一步间歇低温灭菌；所述中药组合物的散剂的服用方法为每天早、晚各服一次，每次服5 10g，服药四天停药一天，每十天为一疗程。
本发明治疗肠炎的中药组合物具有清热解毒、消肿止痛、健脾益气、温补脾肾、化瘀通络、和营止血的功效，口服安全性高，用于治疗慢性肠炎效果好，疗效稳定，方法简单， 病人治疗无痛苦，治疗费用低，适用广，易于推广。
具体实施方式
慢性肠炎根据其临床特点属中医学的慢性腹痛、慢性腹泻范畴。祖国医学认为本病病因主要在于饮食不节、情志失调和房事过度而致脾肝肾功能障碍，表现为脾胃虚弱、肾阳虚衰和肝气乘脾、瘀阻肠络等。因脾胃为后天之本，脾主运化水谷精微，胃主受纳，为水谷之海。肝主疏泄、肝气条达，则疏泄有利于脾胃之气的升降。肾为先天之本，命门火衰，不能温煦脾阳，而致泄泻遂成本病。以泄泻、腹痛、肠鸣为临床特点。病机学认为慢性肠炎的病位本病在脾胃，与肝肾密切相关，其病性为本虚标实，虚实夹杂。脾胃肝肾之气失司为本， 胃肠功能失调为辅，致气血逆乱，脏腑失调，阴阳不和等病理变化。清浊不分、混杂而下，走于大肠泄泻为其特点。本病病势是以先天之气不足、肝失疏泄、脾胃失和，气机升降逆乱为主，渐及它脏，脏腑失调。其发病在于久病不愈或寒湿之邪困阻中焦，使脾胃虚弱。脾为中土，喜燥恶湿，主运主升。胃乃腑脏，喜润恶燥、主受纳主降。两者纳运相辅，燥湿相济，共同完成吸收转运水谷之功能。今脾失健运、胃失和降，清浊不分，升降失和，致气机逆乱，致水反为湿，谷反为滞，湿滞内停，肠腑混浊而下。肾阳不足，命门火衰，肝失疏泄，脾阳得不到阳气的温煦，如此致脾肾阳虚，阴寒积盛，胃关不固，中气下陷，运化失司，致消化、吸收发生障碍而致久泻不止，时轻时重，病程较长，反复发作，缠绵难愈。根据上述病机特点，本发明的配方如下
按重量份数配置下述组份
黄芪10-15份，党参5-10份，茯苓5_10份，血余炭3_6份，赤石脂1_3份，白芍5_10 份，防风5-15份，焦神曲1-3份，苍术5-10份，乌梅3-6份，白术10-15份，陈皮5_10份，柴胡10-15份，厚朴10-15份，黄连5-10份，凤尾草5-10份，刘寄奴3-6份。
或者,按重量份数配置下述组份
黄芪10-13份，党参5-8份，茯苓5_8份，血余炭3_5份，赤石脂1_2份，白芍5_8 份，防风5-10份，焦神曲1-2份，苍术5-8份，乌梅3-5份，白术10-13份，陈皮5_8份，柴胡 10-13份，厚朴10-13份，黄连5-8份，凤尾草5_8份，刘寄奴3_5份。
或者,按重量份数配置下述组份
黄芪12-15份，党参6-10份，茯苓6_10份，血余炭4_6份，赤石脂2_3份，白芍6_10 份，防风8-15份，焦神曲2-3份，苍术8-10份，乌梅4-6份，白术12-15份，陈皮8_10份，柴胡12-15份，厚朴12-15份，黄连8-10份，凤尾草8-10份，刘寄奴4-6份。
本发明中药组合物对大鼠慢性溃疡性结肠炎模型的影响
模型的制备取大鼠的结肠黏膜，生理盐水洗净，加入适量生理盐水制成组织匀衆，-20°C冷冻24小时，溶冻后以4000rpm离心30min，取其上清液提纯，测定蛋白质含量， 冰箱储存备用。使用时与弗氏完全佐剂按I : I乳化，配制成抗原乳化液备用。取雄性SD 大鼠50只，体重240 280g，随机取10只为正常对照组，另40只大鼠为模型动物，首次每只足跖内注射含抗原4mg乳化液O. lmL，并于第7、14、21、28天分别于足跖、背部、腹股沟、腹腔内注射抗原乳化液O. lmL。末次注射后第2天用戊巴比妥钠麻醉，用I. 5%的福尔马林液 2mL灌肠，留置I小时，用生理盐水洗脱，再用抗原液ImL灌肠，留置2小时后洗净。
上述建模及相应干预处理后第15天处死动物，迅速剖取距肛门2cm以上结肠6 8cm,用10%的福尔马林溶液固定，病理切片，HE染色，光镜下观察。
干预及处理情况于造模第22天时，将模型大鼠随机均分为4组，即模型组，模型 +阳性对照组(固肠止泻肠溶片)，模型+本发明药物组I，本发明药物组II。开始给药正常对照组及模型对照组灌肠给予等容量盐水，阳性对照组灌胃给予上述药物溶液2. 0mL/100g 体重，本发明药物则灌肠给于药液2. 0mL/100g体重,每天I次,连续给药20天。
观察指标造模及给药时观察动物的一般状况神态、活动、毛发、食量、大便和体重变化。结果发现模型大鼠于20天左右出现腹泻，福尔马林及抗原液灌流后，模型大鼠出现脓血便，伴有食量减少、消度、活动减少、竖毛、卷缩、毛发不光洁等表现。治疗后，给药各组动物上述症状明显改善，用本发明药物Ι、Π动物组8 10天左右腹泻减轻或停止，其他症状也明显改善；阳性对照组治疗结束时仍有4/10大鼠有腹泻。正常组大鼠均无异常表现。模型组大鼠食量明显减少，体重明显降低，与正常对照组比较差异显著(均Ρ<0.01)； 同模型组比较，本发明药物组在治疗后食量(P <0.01)和体重(均P <0.05)明显增加， 而阳性对照组食量和体重较模型组均有一定的增加，但无明显的统计意义(P > 0. 05)。
本发明药物对小鼠的急性毒性试验取18-22g小鼠20只，雌雄各半，用本发明药液于上午8时一次性灌胃给药，给药容量为0. 4mL/10g，连续观察10天，记录逐日的小鼠毒性反应及死亡数，实验结果表明，给小鼠灌药后，首先出现运动减少，很快恢复正常，无动物死亡现象。给小鼠灌胃给药200g/kg，按公斤体重计算，相当于成人每日用量(100g，相当于I.43g/kg)的140倍，按动物系数折算，相当于70kg成人每日用量的15倍以上，有动物于一周内死亡，表明其LD 50必大于200g/kg。其结果显示小鼠给药的最大耐受量在200g/kg 以上，证明口服给药很安全。本发明最重要的安全性保证有依据。
本发明药物对大白鼠的长期毒性试验取大鼠选用两个剂量组，分别为75g/kg和 22. 5g/kg(相当于成人临床用量的45倍和13. 5倍)，同时选用蒸馏水用空白对照组。根据 《中药新药临床前研究指南》中的有关规定，以最高浓度、最大灌胃体积给大鼠进行灌胃，每周灌胃给药7天，连续4周，同条件饲养后，大鼠生长良好，活动自如，毛色有光泽，饮食及小便均正常，体重自然增长，未发现明显的毒性反应，亦未出现动物死亡。各大白鼠的血液常规、血液生化指标均在正常范围，重要脏器病理组织学检查未发现明显的中毒性损害。
本发明治疗肠炎的中药组合物，剂型可以为草药汤剂、散剂、蜜炼丸剂、水合丸剂， 片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、胶剂或糖浆剂。
本发明中药组合物的散剂的制备方法，包括以下步骤
将组份按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，粉碎时间为15 25分钟，粒度为90 目；
将所得细粉投入混合搅拌机充分混匀；
将混匀后的细粉在70°C下加热30分钟，连续重复两次；
将加热后的细粉冷却后，用小瓶或包装盒分装，每8g为一袋分装。
本发明中药组合物的散剂的服用方法为每天早、晚各服一次，每次服5 IOgJg药四天停药一天，每十天为一疗程。
具体例子1，黄女士，42岁，左下腹不适伴便次多、粘液便3年余。由于饮食不当导致腹痛腹泻，去当地诊所对症治疗后稍好转，仍每天大便2-3次，由原来稀水样变为粘液样便，经医院消炎补液及对症治疗症状缓解。由于未继续消炎治疗，十天后前述症状又反复。 自服阿莫西林、氟哌酸可减轻。平素时常复发，稍有饮食不当，吃点辛辣就拉肚。多次结肠镜检查诊断慢性结肠炎，住院服用中药、西药、灌肠等治疗都有效，但停药就复发，患者对治疗失去信心。而且工作也受到一定影响。使用下述配方
黄苗15g,党参IOg,获茶IOg,血余炭6g,赤石脂3g,白苟IOg,防风15g,焦神曲3g, 苍术10g，乌梅6g，白术15g，陈皮10g，柴胡15g，厚朴15g，黄连10g，凤尾草10g，刘寄奴6g。
服用三天后大便就成形，次数也减少每天一次，十天没吃完粘液便消失。继续服用至十天吃完后已恢复正常，去医院做结肠镜检查肠粘膜未见异常。
具体例子2 :赵先生，27岁，腹泻2年左右，腹泻前腹痛，痛则即泻，泻后疼痛减轻， 时有粘液便、脓便，经医院肠镜检确诊为结肠炎。多处治疗未见好转，使用如下配方
黄苗IOg,党参5g,获茶5g,血余炭3g,赤石脂Ig,白苟5g,防风5g,焦神曲Ig,苍术5g，乌梅3g，白术IOg,陈皮5g，柴胡IOg,厚朴IOg,黄连5g，凤尾草5g，刘寄奴3g。
服用两个疗程，20天痊愈，至今未复发。
具体例子3:张先生，44岁，患者患慢性肠炎约7年，曾四处寻医，多方治疗，长期服用结肠炎丸等药物，但总是当时见效，过后复发。前年因急性发作住院，期间还进行激素灌肠治疗。凌晨腹泻两到三次，白天较好，晚餐后一到两次，合计每天六次左右.大便不成形， 有时带少量血，畏寒，食欲不振，消化不好，形体消瘦，常觉得右腹胀，左下腹持续疼痛。由于凌晨腹泻，导致白天精神状况很差，严重影响工作。该病给患者带来了极大身体的痛苦和精神压力。使用如下配方
黄苗13g,党参8g,获茶8g,血余炭5g,赤石脂2g,白苟8g,防风IOg,焦神曲2g,苍术Sg，乌梅5g，白术13g，陈皮Sg，柴胡13g，厚朴13g，黄连Sg，凤尾草Sg，刘寄奴5g。
用药四天后，腹泻减轻，腹胀腹痛明显减轻，十天后，每天大便2-3次，腹胀，疼痛完全消失，饭量增加，身上也感觉有劲了，两个疗程后，其他临床症状基本消失，体重增加， 又继续巩固两个疗程后，所有症状都基本消失。
具体例子4 :黄先生，41岁，患腹痛腹胀8年，腹胀时有便秘，时有疼痛感，每2 3 日便有此种感觉，常下脓血便，医院肠镜检，诊断为慢性肠炎，使用如下配方
黄苗12g,党参9g,获茶Ig,血余炭4g,赤石脂2g,白苟9g,防风12g,焦神曲3g,苍术9g份，乌梅4g，白术12g，陈皮7g，柴胡14g，厚朴12g，黄连Sg，凤尾草7g，刘寄奴4g。
服用本发明药物三个疗程，症状基本消失，患者痊愈，I年后随访未见复发。
在本发明药物治疗的172例慢性肠炎患者中，男性84例，女性88例；发病年龄28 岁至77岁之间，其中以35岁至60岁最多见，约占73% ;病程2年以内29例，I至5年64 例，6至10年46例，10年以上33例。治疗结果治愈145例，有效16例，无效11例，总有效率94%。本发明组合药物一般2至7天开始生效，用药10天腹痛腹胀明显减轻，用药20 天 40天症状基本消失，停用后一般无复发。
权利要求
1.一种用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其特征在于，按重量份数配置下述组份 黄芪10-15份，党参5-10份，茯苓5-10份，血余炭3-6份，赤石脂1_3份，白芍5_10份，防风5-15份，焦神曲1-3份，苍术5-10份，乌梅3-6份，白术10-15份，陈皮5-10份，柴胡10-15份，厚朴10-15份，黄连5-10份，凤尾草5_10份，刘寄奴3_6份。
2.根据权利要求I所述用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其特征在于，按重量份数配置下述组份 黄芪10-13份，党参5-8份，茯苓5-8份，血余炭3-5份，赤石脂1_2份，白芍5_8份，防风5-10份，焦神曲1-2份，苍术5-8份，乌梅3-5份，白术10-13份，陈皮5_8份，柴胡10-13份，厚朴10-13份，黄连5-8份，凤尾草5-8份，刘寄奴3-5份。
3.根据权利要求I所述用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其特征在于，按重量份数配置下述组份 黄芪12-15份，党参6-10份，茯苓6-10份，血余炭4_6份，赤石脂2_3份，白芍6_10份，防风8-15份，焦神曲2-3份，苍术8-10份，乌梅4-6份，白术12-15份，陈皮8_10份，柴胡12-15份，厚朴12-15份，黄连8-10份，凤尾草8_10份，刘寄奴4_6份。
4.根据权利要求I 3中任一项所述用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物剂型为草药汤剂、散剂、蜜炼丸剂、水合丸剂，片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、胶剂或糖浆剂。
5.根据权利要求I 3中任一项所述用于治疗慢性肠炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 粉碎的步骤将各组份按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，粒度为80 110目； 混合的步骤将上述步骤所得细粉投入混合搅拌机充分混匀； 加热的步骤将混匀后的细粉在60 85°C下加热20 40分钟； 包装的步骤将加热后的细粉冷却后，用小瓶或包装盒分装，每6 12g为一袋或一盒分装。
6.根据权利要求5所述治疗肠炎的中药组合物，其特征在于，所述60 85°C下加热20 40分钟的步骤连续重复两次，用于进一步间歇低温灭菌；所述中药组合物的散剂的服用方法为每天早、晚各服一次，每次服5 10g，服药四天停药一天，每十天为一疗程。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗慢性肠炎的中药组合物，其中，按重量份数配置下述组份黄芪10-15份，党参5-10份，茯苓5-10份，血余炭3-6份，赤石脂1-3份，白芍5-10份，防风5-15份，焦神曲1-3份，苍术5-10份，乌梅3-6份，白术10-15份，陈皮5-10份，柴胡10-15份，厚朴10-15份，黄连5-10份，凤尾草5-10份，刘寄奴3-6份。本发明的中药组合物具有清热解毒、消肿止痛、健脾益气、温补脾肾、化瘀通络、和营止血的功效。用于治疗慢性肠炎口服安全性高，疗效好，复发率低，方法简单，病人服用无痛苦，费用低廉，易于广泛适用。
文档编号A61K35/36GK102973696SQ20121050910
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月20日 优先权日2012年11月20日
发明者张宏, 时萍, 王志, 刘雅丽, 柳艳萍 申请人:青岛大学医学院附属医院